专利名称：含有acei和b族维生素的药物组合物作为制备治疗外周动脉疾病药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物的用途，特别是涉及一种含有血管紧张素转化酶抑制 剂和B族维生素的药物组合物作为制备治疗外周动脉疾病药物的应用。
背景技术：
外周动脉疾病(PAD)是指除冠状动脉之外的主动脉和其分支的狭窄、闭塞或瘤样 扩张疾病，是系统性动脉粥样硬化疾病的一种表现。大多数PAD患者没有临床症状，但是 PAD的后果严重，包括间歇性跛行、截肢、腹主动脉瘤破裂、严重的高血压、肾功能衰竭，以及 心肌梗死(MI)中风和心脏性死亡的发生率增加，并且10年内的死亡危险是非PAD患者的 6倍。PAD的症状不典型，治疗困难，极易复发，严重危害着人类的身体健康和生活质量。且 已经有研究证明，PAD与吸烟、高龄、糖尿病等有密切的关系。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是临床控制高血压最常用药物，主要通过抑制 血管紧张素转化酶(ACE)的活性，降低血管紧张素II和醛固酮的含量，同时能减少缓激肽 降解，促进前列腺素释放，也能抑制局部组织如肾脏、血管壁及脑内ACE，舒张血管，降低总 外周阻力，降低血压。依那普利(enalapril)是一种非巯基长效ACE抑制剂，每日仅需口服 一次，常用剂量为5-20mg，临床广泛用于治疗轻、中度高血压病。其他临床常用的ACEI还 包括卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、贝那普利(benaz印ril)、培哚普利 (perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)等。B族维生素包括叶酸、维生素B12 (氰钴胺)、维生素B6 (吡哆醇)、维生素Bl (硫 胺)、维生素B2 (核黄素)、维生素B3 (烟酸)、泛酸及生物素，都是人体健康不可缺少的微量 营养素。B族维生素对新陈代谢、红细胞形成、保持神经系统和免疫系统功能具有重要作用， B族维生素的缺乏可导致许多不良的后果，包括肌肉无力、瘫痪、精神混乱、神经系统紊乱、 消化障碍、皮肤皱裂及鳞皮、严重的贫血和心脏损害。对于B族维生素的研究，目前倍受关 注的是叶酸、维生素B12和维生素B6。近几年的研究表明，饮食中叶酸缺乏可引发大鼠高同 型半胱氨酸血症和动脉损伤；心脑血管疾病患者血浆同型半胱氨酸浓度高于正常人，叶酸、 维生素B6浓度低于正常人。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组 合物作为制备治疗外周动脉疾病药物的应用，不仅可以治疗外周动脉疾病，而且对由外周 动脉疾病引发的高血压也具有疗效。为实现上述目的，本发明提供了一种含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素 的药物组合物作为制备治疗外周动脉疾病药物的应用。在上述技术方案的基础上，所述血管紧张素转化酶抑制剂的含量为0. 5-100mg ； 进一步地，所述血管紧张素转化酶抑制剂的含量为2. 5_40mg。所述血管紧张素转化酶抑制
3剂为卡托普利及其活性代谢产物或盐类、依那普利及其活性代谢产物或盐类、喹那普利及 其活性代谢产物或盐类、贝那普利及其活性代谢产物或盐类、雷米普利及其活性代谢产物 或盐类、福辛普利及其活性代谢产物或盐类、赖诺普利及其活性代谢产物或盐类、西拉普利 及其活性代谢产物或盐类、培多普利及其活性代谢产物或盐类、地拉普利及其活性代谢产 物或盐类、莫昔普利及其活性代谢产物或盐类、螺普利及其活性代谢产物或盐类、咪达普利 及其活性代谢产物或盐类、群多普利及其活性代谢产物或盐类、或阿拉普利及其活性代谢 产物或盐类中的任意一种或任意组合。优选地，所述血管紧张素转化酶抑制剂为马来酸依 那普利、依那普利拉、盐酸贝那普利、贝那普利拉、福辛普利、雷米普利、西拉普利或培多普 利。进一步地，所述马来酸依那普利的含量为5-40mg ；所述依那普利拉的含量为5-40mg ；所 述盐酸贝那普利的含量为5-40mg ；所述贝那普利拉的含量为5-40mg ；所述福辛普利的含量 为10-40mg ；所述雷米普利的含量为2. 5-20mg ；所述西拉普利的含量为2. 5_5mg ；所述培多 普利的含量为4-8mg。在上述技术方案的基础上，所述B族维生素的含量为0. l_50mg。所述B族维生素 为叶酸、甲酰四氢叶酸钙、维生素B6或维生素B12中的任意一种或任意组合。优选地，所述 B族维生素为叶酸、维生素B6或维生素B12。进一步地，所述叶酸的含量为0. 2-5mg ；所述 维生素B6的含量为5-50mg ；所述维生素B12的含量为0. 25_2mg。本发明提供了一种含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物作 为制备治疗外周动脉疾病药物的应用，该药物组合物不仅可以治疗外周动脉疾病，而且对 由外周动脉疾病引发的高血压也具有疗效，同时增强血管紧张素转化酶抑制剂对靶器官保 护作用，减少心肌梗死、脑卒中、心功能衰竭、肾功能衰竭等并发症的发生率。下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
