专利名称：一种能小肠定位给予避孕药物的口服剂及其制备方法
技术领域：
本发明提供一种能小肠定位给予避孕药物的口服剂，该剂型是在固体口服避孕药制 剂的外层包上一层或多层包衣或直接使用延迟溶解的胶囊，使该剂型在胃酸中不溶解， 而在酸度接近中性的小肠部位溶解，从而使药物在肠中开始释放、吸收，能成功防止口 月艮避孕药物因胃溶而常引起的呕吐，以及因呕吐而导致药物剂量不准、最终避孕失败的 情况。本发明还涉及该小肠定位给予避孕药物的口服剂的制备方法。
背*技术
口服避孕药是世界范围内使用广泛的避孕方法之一。主要有短效口服避孕药、长效 口'服避孕药、探亲避孕药和紧急避孕药几大类。
'目前全球范围内开发上市最受消费者欢迎的口服避孕药如下:
品牌名活性成分剂型制造商
Yasmin0.03mg炔雌醇+ 3mg屈螺酮片剂先灵公司
Ortho Evranorelgestromin +炔 雌醇复方贴剂片剂强生公司
Ortho-Tri-Cyclen Lo诺孕酯+炔雌醇片剂强生公司
Mir6tia左旋甲炔诺酮片剂先灵公司
Ortho-Tri-Cyclen诺孕酯+炔雌醇片剂强生公司
以上药物都均已进口国内上市销售，除此之外，市场上仍有有以下国产及进口品牌-:
(1) 复方炔诺酮(口服避孕片1号，国产)含炔诺酮(norethistemne)0.625mg，炔雌醇或 乙炔雌二醇(ethinyl estradiol, EE)0.035rag。
(2) 复方甲地孕酮(口服避孕片2号，国产)含甲地孕酮(megestrol)lmg，炔雌醇0.035rag。
(3) 口服避孕片0号(国产)含炔诺酮0.3mg，甲地孕酮0.5mg，炔雌醇0.035mg。
(4) 复方18甲基炔诺酮(国产)含18甲基炔诺酮0.3mg，炔雌醇0.03mg。(5) 复方左旋18甲基炔诺酮(国产)含左旋18甲基炔诺酮0.15mg，炔雌醇0.03mg。
(6) 妈富隆(Marvelcn，进口)含地索高诺酮(desogestrel)150ug，炔雌醇30ug。
(7) 敏定偶(进口)含孕二烯酮(gestodene)75ug，炔雌醇30ug。
(8) 复方醋酸环丙孕酮片(达英-35，进口)每片含醋酸环丙孕酮2.0mg，炔雌醇0. 035mg。 其中纳入2004年版《政府采购目录》的口服避孕药及生产厂家如下
药品名称 生产厂家 短效口服避孕药~~复方左炔诺孕酮片 北京紫竹药业
(levonorgestrel compourd) 南京白敬宇制药厂
湖北中天爱百颗药业 复方炔诺酮片 浙江仙琚制药股份~~" (anorethisterone) 上海信谊康捷药业司
三相避孕片 华西医科大学制药厂
复方醋酸甲地孕酮片 上海信谊康捷药业~~ (megestrol acetate)
速效口服避孕药~~左炔诺孕酮片 北京紫竹药业
醋酸甲地孕酮片(探亲避孕上海信谊康捷药业^ 片l号)
炔诺酮滴丸(探亲避孕丸)~~天津力生制药股份~~
辅助口服避孕药~~炔雌醇片 上海信谊康捷药业~~
虽然口服避孕药的种类从最初的几种发展到目前上述的十几种，从第l代发展到到 今天的第3代，让避孕效果得到了明显地提高，副反应也明显降低，带来了很多新型的 口服避孕药物，但是药物带来的不良反应依然存在，包括恶心、呕吐、眩晕、水肿、月 经延迟或月经量减少、点状出血或突破性出血、性欲改变等一系列反应。
目前的市面上的口服避孕药物如左炔诺孕酮、米非司酮、曲螺酮、炔雌醇、地诺孕 酮、孕二烯酮等药物在体内的达峰时间一般为1-3小时，在此期间，有相当比例的药物 剂量存在消化道中未被吸收，假如此时发生呕吐(避孕药物引起的呕吐一般发生在服药 后30分钟至3小时内)，会有一定剂量的药物被呕吐出。
4目前大部分口服避孕药物的说明书中， 一般提示当呕吐发生时，补服相同剂量的药 物，但实际使用过程中，经常发生以下情况-
(1) 补服的是单次整个服用剂量，而呕吐损失的仅仅是部分剂量，从而导致实际 服用药物过量，不良反应增加。
