专利名称：含有HMG-CoA还原酶抑制剂、阿司匹林、叶酸、烟酸的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有3-羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、阿司匹 林、叶酸、烟酸的药物组合物及其用途。本发明属于药学领域。
背景技术：
心血管疾病是人类死亡的主要原因之一，其中包括冠心病(心肌梗塞)和脑卒中 (俗称中风)。我国心血管疾病的发病率和病死率近20年呈逐渐上升趋势，其重要原因是 发病危险因素在不断增高。这些危险因素包括血脂异常、动脉粥样硬化、高血压、吸烟、饮酒 等。因此，降低各种可控危险因素或预防危险因素的升高是防止及减少诸如冠心病、脑卒中 等心血管疾病的关键。85%的冠心病是由于冠状动脉粥样硬化引起的，而动脉粥样硬化又与血脂异常 (脂质代谢障碍)直接相关，因此有效降低血脂可延缓甚或逆转动脉粥样硬化。血脂异常表 现为血液中甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)中的一种或几种 水平升高或者高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低(HDL-C降低是冠心病的独立危险因 素之一)。临床研究表明，用辛伐他汀或普伐他汀降低血清TC及LDL-C水平，不仅可降低冠 心病事件发生率达30 % 40 %，而且降低总病死率达22 % 30 %，并减少做冠状动脉腔内 形成术以及脑卒中的发生率。长期的高血脂状态还会对血管壁细胞膜和血细胞膜产生硬化作用，使红细胞膜的 流动性降低，红细胞变形能力下降，从而微循环瘀血、血流变慢、血液粘稠度增大(血液流 变学异常)，易于形成血栓，使栓塞性心脑血管事件发生的危险性增加。此外，粥样斑块中脂 质成分及含量也影响斑块的稳定性，脂质还影响凝血因子和纤维蛋白溶解系统。因此，应用 抑制血小板聚集或其它改善血液流变学的措施有利于预防心肌梗塞、脑卒中等栓塞性病症 的发生。阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等他汀类降血脂药物属HMG-CoA还原酶抑制剂， 口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A 还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结 果使血TC和LDL-C水平降低，中度降低血TG水平和增高HDL-C水平，临床上用于治疗高胆 固醇血症和混合型高脂血症，也用于冠心病和中风的预防。他汀类降血脂药物还可以减少 斑块中的LDL-C，恢复内皮细胞功能，增进粥样斑块的稳定性，故其治疗的益处不仅见于胆 固醇升高患者，也见于胆固醇正常的冠心病患者。阿司匹林具有抑制血小板聚集、从而抑制血栓形成的药理作用。它通过不可逆地 抑制血小板的环氧酶、减少前列腺素的生成而发挥这一作用。但阿司匹林对血管内皮细胞 的环氧化酶作用弱，对前列环素12(PGI2)的生成几乎没有影响。这是由于血小板本身不能 合成环氧酶，当环氧酶活性受到抑制时，必须待新生的血小板进入循环血液中才能继续合 成血栓素A2，而血管内皮细胞具有合成环氧化酶的能力，所以应用低剂量的阿司匹林只抑制血小板内环氧化酶的活性，临床上用于心绞痛、心肌梗死等疾病的预防和治疗。阿司匹林 用于冠心病的二级预防时，推荐剂量在50mg 325mg范围内，其中又以50 150mg较为常用。阿托伐他汀和阿司匹林二者已批准用于心脏疾病的二级预防。一项对已公开发布 的数据进行meta分析的结果表明，普伐他汀与阿司匹林在心血管疾病的二级预防中具有 互补放大效应。研究人员发现上述两种药物的联合应用与单独应用阿司匹林和单独应用普 伐他汀相比，心肌梗死的危险性分别降低31 %和26 %，缺血性卒中的危险性相应地分别降 低 29%禾口 31%。叶酸属B族维生素，是合成核酸、细胞生长和组织修复所必需的元素。烟酸也称 作维生素B3、维生素PP，是一种水溶性维生素，也属于B族维生素，它在人体内转化为烟 酰胺，再与核糖腺嘌呤等组成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(辅酶I)和辅酶II，参与脂质、氨基 酸、蛋白、嘌呤代谢，组织氧化、糖原分解等。近年研究发现，叶酸、烟酸等B族维生素通过 减少血液中同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)而降低心血管事件发生风险。