具体实施例方式本发明提供了一种含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物作 为制备治疗外周动脉疾病药物的应用。在上述技术方案的基础上，所述血管紧张素转化酶抑制剂的含量为0. 5-100mg ； 进一步地，所述血管紧张素转化酶抑制剂的含量为2. 5-40mg。所述血管紧张素转化酶抑制 剂为卡托普利及其活性代谢产物或盐类、依那普利及其活性代谢产物或盐类、喹那普利及 其活性代谢产物或盐类、贝那普利及其活性代谢产物或盐类、雷米普利及其活性代谢产物 或盐类、福辛普利及其活性代谢产物或盐类、赖诺普利及其活性代谢产物或盐类、西拉普利 及其活性代谢产物或盐类、培多普利及其活性代谢产物或盐类、地拉普利及其活性代谢产 物或盐类、莫昔普利及其活性代谢产物或盐类、螺普利及其活性代谢产物或盐类、咪达普利 及其活性代谢产物或盐类、群多普利及其活性代谢产物或盐类、或阿拉普利及其活性代谢 产物或盐类中的任意一种或任意组合。优选地，所述血管紧张素转化酶抑制剂为马来酸依 那普利、依那普利拉、盐酸贝那普利、贝那普利拉、福辛普利、雷米普利、西拉普利或培多普 利。进一步地，所述马来酸依那普利的含量为5-40mg ；所述依那普利拉的含量为5-40mg ；所 述盐酸贝那普利的含量为5-40mg ；所述贝那普利拉的含量为5-40mg ；所述福辛普利的含量 为10-40mg ；所述雷米普利的含量为2. 5-20mg ；所述西拉普利的含量为2. 5_5mg ；所述培多 普利的含量为4-8mg。
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在上述技术方案的基础上，所述B族维生素的含量为0. l_50mg。所述B族维生素 为叶酸、甲酰四氢叶酸钙、维生素B6或维生素B12中的任意一种或任意组合。优选地，所述 B族维生素为叶酸、维生素B6或维生素B12。进一步地，所述叶酸的含量为0. 2-5mg ；所述 维生素B6的含量为5-50mg ；所述维生素B12的含量为0. 25_2mg。本发明第一实施例含有含量为5mg马来酸依那普利和含量为5mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第二实施例含有含量为IOmg马来酸依那普利和含量为0.4mg叶酸的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明第三实施例含有含量为40mg马来酸依那普利和含量为0. 2mg叶酸的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明第四实施例含有含量为5mg马来酸依那普利和含量为50mg维生素B6的药物组合物，用于制 备治疗外周动脉疾病的药物。本发明第五实施例含有含量为IOmg马来酸依那普利和含量为IOmg维生素B6的药物组合物，用于制 备治疗外周动脉疾病的药物。本发明第六实施例含有含量为40mg马来酸依那普利和含量为50mg维生素B6的药物组合物，用于制 备治疗外周动脉疾病的药物。本发明第七实施例含有含量为5mg马来酸依那普利和含量为2mg维生素B12的药物组合物，用于制 备治疗外周动脉疾病的药物。本发明第八实施例含有含量为IOmg马来酸依那普利和含量为Img维生素B12的药物组合物，用于制 备治疗外周动脉疾病的药物。本发明第九实施例含有含量为40mg马来酸依那普利和含量为0. 25mg维生素B12的药物组合物，用 于制备治疗外周动脉疾病的药物。本发明第十实施例含有含量为5mg依那普利拉和含量为5mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外周 动脉疾病的药物。本发明第i^一实施例含有含量为IOmg依那普利拉和含量为0. 4mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外 周动脉疾病的药物。本发明第十二实施例含有含量为40mg依那普利拉和含量为0. 2mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外
5周动脉疾病的药物。本发明第十三实施例含有含量为5mg依那普利拉和含量为50mg维生素B6的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明第十四实施例含有含量为IOmg依那普利拉和含量为IOmg维生素B6的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明第十五实施例含有含量为40mg依那普利拉和含量为50mg维生素B6的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明第十六实施例含有含量为5mg依那普利拉和含量为2mg维生素B12的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明第十七实施例含有含量为IOmg依那普利拉和含量为Img维生素B12的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明第十八实施例含有含量为40mg依那普利拉和含量为0. 