专利名称：降糖药物组合物及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种以维格列汀和其他降糖药物为主要 活性成分的降糖药物组合物及其用途。
背景技术：
糖尿病(Diabetes Inellitus)是一种多病因的代谢疾病，其特点是慢性高血糖， 伴随因胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病可发生于任 何年龄，随着病程延长，容易并发全身神经、微血管和大血管病变等组织病理损害，并可导 致心、脑、肾、神经及眼等组织器官的慢性、进行性病变，以致最终发生失明、下肢坏疽、尿毒 症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。随着生活水平的提高，糖尿病已成为一种常见病，其 发病率也在逐年增加。目前，发达国家糖尿病的患病率已高达5% -10%，我国的患病率也 己达3%。糖尿病病人中90%以上为2型糖尿病，2型糖尿病病人体内产生胰岛素的能力并 非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但由于机体的胰岛素抵抗作用增强，而使 胰岛素的作用效果不明显，因此患者体内的胰岛素缺乏是一种相对缺乏。在2型糖尿病发 病初期70% 85%的病人需要口服降糖药物治疗，目前临床常用的口服抗糖尿病药物包 括磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类(格列酮类)等，这些药物具有如下的缺点磺脲类主要是通过关闭胰岛β细胞膜上三磷酸腺苷敏感性钾离子(KATP)通道来 增加内源性胰岛素分泌。缺点为对于没有胰岛素分泌能力的1型、2型糖尿病患者，该药 物几乎没什么作用；同时有引发低血糖症、体重增加、皮肤过敏、消化道反应等副作用。噻唑烷二酮类为细胞核过氧化酶体增殖因子活化受体(PPAR-Y)的配体，能增加 外周组织清除葡萄糖的能力，降低肝糖输出，增加糖负荷时的肝糖摄取，从而有效降低血 糖，改善胰岛素敏感性。缺点为仅适用于胰腺有一定胰岛素分泌能力的2型糖尿病患者； 可造成肝功能损伤和水肿，增加心衰患者水钠潴留，从而加重心脏负担。双胍类降糖作用主要是促进脂肪组织摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增加，增 加葡萄糖的利用，抑制或延缓葡萄糖在胃肠道吸收，对正常人并无降血糖作用。双胍类降糖 药物不适于体重较轻的患者服用，其最主要的副作用是导致乳酸性酸中毒。维格列汀(vildagliptin)是一种二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，亦称肠促胰岛 素增强剂，该药物是通过抑制DPP-IV的活性，来降低胰高血糖样肽I (GLP-I)的降解速度， 进而在高血糖浓度下刺激胰岛素的分泌，并且可通过延迟胃排空、抑制胰高血糖素释放、促 进胰岛β细胞增殖和分化以及增强饱食感等途径来发挥抗2型糖尿病功能。维格列汀对 体重无明显影响，其副作用仅限于低血糖和浮肿，与安慰剂的效用相差无几，但也存在单独 服用维格列汀不能控制2型糖尿病的情形。
发明内容
本发明的目的是提供一种降糖药物组合物及其用途，有效解决现有技术单独服用 常用降糖药物或维格列汀不能有效控制2型糖尿病的缺陷，同时具有有效控制血糖、协同
4保护内皮细胞功能、减少糖尿病并发症等效果。为实现上述目的，本发明提供了一种降糖药物组合物，包括1)药用剂量的维格列汀；2)药用剂量的噻唑烷二酮类或其可药用盐、药用剂量的磺脲类或其可药用盐、或 药用剂量的双胍类或其可药用盐中的任意一种或任意组合。所述降糖药物组合物还包括可药用载体或赋形剂。述维格列汀的药用剂量为25_200mg。进一步地，所述维格列汀的药用剂量为 50-100mg。在上述技术方案中，所述噻唑烷二酮类降糖药或其可药用盐为罗格列酮、马来酸 罗格列酮、吡格列酮、盐酸吡格列酮、曲格列酮、恩格列酮或环格列酮中的任意一种或任意 组合。进一步地，所述噻唑烷二酮类降糖药具体为罗格列酮和吡格列酮中的至少一种。所 述罗格列酮的药用剂量为l-8mg ；所述吡格列酮的药用剂量为7. 5-45mg。在上述技术方案中，所述磺脲类降糖药为格列本脲、格列波脲、格列环脲、格列己 脲、格列美脲、格列平脲、格列沙脲、格列生脲、格列索脲、格列辛脲、格列齐特、格列吡嗪、或 格列喹酮中的任意一种或任意组合。进一步地，所述磺脲类降糖药具体为格列本脲、格列美 脲、格列齐特、格列吡嗪、或格列喹酮中的任意一种或任意组合。所述格列本脲的药用剂量 为l_15mg ；所述格列美脲的药用剂量为l_4mg ；所述格列齐特的药用剂量为20_160mg ；所 述格列吡嗪的药用剂量为l_15mg ；所述格列喹酮的药用剂量为15-60mg。在上述技术方案中，所述双胍类降糖药为二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍中的任意 一种或任意组合。进一步地，所述双胍类降糖药具体为二甲双胍。所述二甲双胍的药用剂 量为125-2000mg。优选地，所述二甲双胍的药用剂量为500_1000mg。为实现上述目的，本发明还提供了一种包含所述降糖药物组合物的制药剂型，包 括普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片 剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位 释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的PH依 赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂。为实现上述目的，本发明还提供了一种所述降糖药物组合物在制备治疗和/或预 防糖尿病或糖尿病并发症药物中的用途。其中，糖尿病并发症包括慢性并发症和急性并发 症，尤指慢性并发症；所述慢性并发症包括糖尿病心血管并发症、糖尿病肾病、糖尿病神经 病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病足、糖尿病皮肤病变等。本发明提供了一种降糖药物组合物及其用途，该降糖药物组合物包括(1)维格列 汀；(2)噻唑烷二酮类降糖药或其可药用盐、磺脲类降糖药或其可药用盐、或双胍类降糖药 或其可药用盐中的任意一种或任意组合，这两种药物的组合可以有效解决现有技术单独服 用其他降糖药物或维格列汀不能控制2型糖尿病的缺陷，其联合效果并不是各个活性物质 的各自作用的简单加和，该降糖药物组合物可有效控制血糖，协同保护内皮细胞功能，并可 减少糖尿病并发症的发生，具有协同效果。本发明提供的药物组合物在抗糖尿病的有效治 疗效果上，具有明显的预防糖尿病并发症的有益效果，因此是更适宜的抗糖尿病药物，为治 疗和/或预防糖尿病或糖尿病并发症提供了一种可行、安全的治疗方案。下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