本研发团队 于2007年6月在“TheLancet(柳叶刀)”杂志发表了对现有8项报道叶酸预防心血管事 件、降低脑卒中风险的临床试验结果荟萃分析(Wang X，et al. Efficacy of folic acid supplementation in strokeprevention :a meta-analysis. Lancet,2007,369 :1876)。结 果显示，补充叶酸能够降低脑卒中风险18% (ρ <0.05)。当用于一级预防时，叶酸降低脑 卒中风险25% ；当应用于未接受食品中添加叶酸的人群时，补充叶酸降低脑卒中风险25% ； 当补充叶酸能够将血浆Hcy降低20%以上时，其降低脑卒中风险达到23%。国际上以研究协同药物组合为目标的新药开发模式始于2000年。美国哈佛大学 与麻省理工学院合作成立了一家专门从事“协同药物组合”的研发公司，并开发出阿奇霉素 +氯喹治疗疟疾、氯丙嗪+戊烷咪治疗肺癌等新组方药物，取得很大成功。为弥补新化合物 研发的不足，美国、欧盟、日本和澳大利亚都相继出台了关于复方药物研发的基本原则，即 增效，减毒，提高依从性。2003年，伦敦大学Wald教授也提出了多效药丸(Polypill)的概 念，即在一粒药丸中混合三种或更多药物来预防心血管疾病，它被英国医学杂志评价为“50 年来最重要的发现之一”。2004年，美国辉瑞药厂推出复方新药“Caduet”，它是由抗高血压 药氨氯地平与降血脂药阿托伐他汀组合而成。本发明旨在开发针对重大公共卫生问题一心脑血管疾病具有更好疗效的复方 药物。本发明在POlypill概念上加以改进，由一种HMG-CoA还原酶抑制剂+阿司匹林+叶 酸+烟酸组成复方药物，适应症是高脂血症，也作为心脑血管疾病的一级预防用药。这种四 合一药物组合具备当前临床一线药物最佳的降血脂作用，并具有抑制血小板聚集、降低Hcy 的作用，从而治疗高脂血症，并降低心血管事件(如心肌梗塞和脑卒中)发生的风险。本发明的科学依据基于以下几点(1)药理机制上的协同=HMG-CoA还原酶抑制剂通过降血脂作用对抗动脉粥样硬 化；阿司匹林抑制血小板聚集，而血小板对动脉粥样硬化形成、血栓形成均起着重要作用。 因此，两者合用对冠状动脉粥样硬化斑块形成或在斑块已形成基础上对血栓形成倾向有显 著协同对抗作用。阿司匹林还具有明显的抗炎作用，而炎症反应在急性冠脉综合征(又叫 冠心病急症)发病中也占有重要地位。此外，文献报道降血脂治疗可显著改善患者的阿司 匹林抵抗现象[McKee SA, et al. Aspirin resistance in cardiovascular disease :areview of prevalence,mechanisms,and clinical significance. Thromb Haemost,2002, 88:711]。综上所述，他汀+阿司匹林组方具有极佳的合理性。目前尚无研究证明其他抗血 小板药物治疗明显优于阿司匹林。(2)循证医学证据国外进行了许多著名大规模临床试验，如W0SC0PS，CARE和 LIPID等，结果证明，与单独使用相比，HMG-CoA还原酶抑制剂+阿司匹林可明显减少冠心病 临床事件(不稳定性心绞痛、心肌梗塞)的发生。(3)补充叶酸、烟酸降低脑卒中风险证据来源于1)美国心脏病协会和脑卒中联 合委员会共同推出的《关于缺血性脑卒中和短暂脑缺血发作预防指南》(2006年)建议患者 应严格控制血压，同时推荐高Hcy血症(Hcy> lOymol/L)患者每天服用维生素B6 (1. 7mg/ (1)，维生素附2(2.4“8/(1)和叶酸(400yg/d)以降低Hcy水平。2)本研发团队在“柳叶 刀”杂志发表的对现有8项叶酸预防心血管事件、脑卒中发生风险的荟萃分析。3)符合国 情增加叶酸是我国特色，因为相对于西餐而言，中餐的烹调习惯容易破坏蔬菜中的水溶性 维生素，加之农村地区人口的营养状况与西方国家相比有一定差距，因此，我国很大一部分 人群存在叶酸、烟酸等B族维生素缺乏的潜在可能。(4)服药依从性复方形式可提高患者的服药依从性，避免漏服。在需要多种药物 长期联合使用的情况下，这一点就显得尤为必要。
发明内容