25mg维生素B12的药物组合物，用于制 备治疗外周动脉疾病的药物。本发明第十九实施例含有含量为5mg盐酸贝那普利和含量为5mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外 周动脉疾病的药物。本发明第二十实施例含有含量为IOmg盐酸贝那普利和含量为0.4mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第二 i^一实施例含有含量为40mg盐酸贝那普利和含量为0. 2mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第二十二实施例含有含量为5mg盐酸贝那普利和含量为50mg维生素B6的药物组合物，用于制备 治疗外周动脉疾病的药物。本发明第二十三实施例含有含量为IOmg盐酸贝那普利和含量为IOmg维生素B6的药物组合物，用于制备 治疗外周动脉疾病的药物。本发明第二十四实施例含有含量为40mg盐酸贝那普利和含量为50mg维生素B6的药物组合物，用于制备 治疗外周动脉疾病的药物。本发明第二十五实施例含有含量为5mg盐酸贝那普利和含量为2mg维生素B12的药物组合物，用于制备
6治疗外周动脉疾病的药物。本发明第二十六实施例含有含量为IOmg盐酸贝那普利和含量为Img维生素B12的药物组合物，用于制备 治疗外周动脉疾病的药物。本发明第二十七实施例含有含量为40mg盐酸贝那普利和含量为0. 25mg维生素B12的药物组合物，用于 制备治疗外周动脉疾病的药物。本发明第二十八实施例含有含量为5mg贝那普利拉和含量为5mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外周 动脉疾病的药物。本发明第二十九实施例含有含量为IOmg贝那普利拉和含量为0. 4mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外 周动脉疾病的药物。本发明第三十实施例含有含量为40mg贝那普利拉和含量为0. 2mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外 周动脉疾病的药物。本发明第三i^一实施例含有含量为5mg贝那普利拉和含量为50mg维生素B6的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明第三十二实施例含有含量为IOmg贝那普利拉和含量为IOmg维生素B6的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明第三十三实施例含有含量为40mg贝那普利拉和含量为50mg维生素B6的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明第三十四实施例含有含量为5mg贝那普利拉和含量为2mg维生素B12的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明第三十五实施例含有含量为IOmg贝那普利拉和含量为Img维生素B12的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明第三十六实施例含有含量为40mg贝那普利拉和含量为0. 25mg维生素B12的药物组合物，用于制 备治疗外周动脉疾病的药物。本发明第三十七实施例含有含量为IOmg福辛普利和含量为5mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外周动 脉疾病的药物。本发明第三十八实施例含有含量为20mg福辛普利和含量为0. 4mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外周动脉疾病的药物。本发明第三十九实施例含有含量为40mg福辛普利和含量为0.2mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外周 动脉疾病的药物。本发明第四十实施例含有含量为IOmg福辛普利和含量为50mg维生素B6的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第四i^一实施例含有含量为20mg福辛普利和含量为IOmg维生素B6的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第四十二实施例含有含量为40mg福辛普利和含量为50mg维生素B6的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第四十三实施例含有含量为IOmg福辛普利和含量为2mg维生素B12的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第四十四实施例含有含量为20mg福辛普利和含量为Img维生素B12的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第四十五实施例含有含量为40mg福辛普利和含量为0. 25mg维生素B12的药物组合物，用于制备 治疗外周动脉疾病的药物。