具体实施例方式
本发明一种降糖药物组合物第一实施例 降糖药物组合物包括25mg维格列汀和2000mg 二甲双胍。 复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法配方二甲双胍400g维格列汀5g淀粉IOOg微晶纤维素IOOg羧甲基淀粉钠75g低取代羟丙基纤维素75g聚维酮乙醇溶液适量硬脂酸镁0.5%制备方法将上述配方中的辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取400g 二甲双胍、5g 维格列汀按照等量递增法混合均勻，按照配方量分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠 和低取代羟丙基纤维素，按等量递增法均勻混合，用5%聚维酮K29/30-95%乙醇溶液制成 软材，20目筛制粒，温度40°C下干燥2h，18目筛整粒，使颗粒的含水量为2-3%，将干燥后的 颗粒与硬脂酸镁混合均勻制成半成品，将半成品进行检测，测定含量，用压片机压制成片剂 (1000片)。制成的片剂需用铝塑泡罩包装，避光保存。使用时按照五份片剂服用。在本实施例中，二甲双胍还可以为盐酸二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍中的任意一 种或四者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第二实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和IOOOmg 二甲双胍。本实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法相同，可 根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进行调 整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，二甲双胍还可以为盐酸二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍中的任意一 种或四者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第三实施例降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和500mg 二甲双胍。本实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法相同，可 根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进行调 整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，二甲双胍还可以为盐酸二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍中的任意一 种或四者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第四实施例
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降糖药物组合物包括200mg维格列汀和125mg 二甲双胍。本实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法相同，可 根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进行调 整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，二甲双胍还可以为盐酸二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍中的任意一 种或四者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第五实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和500mg 二甲双胍。本实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法相同，可 根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进行调 整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，二甲双胍还可以为盐酸二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍中的任意一 种或四者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第六实施例 降糖药物组合物包括25mg维格列汀和8mg罗格列酮。本实施例中复方罗格列酮和维格列汀片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法相同，可 根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进行调 整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，8mg罗格列酮还可以为7. 5_45mg吡格列酮，或罗格列酮与吡咯列