本发明的目的是克服针对血脂异常时临床用药存在的不足，提供一种更为高效的 降血脂药物组合物，这种高效体现在防治动脉粥样硬化和降低心脑血管事件风险方面。为 实现上述目的，本发明采用以下技术方案一种药物组合物，包括(1)药用含量的HMG-CoA还原酶抑制剂中的一种；(2)药用含量的阿司匹林；(3)药用含量的叶酸或亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙；(4)药用含量的烟酸；和(5)药剂学上可接受的载体。其中“药用含量”是指具有协同、预防或治疗的药理作用的量。进一步，优选(1)0. Img IOOmg的HMG-CoA还原酶抑制剂中的一种；(2) 50mg 325mg 的阿司匹林；(3) 0. Img 2. Omg的叶酸或亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙；(4) 25mg IOOOmg 的烟酸；禾口(5)药剂学上可接受的载体。更加优选(1) Img 80mg的HMG-CoA还原酶抑制剂中的一种；(2) 50mg 150mg 的阿司匹林；(3) 0. 2mg 2. Omg的叶酸或亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙；(4) 50mg 600mg 的烟酸；禾口
(5)药剂学上可接受的载体。其中，HMG-CoA还原酶抑制剂是指(但不限于)阿托伐他汀(atorvastatin)、 Φ iX tT (simvastatin)、！ZS @ tT (pitavastatin)、tT (pravastatin)、洛 ^ 他汀(Iovastatin)、氟伐他汀(f luvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、瑞舒伐 ftktT (rosuvastatin) ,PiXi^1 tT (itavastatin) > M ^ ftk tT (nisvastatin) > ft ^ ftk tT (bervastatin)、美伐他汀(mevastatin)中的一种。在本发明中，阿托伐他汀含量为5mg 80mg、辛伐他汀含量为5mg 80mg、匹伐他 汀含量为Img 4mg、洛伐他汀含量为5mg 80mg、氟伐他汀含量为5mg 80mg、普伐他汀 含量为5mg 80mg、瑞舒伐他汀含量为5mg 80mg，上述物质的活性代谢产物或盐类含量 与相应的上述物质含量等同。在本发明中，叶酸或亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙的含量进一步优选为叶酸 0. 4mg 1. 6mg,或亚叶酸钙0. 5mg 2. Omg,或左旋亚叶酸钙0. 25mg 1. Omg0本发明提供的药物组合物中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀，含量 为5mg 80mg ；阿司匹林含量为50mg 325mg ；叶酸含量为0. Img 2. Omg ；烟酸含量为 25mg IOOOmg0本发明提供的药物组合物中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂是匹伐他汀，含量为 Img 4mg ；阿司匹林含量为50mg 325mg ；叶酸含量为0. Img 2. Omg ；烟酸含量为25mg lOOOmg。本发明提供的药物组合物中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀，含量为 5mg 80mg ；阿司匹林含量为50mg 325mg ；叶酸含量为0. Img 2. Omg ；烟酸含量为 25mg IOOOmg0本发明提供的药物组合物具有降低血脂的作用。本发明提供的药物组合物具有防治动脉粥样硬化的作用，这种动脉粥样硬化可引 起的心、脑、肾、眼等器官的继发性损害，包括冠心病、心绞痛、心肌梗死、急性冠状动脉综合 征、脑卒中、小动脉性肾硬化症、外周动脉疾病、视网膜动脉硬化等。本发明提供的药物组合物还具有降低心脑血管事件风险的作用，其中降低心脑血 管事件风险是指降低急性冠状动脉综合征、心绞痛、心肌梗死、脑卒中等病症或冠心病高危 的发生率。 药理实验一阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸对大鼠的降血脂、抗血小板聚 集作用造模SD大鼠100只，雌雄各半，体重150 180g，按文献报道方法建立大鼠高 血脂模型[陈育尧，等.大鼠高血脂及脂肪肝模型的建立.中药药理与临床，2007，23 (4) 64]，即每天给大鼠喂高脂肪饲料(配方胆固醇2.0%，丙基硫氧嘧啶0.2%，胆酸钠 0.5%，猪油12.0%，普通混合饲料粉85.3%)。6周后，抽样采大鼠尾血测定血脂(下述)， 以证实造模成功。