本发明第四十六实施例含有含量为2. 5mg雷米普利和含量为5mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外周 动脉疾病的药物。本发明第四十七实施例含有含量为IOmg雷米普利和含量为0.4mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外周 动脉疾病的药物。本发明第四十八实施例含有含量为20mg雷米普利和含量为0.2mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外周 动脉疾病的药物。本发明第四十九实施例含有含量为2. 5mg雷米普利和含量为50mg维生素B6的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明第五十实施例含有含量为IOmg雷米普利和含量为IOmg维生素B6的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第五i^一实施例含有含量为20mg雷米普利和含量为50mg维生素B6的药物组合物，用于制备治疗
8外周动脉疾病的药物。本发明第五十二实施例含有含量为2. 5mg雷米普利和含量为2mg维生素B12的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明第五十三实施例含有含量为IOmg雷米普利和含量为Img维生素B12的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第五十四实施例含有含量为20mg雷米普利和含量为0. 25mg维生素B12的药物组合物，用于制备 治疗外周动脉疾病的药物。本发明第五十五实施例含有含量为2. 5mg西拉普利和含量为5mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外周 动脉疾病的药物。本发明第五十六实施例含有含量为4mg西拉普利和含量为0. 4mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外周 动脉疾病的药物。本发明第五十七实施例含有含量为5mg西拉普利和含量为0. 2mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外周 动脉疾病的药物。本发明第五十八实施例含有含量为2. 5mg西拉普利和含量为50mg维生素B6的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明第五十九实施例含有含量为4mg西拉普利和含量为IOmg维生素B6的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第六十实施例含有含量为5mg西拉普利和含量为50mg维生素B6的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第六i^一实施例含有含量为2. 5mg西拉普利和含量为2mg维生素B12的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明第六十二实施例含有含量为4mg西拉普利和含量为Img维生素B12的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第六十三实施例含有含量为5mg西拉普利和含量为0. 25mg维生素B12的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明第六十四实施例含有含量为4mg培多普利和含量为5mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外周动
9脉疾病的药物。本发明第六十五实施例含有含量为6mg培多普利和含量为0. 4mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外周 动脉疾病的药物。本发明第六十六实施例含有含量为8mg培多普利和含量为0. 2mg叶酸的药物组合物，用于制备治疗外周 动脉疾病的药物。本发明第六十七实施例含有含量为4mg培多普利和含量为50mg维生素B6的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第六十八实施例含有含量为6mg培多普利和含量为IOmg维生素B6的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第六十九实施例含有含量为8mg培多普利和含量为50mg维生素B6的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第七十实施例含有含量为4mg培多普利和含量为2mg维生素B12的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第七十一实施例含有含量为6mg培多普利和含量为Img维生素B12的药物组合物，用于制备治疗 外周动脉疾病的药物。本发明第七十二实施例含有含量为8mg培多普利和含量为0.25mg维生素B12的药物组合物，用于制备治 疗外周动脉疾病的药物。