酮组合。本发明一种降糖药物组合物第七实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和4mg罗格列酮。本实施例中复方罗格列酮和维格列汀片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法相同，可 根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进行调 整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，4mg罗格列酮还可以为7. 5_45mg吡格列酮，或罗格列酮与吡咯列
酮组合。本发明一种降糖药物组合物第八实施例降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和Img罗格列酮。本实施例中复方罗格列酮和维格列汀片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法相同，可 根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进行调 整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，Img罗格列酮还可以为7. 5-45mg吡格列酮，或罗格列酮与吡咯列
酮组合。
本发明一种降糖药物组合物第九实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和7. 5mg吡格列酮。本实施例中复方吡格列酮和维格列汀片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法相同，可 根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进行调 整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，7. 5mg吡格列酮还可以为l_8mg罗格列酮，或罗格列酮与吡咯列酮组合。本发明一种降糖药物组合物第十实施例降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和15mg吡格列酮。本实施例中复方吡格列酮和维格列汀片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法相同，可 根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进行调 整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，15mg吡格列酮还可以为l_8mg罗格列酮，或罗格列酮与吡咯列酮组合。本发明一种降糖药物组合物第十一实施例降糖药物组合物包括200mg维格列汀和45mg吡格列酮。本实施例中复方吡格列酮和维格列汀片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法相同，可 根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进行调 整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，45mg吡格列酮还可以为l_8mg罗格列酮，或罗格列酮与吡咯列酮组合。本发明一种降糖药物组合物第十二实施例降糖药物组合物包括25mg维格列汀和2. 5mg格列本脲。本实施例中复方格列本脲和维格列汀片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法相同，可 根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进行调 整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，2. 5mg格列本脲还可以为l_4mg格列美脲、20_160mg格列齐特、 l-15mg格列吡嗪或15-60mg格列喹酮中的任意一种或五者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第十三实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和4mg格列美脲。本实施例中复方格列美脲和维格列汀片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法相同，可 根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进行调 整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，4mg格列美脲还可以为l-15mg格列本脲、20-160mg格列齐特、
8l-15mg格列吡嗪或15-60mg格列喹酮中的任意一种或五者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第十四实施例降糖药物组合物包括75mg维格列汀和50mg格列齐特。本实施例中复方格列齐特和维格列汀片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法相同，可 根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进行调 整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，50mg格列齐特还可以为1-15mg格列本脲、l_4mg格列美脲、1-15mg 格列吡嗪或15-60mg格列喹酮中的任意一种或五者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第十五实施例降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和5mg格列吡嗪。