分组及给药取上述高血脂大鼠90只，随机分为6组(每组15只)，按给药不同分 为模型对照组(不给药)、阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸(1. 0+7. 5+0. 08+30mg/kg) 组、阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸(1. 0+15+0. 08+30mg/kg)组、阿托伐他汀+阿司匹 林+叶酸+烟酸(2. 0+7. 5+0. 08+30mg/kg)组、阿托伐他汀+叶酸+烟酸(1. 0+0. 08+30mg/kg)组、阿司匹林(7.5mg/kg)组，另取15只正常大鼠作为正常对照组。当其它组灌胃给药 时，正常组和模型组大鼠给予等容量0.5%羧甲基纤维素钠(CMC)溶液灌胃。实验过程中， 除正常组大鼠喂普通饲料外，其余各组大鼠继续喂高脂饲料。各组每周称重一次，根据体重 调整给药量，连续给药12周。检测指标(1)血脂测定12周后取血，按照试剂盒说明书测定测血清总胆固醇 (TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。⑵血小板聚集率、血液流变学测定用 血小板聚集仪以ADP为血小板聚集诱导剂(比浊法)测定血小板最大聚集率(PARmax)，用 全自动血液流变学仪测定全血黏度、血浆黏度等参数。统计方法计量资料用X士s表示，数据统计学处理采用SPSS10. 0统计软件包，两 均数比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。结果(1)阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸对大鼠血脂的影响第12周末，与正常组 大鼠比较，模型组大鼠TC、TG、LDL-C显著升高；与模型组比较，阿托伐他汀+阿司匹林+叶 酸+烟酸各不同剂量配比组、阿托伐他汀+叶酸+烟酸组大鼠TC、TG、LDL-C均显著降低，尤 其当阿托伐他汀高剂量(2mg/kg)时降低更显著；而阿司匹林组大鼠TC、TG、LDL-C水平没 有显著变化。见表1。表1阿托伐他汀汀+阿司匹林+叶酸+烟酸对高血脂大鼠血脂的影响(X士SD，η =15) 注模型组与正常组比较，< 0.01 ；用药组与模型组比较，aP < 0.05，aaP < 0. 01 ；(2)阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸对大鼠血小板聚集、血液流变学的影响 与正常组大鼠比较，模型组大鼠全血粘度、血浆粘度均显著升高，表明高血脂大鼠呈现血 液流变性降低的改变。与模型组比较，阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸各不同剂量配 比组、阿托伐他汀+叶酸+烟酸或单用阿司匹林组大鼠全血及血浆粘度均有不同程度降低 (见表2)，提示阿托伐他汀和阿司匹林均有改善血液流变学作用，两者合用时效应增强。另 一方面，与正常组大鼠比较，模型组大鼠血小板聚集率增加；与模型组比较，阿托伐他汀+ 阿司匹林+叶酸+烟酸各不同剂量配比组、单用阿司匹林组大鼠血小板聚集率均不同程度降低，尤其当阿司匹林高剂量(15mg/kg)时这一抗血小板聚集作用更显著，见表2。表2阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸对大鼠血液流变学、血小板聚集率的影 响(X 士 SD，η = 15) 注模型组与与正常组比较，*Ρ < 0.05，< 0.01 ；用药组与模型组比较，aP < 0. 05, aaP < 0. 01 ； 药理实验二 阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸对动脉粥样硬化大鼠的保护 作用造模SD大鼠，雌雄各半，体重150 180g，按文献方法建立大鼠高血脂伴动脉粥 样硬化模型[温进坤，等.一种快速建立大鼠动脉粥样硬化模型的实验方法.中华老年学 杂志，2001，21(1) :50]，即每天喂高脂饲料(配方胆固醇1.0%，丙基硫氧嘧啶0.2%，胆 酸钠0. 5%，猪油5. 0%，蛋氨酸1. 0%，基础饲料92. 3% )。12周后，抽样采大鼠尾血测定 血脂、肾小动脉病理观察，证实造模成功。分组给药取高血脂伴动脉粥样硬化大鼠90只，随机分为6组(每组15只)，按 给药不同分为模型对照组(不给药)、阿托伐他汀+阿司匹林(1. 0+7. 