本发明提供了一种含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物作 为制备治疗外周动脉疾病药物的应用，该药物组合物不仅可以治疗外周动脉疾病，而且对 由外周动脉疾病引发的高血压也具有疗效，同时增强血管紧张素转化酶抑制剂对靶器官保 护作用，减少心肌梗死、脑卒中、心功能衰竭、肾功能衰竭等并发症的发生率。最后所应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参 照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明 的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。
权利要求
一种含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物作为制备治疗外周动脉疾病药物的应用。
2.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物作 为制备治疗外周动脉疾病药物的应用，其特征在于，所述血管紧张素转化酶抑制剂的含量 为 0.5-100mg。
3.根据权利要求2所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物作 为制备治疗外周动脉疾病药物的应用，其特征在于，所述血管紧张素转化酶抑制剂的含量 为 2.5-40mg。
4.根据权利要求1-3所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物 作为制备治疗外周动脉疾病药物的应用，其特征在于，所述血管紧张素转化酶抑制剂为卡 托普利及其活性代谢产物或盐类、依那普利及其活性代谢产物或盐类、喹那普利及其活性 代谢产物或盐类、贝那普利及其活性代谢产物或盐类、雷米普利及其活性代谢产物或盐类、 福辛普利及其活性代谢产物或盐类、赖诺普利及其活性代谢产物或盐类、西拉普利及其活 性代谢产物或盐类、培多普利及其活性代谢产物或盐类、地拉普利及其活性代谢产物或盐 类、莫昔普利及其活性代谢产物或盐类、螺普利及其活性代谢产物或盐类、咪达普利及其活 性代谢产物或盐类、群多普利及其活性代谢产物或盐类、或阿拉普利及其活性代谢产物或 盐类中的任意一种或任意组合。
5.根据权利要求4所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物作 为制备治疗外周动脉疾病药物的应用，其特征在于，所述血管紧张素转化酶抑制剂为马来 酸依那普利、依那普利拉、盐酸贝那普利、贝那普利拉、福辛普利、雷米普利、西拉普利或培 多普利。
6.根据权利要求5所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物作 为制备治疗外周动脉疾病药物的应用，其特征在于，所述马来酸依那普利的含量为5-40mg ； 所述依那普利拉的含量为5-40mg ；所述盐酸贝那普利的含量为5-40mg ；所述贝那普利拉的 含量为5-40mg ；所述福辛普利的含量为10-40mg ；所述雷米普利的含量为2. 5_20mg ；所述 西拉普利的含量为2. 5-5mg ；所述培多普利的含量为4-8mg。
7.根据权利要求1所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物作 为制备治疗外周动脉疾病药物的应用，其特征在于，所述B族维生素的含量为0. l-50mg。
8.根据权利要求1或7所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合 物作为制备治疗外周动脉疾病药物的应用，其特征在于，所述B族维生素为叶酸、甲酰四氢 叶酸钙、维生素B6或维生素B12中的任意一种或任意组合。
9.根据权利要求8所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物作 为制备治疗外周动脉疾病药物的应用，其特征在于，所述B族维生素为叶酸、维生素B6或维 生素B12。
10.根据权利要求9所述的含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物 作为制备治疗外周动脉疾病药物的应用，其特征在于，所述叶酸的含量为0. 2-5mg ；所述维 生素B6的含量为5-50mg ；所述维生素B12的含量为0. 25_2mg。
全文摘要
本发明涉及一种含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物作为制备治疗外周动脉疾病药物的应用。本发明不仅可以治疗外周动脉疾病，而且对由外周动脉疾病引发的高血压也具有疗效，同时增强血管紧张素转化酶抑制剂对靶器官保护作用，减少心肌梗死、脑卒中、心功能衰竭、肾功能衰竭等并发症的发生率。
文档编号A61K45/06GK101897972SQ200910086280
公开日2010年12月1日 申请日期2009年5月27日 优先权日2009年5月27日
发明者徐希平, 陈光亮, 靳晴 申请人:北京奥萨医药研究中心有限公司;深圳奥萨医药有限公司