本实施例中复方格列吡嗪和维格列汀片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法相同，可 根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进行调 整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，5mg格列吡嗪还可以为l_15mg格列本脲、l_4mg格列美脲、 20-160mg格列齐特或15-60mg格列喹酮中的任意一种或五者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第十六实施例降糖药物组合物包括200mg维格列汀和30mg格列喹酮。本实施例中复方格列喹酮和维格列汀片剂(1000片量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第一实施例中复方二甲双胍和维格列汀片剂(1000片量)制备方法相同，可 根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进行调 整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，30mg格列喹酮还可以为l_15mg格列本脲、l_4mg格列美脲、 20-160mg格列齐特或l_15mg格列吡嗪中的任意一种或五者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第十七实施例降糖药物组合物包括25mg维格列汀和2000mg 二甲双胍。复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法配方二甲双胍400g
维格列汀5g
微晶纤维素5g
羧甲基淀粉钠2. 5g
低取代羟丙基纤维素2. 5g
聚维酮乙醇溶液适量
微粉硅胶1%
硬脂酸镁1% 制备方法将上述配方中的辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取5g维格列汀、微晶 纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素按照等量递增法混合均勻，用5%聚维酮乙醇 溶液制成软材，30目筛制粒，18目筛整粒，使颗粒的含水量为2-3% ；将制好的颗粒与400g
9二甲双胍混合均勻，加入微粉硅胶和硬脂酸镁充分混合均勻，测定含量，装入空心胶囊即得 (1000粒)。制成的胶囊需用铝塑泡罩包装，避光保存。使用时按照五份片剂服用。在本实施例中，二甲双胍还可以为盐酸二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍中的任意一 种或四者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第三十四十八实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和IOOOmg 二甲双胍。本实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第三十三实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法相 同，可根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进 行调整载体或赋形剂的剂量。。在本实施例中，二甲双胍还可以为盐酸二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍中的任意一 种或四者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第十九实施例降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和500mg 二甲双胍。本实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第三十三实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法相 同，可根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进 行调整载体或赋形剂的剂量。。在本实施例中，二甲双胍还可以为盐酸二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍中的任意一 种或四者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第二十实施例降糖药物组合物包括200mg维格列汀和125mg 二甲双胍。本实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第三十三实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法相 同，可根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进 行调整载体或赋形剂的剂量。。在本实施例中，二甲双胍还可以为盐酸二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍中的任意一 种或四者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第二十一实施例 降糖药物组合物包括50mg维格列汀和500mg 二甲双胍。本实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第三十三实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法相 同，可根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进 行调整载体或赋形剂的剂量。。在本实施例中，二甲双胍还可以为盐酸二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍中的任意一 种或四者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第二十二实施例降糖药物组合物包括25mg维格列汀和8mg罗格列酮。