5mg/kg)组、阿托伐他 汀+阿司匹林+叶酸+烟酸(1. 0+7. 5+0. 04+30mg/kg)组、阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+ 烟酸(1. 0+7. 5+0. 08+30mg/kg)组、阿托伐他汀(1. Omg/kg)组、叶酸 + 烟酸(0. 08+30mg/kg) 组，另取15只正常大鼠作为正常对照组。当其它组灌胃给药时，正常组和模型组大鼠给予 等容量0. 5% CMC溶液灌胃。实验过程中，除正常组大鼠喂普通饲料外，其余各组大鼠继续 喂高脂饲料。各组每周称重一次，根据体重调整给药量，连续给药20周。检测指标(1)肾内小动脉观察经腹主动脉插管，0. lmg/ml硝普钠充分扩张血管 后，用10%的甲醛溶液在10 12kPa下灌注固定，分离左肾，自肾门处剪下肾脏，置于4% 甲醛中固定，常规脱水、石蜡包埋、横切片、HE染色。光学显微镜下选取外径为50 100 μ m 的肾内小动脉，测量肾内小动脉内径、壁厚，计算壁厚内径比。每个标本测量4支呈横切面 的壁内小动脉，取其平均值。(2)采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。统计方法计量资料用jf土s表示，数据统计学处理采用SPSS10. 0统计软件包，两均数比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。结果(1)阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸对大鼠肾内小动脉的影响高血脂引起大 鼠的血管改变，主要表现为血管壁外膜的纤维化，管壁中层增厚(由平滑肌细胞增生、肥厚 和细胞间质增多所致)；内膜玻璃样变，内皮细胞增生，上述变化使血管壁厚度/管腔比值 减小。与正常组大鼠比较，模型组大鼠肾小动脉壁厚增加，内径减小，壁厚/内径比增加。与 模型组比较，阿托伐他汀+阿司匹林组大鼠肾小动脉壁厚降低、壁厚/内径比降低，阿托伐 他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸组大鼠肾小动脉壁厚进一步降低、壁厚/内径比进一步降低， 与阿托伐他汀+阿司匹林组比较有显著性差异。见表3。表3阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸对高血脂大鼠肾内小动脉的影响(X士 SD， η = 15) 注模型组与正常组比较，< 0. 01 ；各给药组与模型组比较，ΑΑΡ < 0. 01 >Ρ < 0. 05(2)阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸对大鼠动脉粥样硬化斑块形成的影响模 型组主动脉壁斑块面积平均为10. 2% ；与模型组比较，阿托伐他汀+阿司匹林组大鼠主动 脉壁斑块面积显著降低；叶酸+烟酸组的主动脉斑块面积较模型组主动脉壁斑块面积有降 低趋势，但无显著性差异；与阿托伐他汀+阿司匹林组比较，阿托伐他汀+阿司匹林+不同 剂量叶酸+烟酸(0. 04 0. 08mg/kg)组大鼠主动脉壁斑块面积有进一步降低趋势。见表 4。表4阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸对高血脂大鼠动脉粥样硬化的影响
(X 士 SD，η = 15)
注与正常组比较，**P < 0.01 ；与模型组比较，aP < 0. 05, aaP < 0. 01 ； 药理实验三阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸对卒中易感型血脂异常大鼠 的保护作用造模8 10周龄卒中易感型自发性高血压大鼠(SHRsp)，分别购自上海市高血压 病研究所、阜外医院实验动物中心，饲养在室温(23士2) °C，相对湿度(50士 10)%，光照明 暗各12h，饲喂高脂饲料12周(配方同药理实验2)。分组给药将SHRsp分成模型组、阿托伐他汀+阿司匹林组(1. 0+7. 5mg/kg)、阿托 伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸组(1. 0+7. 5+0. 08+30mg/kg)，另设正常对照组，每组28只。灌胃给药，每天1次，每周称重一次，根据体重调整药量，连续给药24周。检测指标(1)每日观察动物饮食、存活情况及行为活动，记录各组动物脑卒中发 作数。