本实施例中复方罗格列酮和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第三十三实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法相 同，可根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进 行调整载体或赋形剂的剂量。。在本实施例中，8mg罗格列酮还可以为7. 5_45mg吡格列酮，或罗格列酮与吡咯列
酮组合。本发明一种降糖药物组合物第二十三实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和4mg罗格列酮。本实施例中复方罗格列酮和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第三十三实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法相 同，可根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进 行调整载体或赋形剂的剂量。。在本实施例中，4mg罗格列酮还可以为7. 5_45mg吡格列酮，或罗格列酮与吡咯列
酮组合。本发明一种降糖药物组合物第二十四实施例降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和Img罗格列酮。本实施例中复方罗格列酮和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第三十三实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法相 同，可根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进 行调整载体或赋形剂的剂量。。在本实施例中，Img罗格列酮还可以为7. 5_45mg吡格列酮，或罗格列酮与吡咯列
酮组合。本发明一种降糖药物组合物第二十五实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和7. 5mg吡格列酮。本实施例中复方吡格列酮和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第三十三实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法相 同，可根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进 行调整载体或赋形剂的剂量。。在本实施例中，7. 5mg吡格列酮还可以为l_8mg罗格列酮，或罗格列酮与吡咯列酮组合。本发明一种降糖药物组合物第二十六实施例降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和15mg吡格列酮。本实施例中复方吡格列酮和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第三十三实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法相 同，可根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进 行调整载体或赋形剂的剂量。。在本实施例中，15mg吡格列酮还可以为l_8mg罗格列酮，或罗格列酮与吡咯列酮组合。本发明一种降糖药物组合物第二十七实施例
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降糖药物组合物包括200mg维格列汀和45mg吡格列酮。本实施例中复方吡格列酮和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第三十三实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法相 同，可根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进 行调整载体或赋形剂的剂量。。在本实施例中，45mg吡格列酮还可以为l_8mg罗格列酮，或罗格列酮与吡咯列酮组合。本发明一种降糖药物组合物第二十八实施例降糖药物组合物包括25mg维格列汀和2. 5mg格列本脲。本实施例中复方格列本脲和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第三十三实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法相 同，可根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进 行调整载体或赋形剂的剂量。。在本实施例中，2. 5mg格列本脲还可以为l_4mg格列美脲、20_160mg格列齐特、 l-15mg格列吡嗪或15-60mg格列喹酮中的任意一种或五者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第二十九实施例降糖药物组合物包括50mg维格列汀和4mg格列美脲。本实施例中复方格列美脲和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第三十三实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法相 同，可根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进 行调整载体或赋形剂的剂量。。在本实施例中，4mg格列美脲还可以为l-15mg格列本脲、20-160mg格列齐特、 l-15mg格列吡嗪或15-60mg格列喹酮中的任意一种或五者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第三十实施例降糖药物组合物包括75mg维格列汀和50mg格列齐特。本实施例中复方格列齐特和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第三十三实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法相 同，可根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进 行调整载体或赋形剂的剂量。。在本实施例中，50mg格列齐特还可以为1-15mg格列本脲、l_4mg格列美脲、1-15mg 格列吡嗪或15-60mg格列喹酮中的任意一种或五者间的任意组合。本发明一种降糖药物组合物第三十一实施例 降糖药物组合物包括IOOmg维格列汀和5mg格列吡嗪。本实施例中复方格列吡嗪和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第三十三实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法相 同，可根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进 行调整载体或赋形剂的剂量。。在本实施例中，5mg格列吡嗪还可以为l_15mg格列本脲、l_4mg格列美脲、 20-160mg格列齐特或15-60mg格列喹酮中的任意一种或五者间的任意组合。
本发明一种降糖药物组合物第三十二实施例降糖药物组合物包括200mg维格列汀和30mg格列喹酮。本实施例中复方格列喹酮和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法与本发明一种降 糖药物组合物第三十三实施例中复方二甲双胍和维格列汀胶囊(1000粒量)制备方法相 同，可根据本领域为实现制备该药物组合物的常用技术手段选择载体或赋形剂的选择或进 行调整载体或赋形剂的剂量。在本实施例中，30mg格列喹酮还可以为l_15mg格列本脲、l_4mg格列美脲、 20-160mg格列齐特或l_15mg格列吡嗪中的任意一种或五者间的任意组合。下面通过具体的药理实验进一步说明本发明降糖药物组合物的预防和治疗效果。实验1维格列汀和二甲双胍组合物对糖尿病大鼠血糖、内皮细胞功能和肾脏病变 的影响目的观察维格列汀和二甲双胍组合物对糖尿病(2型糖尿病)大鼠血糖、血浆NO 和尿蛋白的影响。实验材料1.试剂链脲佐菌素(STZ)、柠檬酸、氢氧化钠、葡萄糖、他巴唑。2.实验动物Wistar大鼠，雄性，体重200_250g。3.仪器半自动生化仪4、实验方法高热量饲料的配制(每5kg的成分)胆固醇50g、猪油250g、花生油250g、蛋黄粉 250g、他巴唑lg、蔗糖100g、普通饲料4. 1kg，另取500g淀粉用沸水冲成糊状，混勻。2型糖尿病模型的制备随机选取8只Wistar大鼠作为正常对照，其余大鼠尾静 脉注射STZ (30mg/kg)，辅以基础饲料喂养。方法与途径将筛选出糖耐量异常的大鼠分成5组，分别为模型对照组、维格列汀组(5mg/kg)、 二甲双胍组(50mg/kg)、维格列汀+ 二甲双胍组(5mg/kg+50mg/kg)和正常对照组，每组8 只。各组每日均按lml/100g给药体积灌胃给予相应药物1次，正常对照组和模型对照组给 予等体积生理盐水。同时除正常对照组喂普通饲料外，其余各组均喂以高热量饲料。实验 期间动物饮水及饲料不加限制。连续给药10周后，尾静脉采血测血糖和NO含量；代谢笼法 接取24h尿液，测定24h尿蛋白量。5、统计方法数据用均数士标准差( ± S)表示，组间比较行t检验。6、实验结果(1)维格列汀和二甲双胍组合物对血糖的影响实验结果如表1所示，模型组血糖显著升高，维格列汀、二甲双胍单用均可降低血 糖；维格列汀和二甲双胍合用可显著降低血糖，合用优于任一药物单用。上述实验结果说明 维格列汀和二甲双胍组合物可更好地控制血糖。表1维格列汀和二甲双胍组合物对2型糖尿病大鼠血糖的影响([土 s )
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注:*P<0. 05，#P<0. 01，与模型对照组比较;#P < 0. 05，与单用维格列汀比较； $P < 0. 05，与单用二甲双胍比较。(2)维格列汀和二甲双胍组合物对24h尿蛋白和血浆NO的影响实验结果如表2所示，模型组尿蛋白显著升高，单药组均有下降的趋势，但均不显 著；二甲双胍+维格列汀组可显著降低尿蛋白，显著优于模型组，说明药物间具有协同的保 护肾功能的作用。模型组血浆NO显著降低，单药组均有升高的趋势，但均不显著；二甲双胍+维格列 汀组可显著升高N0，说明药物间具有协同的保护内皮细胞的作用。表2维格列汀、二甲双胍和叶酸组合物对24h尿蛋白和血浆NO的影响( 土 s ) 注*P < 0. 05，**P < 0. 01，与模型对照组比较。实验2维格列汀和罗格列酮组合物对糖尿病大鼠血糖、内皮细胞功能和肾脏病变 的影响目的观察维格列汀和罗格列酮组合物对糖尿病(2型糖尿病)大鼠血糖、血浆NO 和尿蛋白的影响。实验材料1、试剂、实验动物、仪器均同实验1。2、实验方法(1)高热量饲料的配制(每5kg的成分)、2型糖尿病模型的制备均同实验1。(2)方法与途径将筛选出糖耐量异常的大鼠分成5组，分别为模型对照组、维格列汀组(5mg/kg)、 罗格列酮组(1. 5mg/kg)、维格列汀+罗格列酮组(5mg/kg+l. 5mg/kg)和正常对照组，每组8 只。各组每日均按lml/100g给药体积灌胃给予相应药物1次，正常对照组和模型对照组给 予等体积生理盐水。同时除正常对照组喂普通饲料外，其余各组均喂以高热量饲料。实验 期间动物饮水及饲料不加限制。连续给药10周后，尾静脉采血测血糖和NO含量；代谢笼法