(2)病理学观察所有大鼠均取脑组织，切片、HE染色，观察脑出血、脑梗塞或混合性脑 卒中，计算各组大鼠脑卒中发生率。(3)大鼠麻醉后行主动脉插管，0. lmg/ml硝普钠充分扩 张血管后，2. 5%戊二醛灌注固定，断头取脑，分离颅底动脉环及脑实质内的小动脉和细动 脉，2. 5%戊二醛固定，包埋、切片，甲苯胺蓝染色。计算机病理图像分析系统测定血管的中 膜厚度、管腔内径径，计算中膜厚度/管腔内径的比值，每张切片测10条血管。统计方法计量资料用jf土s表示，数据统计学处理采用SPSS10. 0统计软件包，两 均数比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。结果(1)阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸对卒中易感型大鼠脑卒中发生的影响在 试验观察期内，模型组大鼠总计发生脑卒中15只，病理组织学观察，总计发生脑卒中25只， 其中脑出血7只，脑梗死16只，混合性中风2只。脑卒中灶及周围均可见小动脉透明变性 或纤维素样坏死，管壁增厚，管腔狭窄，有的管腔内可见微血栓形成，管周渗血。与模型组比 较，阿托伐他汀+阿司匹林组、阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸组大鼠脑卒中发生率均 显著降低。与阿托伐他汀+阿司匹林组比较，阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸组脑卒 中发生率进一步降低，提示叶酸、烟酸在预防脑卒中中有显著作用。见表5。(2)阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸对卒中易感型大鼠脑动脉硬化的影响与 正常组大鼠比较，模型组大鼠脑动脉中膜厚度增加，管腔内径减小，中膜厚度/管腔内径比 增加。与模型组比较，阿托伐他汀+阿司匹林组大鼠脑动脉中膜厚度、中膜厚度/管腔内径
10比降低，阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸组脑动脉中膜厚度、中膜厚度/管腔内径比进 一步降低，与阿托伐他汀+阿司匹林组比较有显著性差异。见表6。表5阿托伐他汀+阿司匹林+叶酸+烟酸对卒中易感型大鼠脑卒中的影响(X士SD， η = 28) 注与正常组比较，**Ρ < 0. 01 ；与模型组比较，< 0.01 ；与阿托伐他汀+阿司匹林组比较，#P < 0. 05表6氨氯地平+阿托伐他汀+叶酸+烟酸对卒中易感型大鼠脑动脉硬化的影响 (X 士 SD，η = 15) 注与正常组比较，**Ρ < 0.01 ；与模型组比较，aP < 0. 05, aaP < 0. 01 ；与阿托伐他汀+阿司匹林组比较，#Ρ < 0. 05该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单 室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒 剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微 丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的PH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片 剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配 制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡 萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常 识。
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本发明的有益效果是本发明提供的HMG-CoA还原酶抑制剂/阿司匹林/叶酸/烟酸四联药物组合物具 有明显的药理、药效学上的协同作用——协同降血脂、防治动脉粥样硬化、降低心脑血管事 件发生的风险等。上述药理实验研究表明，HMG-CoA还原酶抑制剂/阿司匹林联合用药时， 其降血脂、抑制血小板聚集及改善血液流变学作用优于单用HMG-CoA还原酶抑制剂药物； 而HMG-CoA还原酶抑制剂/阿司匹林/叶酸/烟酸四联药物组合物在抗动脉粥样硬化、靶 器官功能保护、降低脑卒中发生率方面，其效果也优于HMG-CoA还原酶抑制剂/阿司匹林二 联应用。