14接取24h尿液，测定24h尿蛋白量。5、统计方法数据用均数士标准差( ± S)表示，组间比较行t检验。6、实验结果(1)维格列汀和罗格列酮组合物对血糖的影响表3维格列汀和罗格列酮组合物对2型糖尿病大鼠血糖的影响(^ 土 s ) 注:*P<0. 05，#P<0. 01，与模型对照组比较;#P < 0. 05，与单用罗格列酮比较； $P < 0. 05，与单用维格列汀比较。实验结果如表3所示，模型组血糖显著升高，维格列汀、罗格列酮单用均可显著降 低血糖；维格列汀和罗格列酮合用可显著降低血糖，合用优于任一药物单用。上述实验结果 说明维格列汀和罗格列酮组合物可更好的控制血糖。(2)维格列汀和罗格列酮组合物对24h尿蛋白和血浆NO的影响表4维格列汀和罗格列酮组合物对24h尿蛋白和血浆NO的影响(；土s) 注*P < 0. 05，**P < 0. 01，与模型对照组比较。实验结果如表4所示，模型组尿蛋白显著升高，单药组均有下降的趋势，但均不显 著；维格列汀+罗格列酮组可显著降低尿蛋白，说明维格列汀和罗格列酮组合物具有协同 的保护肾功能的作用。模型组血浆NO显著降低，单药组均有升高的趋势，但均不显著；维格列汀+罗格列 酮组可显著升高N0，说明维格列汀和罗格列酮组合物具有协同的保护内皮细胞的作用。本发明提供了一种降糖药物组合物及其用途，该降糖药物组合物包括(1)维格列 汀；(2)噻唑烷二酮类降糖药或其可药用盐、磺脲类降糖药或其可药用盐、或双胍类降糖药 或其可药用盐中的任意一种或任意组合，这两种药物的组合可以有效解决现有技术单独服 用常用降糖药物或维格列汀不能控制2型糖尿病的缺陷，可有效控制血糖，协同保护内皮 细胞功能，并可减少糖尿病并发症的发生，具有协同效果。本发明提供的药物组合物在抗糖 尿病的有效治疗效果上，具有明显的预防糖尿病并发症的有益效果，因此是更适宜的抗糖尿病药物，为治疗和/或预防糖尿病或糖尿病并发症提供了一种可行、安全的治疗方案。
最后所应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参 照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明 的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。
权利要求
一种降糖药物组合物，其特征在于，包括1)药用剂量的维格列汀；2)药用剂量的噻唑烷二酮类或其可药用盐、药用剂量的磺脲类或其可药用盐、或药用剂量的双胍类或其可药用盐中的任意一种或任意组合。
2.根据权利要求1所述的降糖药物组合物，其特征在于，还包括可药用载体或赋形剂。
3.根据权利要求1所述的降糖药物组合物，其特征在于，所述维格列汀的药用剂量为 25-200mgo
4.根据权利要求3所述的降糖药物组合物，其特征在于，所述维格列汀的药用剂量为 50-100mg。
5.根据权利要求1所述的降糖药物组合物，其特征在于，所述噻唑烷二酮类降糖药或 其可药用盐为罗格列酮、马来酸罗格列酮、吡格列酮、盐酸吡格列酮、曲格列酮、恩格列酮或 环格列酮中的任意一种或任意组合。
6.根据权利要求5所述的降糖药物组合物，其特征在于，所述噻唑烷二酮类降糖药具 体为罗格列酮和吡格列酮中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的降糖药物组合物，其特征在于，所述罗格列酮的药用剂量为 I-Smg ；所述吡格列酮的药用剂量为7. 5-45mg。
8.根据权利要求1所述的降糖药物组合物，其特征在于，所述磺脲类降糖药为格列本 脲、格列波脲、格列环脲、格列己脲、格列美脲、格列平脲、格列沙脲、格列生脲、格列索脲、格 列辛脲、格列齐特、格列吡嗪、或格列喹酮中的任意一种或任意组合。
9.根据权利要求8所述的降糖药物组合物，其特征在于，所述磺脲类降糖药具体为格 列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪、或格列喹酮中的任意一种或任意组合。
10.根据权利要求9所述的降糖药物组合物，其特征在于，所述格列本脲的药用剂量为 l-15mg ；所述格列美脲的药用剂量为l_4mg ；所述格列齐特的药用剂量为20_160mg ；所述格 列吡嗪的药用剂量为l_15mg ；所述格列喹酮的药用剂量为15-60mg。
11.根据权利要求1所述的降糖药物组合物，其特征在于，所述双胍类降糖药为二甲双 胍、苯乙双胍或丁二胍中的任意一种或任意组合。
12.根据权利要求11所述的降糖药物组合物，其特征在于，所述双胍类降糖药具体为 二甲双胍。
13.根据权利要求12所述的降糖药物组合物，其特征在于，所述二甲双胍的药用剂量 为 125-2000mg。
14.根据权利要求13所述的降糖药物组合物，其特征在于，所述二甲双胍的药用剂量 为 500-1000mg。
15.一种包含权利要求1至14任一项所述的降糖药物组合物的制药剂型，其特征在 于，包括普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控 释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时 /位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的PH 依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂。
16.一种权利要求1至14任一项所述的降糖药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病 或糖尿病并发症药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其特征在于，所述糖尿病并发症包括慢性并发症和 急性并发症，其中慢性并发症包括糖尿病心血管并发症、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖 尿病视网膜病变、糖尿病足、糖尿病皮肤病变等。
全文摘要
本发明涉及一种降糖药物组合物及其用途。一种降糖药物组合物包括1)药用剂量的维格列汀；2)药用剂量的噻唑烷二酮类降糖药或其可药用盐、药用剂量的磺脲类降糖药或其可药用盐、或药用剂量的双胍类降糖药或其可药用盐中的任意一种或任意组合。一种降糖药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病或糖尿病并发症药物中的用途。本发明降糖药物组合物可以有效解决现有技术单独服用常用降糖药物或维格列汀不能控制2型糖尿病的缺陷，并可减少糖尿病并发症的发生。
文档编号A61K31/64GK101897697SQ200910086278
公开日2010年12月1日 申请日期2009年5月27日 优先权日2009年5月27日
发明者于多, 徐希平, 陈光亮, 靳晴 申请人:北京奥萨医药研究中心有限公司;深圳奥萨医药有限公司