因此，本发明对于现有药物治疗技术有显著的改善意义。血脂异常与心血管事件风险的关系是连续的、一致的，且独立于其它危险因素，血 脂越高，发生脑卒中、心肌梗塞的危险就越大。因此降低心脑血管事件风险，对于血脂异常 伴动脉粥样硬化患者的治疗具有重要临床意义。“心脑血管事件风险”与上述靶器官损害等 疾病的治疗是有区别的。所谓“心脑血管事件风险”是指一个患者个体相对于整个人群的 发生心脑血管疾病的风险。近十多年，在心脑血管疾病研究领域，“降低心脑血管事件风险” 愈来愈成为衡量药物疗效或治疗方案的主要指标，国际上一些大型临床试验都是选择这类 指标作为临床终点的。本发明提供的HMG-CoA还原酶抑制剂/阿司匹林/叶酸/烟酸四联 药物组合物在降低心脑血管事件发生的风险方面具有明显协同预防作用。鉴于上述协同效应在临床中的有益作用，本发明还提供了上述药用剂量的 HMG-CoA还原酶抑制剂、阿司匹林及叶酸、烟酸的药物组合物在制备用于降血脂、防治动脉 粥样硬化的药物中的应用；本发明还提供上述药物组合物在制备用于降低心脑血管事件发 生风险的药物中的应用。另外，通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合 物，可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，因此具有较好市场前景。下面的具体实施方式
是对本发明的进一步说明。
具体实施例方式实施例1 复方阿托伐他汀/阿司匹林/叶酸/烟酸片剂制备处方如下(1000片)阿托伐他汀IOg阿司匹林75g叶酸0. 4g烟酸300g羧甲基淀粉钠20g磷酸氢钙180g10%聚维酮水溶液适量硬脂酸镁 制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取阿托伐他汀10g、阿司匹林75g、 叶酸0. 4g、烟酸300g按照等量递增法混合均勻，加入羧甲基淀粉钠20g、磷酸氢钙180g，按 照等量递增法均勻混合，将叶酸溶解于粘合剂10%聚维酮水溶液中，加入粘合剂适量制软 材，30目制粒，40 45°C干燥3h;30目整粒，加入适量硬脂酸镁混勻，含量测定后用8号冲 头，压片，即得。制备过程中注意避光，成品检验合格后，铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含阿托伐他汀10mg、阿司匹林75mg、叶酸0. 4mg、烟酸300mg。实施例2 制备复方片剂制备方法同实施例1。15种复方的组成成分及含量见表7。表7 15种复方活性药物配方组成 实施例3复方阿托伐他汀/阿司匹林/叶酸/烟酸胶囊制备 处方如下(1000粒)阿托伐他汀IOg阿司匹林75g叶酸0. 4g烟酸300g乳糖100 200g羧甲基淀粉钠15 25g10%聚维酮水溶液适量硬脂酸镁
制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取阿托伐他汀10g、阿司匹林75g、 叶酸0. 4g、烟酸300g按照等量递增法混合均勻，加入100 200g乳糖、15 25g羧甲基淀 粉钠(辅料确切用量按照活性药物用量调整)，按照等量递增法均勻混合，用10%聚维酮乙 醇溶液制成软材，20目筛制粒，60°C干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3%，将 干燥后的颗粒与处方量硬脂酸镁混合均勻，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊，即 得1000粒胶囊。制备过程中注意避光。成品检验合格后铝塑泡罩包装，避光保存。制成的 复方胶囊中每粒含阿托伐他汀10mg、阿司匹林75mg、叶酸0. 4mg、烟酸300mg。实施例4:制备复方胶囊制备方法同实施例3。15种复方的组成成分及含量见表7。实施例5 复方阿托伐他汀/阿司匹林/叶酸/烟酸颗粒剂制备处方如下(1000袋)
0128]阿托伐他汀IOg
0129]阿司匹林75g
0130]叶酸0.4g
0131]烟酸300g
0132]乳糖850 950g
0133]羧甲基淀粉钠10 20g
0134]阿拉伯胶2g
0135]10%聚维酮水溶液适量
0136]甜橙香精2g
0137]阿斯巴甜5g
0138]聚乙二醇制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取阿托伐他汀10g、阿司匹林75g、 叶酸0. 4g、烟酸300g按照等量递增法混合均勻，加入850 950g乳糖、10 20g羧甲基淀 粉钠(辅料确切用量按照活性药物用量调整)，按照等量递增法均勻混合，用10%聚维酮乙 醇溶液制成软材，18目筛制粒，60°C干燥约2h，16目筛整粒，控制颗粒的含水量为2%以下， 将干燥后的颗粒与处方量甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均勻，半成品进行检测，测定 含量，装入铝袋即得1000袋。制备过程中注意避光。制成的复方颗粒剂中每袋含阿托伐他 汀10mg、阿司匹林75mg、叶酸0. 4mg、烟酸300mg。实施例6 制备复方颗粒剂制备方法同实施例5。15种复方的组成成分及含量见表7。
1权利要求
一种药物组合物，包括(1)药用含量的HMG CoA还原酶抑制剂中的一种；(2)药用含量的阿司匹林；(3)药用含量的叶酸或亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙；和(4)药剂学上可接受的载体。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的HMG-CoA还原酶抑制剂包括阿 托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、 伊伐他汀、尼伐他汀、柏伐他汀、美伐他汀，其中，阿托伐他汀含量为5mg 80mg、辛伐他汀 含量为5mg 80mg、匹伐他汀含量为Img 4mg、洛伐他汀含量为5mg 80mg、氟伐他汀含 量为5mg 80mg、普伐他汀含量为5mg 80mg、瑞舒伐他汀含量为5mg 80mg。
3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述阿司匹林的药用含量是50mg 325mg，所述叶酸或亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙的药用含量是0. Img 2. Omgo
4.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于叶酸的药用含量是0.4mg 1. 6mg ；亚 叶酸钙的药用含量是0. 5mg 2. Omg ；左旋亚叶酸钙的药用含量是0. 25mg 1. Omgo
5.权利要求1 4中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的制药 剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
6.权利要求1 5中任一项所述的药物组合物在制备用于降低血脂的药物中的用途。
7.权利要求1 5中任一项所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓血脂异常 伴动脉粥样硬化引起的靶器官损害的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于所述血脂异常伴动脉粥样硬化引起的靶 器官损害包括脑动脉粥样硬化、脑卒中、冠心病、心绞痛、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、 小动脉性肾硬化症、外周动脉疾病等。
9.权利要求1 5中任一项所述的药物组合物在制备用于降低心脑血管事件风险的药 物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种具有协同作用的降脂药物组合物及其用途，由药用含量的HMG-CoA还原酶抑制剂中的一种、阿司匹林、叶酸或亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙和药剂学上可接受的载体组成。该药物组合物具有药理学上的协同治疗作用，表现在降血脂、防治动脉粥样硬化、降低心脑血管事件风险。本发明还提供上述药物组合物在制备用于降低血脂、防治动脉粥样硬化、降低心脑血管事件风险的药物中的应用。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好的市场前景。
文档编号A61P9/10GK101897711SQ20091008627
公开日2010年12月1日 申请日期2009年5月27日 优先权日2009年5月27日
发明者张磊, 徐希平, 王文艳, 陈光亮 申请人:北京奥萨医药研究中心有限公司;深圳奥萨医药有限公司