(2) 部分患者未补服药物，结果因为呕吐导致药物剂量不足，导致最终避孕失败。
(3) 补服药物，但再次发生呕吐，由此再次发生上述两种情况中的一种。 尚没有较好的防止或治疗口服避孕导致呕吐的方法或专用药物，尽管目前所使用
的主要固体口服避孕药物的含量己经大幅度下降，但这些不良反应，尤其是恶心、呕吐 仍然频繁发生，而呕吐又会导致药物剂量不准、最终避孕失败的情况发生，因此，除了 开发新型的口服避孕药物，目前亟待解决的一个重要问题就是如何防止服用口服避孕 药物所致的恶心呕吐不良反应，或者防止因为呕吐而导致药物的损失。
经过长期的实验与研究，我们成功地通过让避孕药物不在胃中溶解，而改在肠道 吸收，能有效地防止呕吐带来的药物剂量损失，从而减少因为呕吐导致的避孕失败。
发明内容
''本发明的目的在于提供一种能小肠定位给予避孕药物的口服剂，以成功防止口服避孕 药,因胃溶而常引起的呕吐，以及因呕吐而导致药物剂量不准、最终避孕失败的情况。 本发明还提供该制剂的制备方法。
本发明的特征在于，小肠定位避孕药是在固体口服避孕药制剂的外层包上一层或多 慮包衣或直接使用延迟溶解的胶囊，使该剂型在胃酸中不溶解，而在酸度接近中性的小 肠部位溶解，从而使药物在肠中开始释放、吸收，达到药物不在胃中释放，减少药物为 刺激而引起呕吐，即使发生呕吐，药物也因为不在胃中而在肠道，也不会导致呕吐引起 剂量损失和减少，因此可以成功避免呕吐带来的避孕失败。
本发明的小肠定位给予避孕药物的口服剂型，通过在口服固体制剂的外层加上一层 肠高PH生理环境溶解适宜的聚合物包衣材料，包衣，口服后药片在胃内酸性环境中保持 不崩解，而在到达人体小肠后才幵始在碱性环境中崩解、吸收，能避免将药物有效成份
从'胃内呕出，(注内服紧急避孕药常会引发类早孕反应，将药片直接呕吐出体外)，
从而确保有效剂量，保证药物有效率，只需在避孕失败或无保护同房后的72小时之内 服用一片，可达到完美的避孕效果。
本发明的小肠定位给予避孕药物的口服剂型肠溶吸收，不在胃溶，不用担心呕吐， 不用反复补服， 一片轻松避孕，比普通的胃溶片紧急避孕药更有效、更安全、更方便。让所有避孕女性无须为发生呕吐而反复多次补服药品，也不用因呕吐导致剂量偏差、影 响避孕效果而恐惧不安，服药后能够以轻松状态投入正常工作和生活， 一片高效避孕， 省事、省时、省钱。
本发明所用述的避孕药物选自下列左炔诺孕酮、炔雌醇、曲螺酮、米非司酮、米 索前列醇、地诺孕酮的任意一种或者两种组成的复方。
本发明所用的包衣材料包括下列醋酸纤维素类、乙基纤维素类、羟甲基纤维素盐 类、羟丙甲纤维素盐类、聚丙烯酸树脂类、交联海藻酸盐类中的任意一种或多种组成的 浪合物。
具体实施例方式
下面的实施例将对本发明作进一步阐述，但并不应将此理解为上述主题的范围仅限于以 下实施例。
实施例l
瑪螺酮炔雌醇肠溶片
炔雌醇0.03g
屈螺酮3g
乳糖80g
聚乙烯吡咯垸酮5g
羧甲基纤维素钠10g
淀粉20g
微晶纤维素50g
混匀以上物料，加水制粒，烘干、整粒，压成1000粒直径为8mm的圆形片剂，每片中 含有炔雌醇0.03mg和屈螺酮3mg 。
同时，用85%的乙醇作为溶剂，用含邻苯二甲酸醋酸纤维素专用包衣材料配置成10-15% 的悬浮液，混匀后，在制成的片剂外包上一层。所制成的包衣片剂在750ml的0.1N的盐酸 (PH1)中搅拌2小时，没有任何崩解或溶出不大于10%;在0.2N的磷酸钠溶液中(用1N 的HCL/NaOH调节PH至6.8;加入5g十二垸基硫酸钠)，所制成的包衣片剂与其中搅拌， IO分钟左右崩解完全，1小时后取样测定炔雌醇和屈螺酮的溶出率分别大于80%。卖施例2
米非司酮肠溶片/胶囊
米非司酮25g
乳糖70g
聚乙烯吡咯烷酮10g
羧甲基纤维素钠8g
淀粉10g
硬脂酸镁15g
(1) 混匀以上物料，加水制粒，烘干、整粒，压成1000片，每片含有米非司酮25mg。 同时，用80%的乙醇作为溶剂，用含邻苯二甲酸醋酸纤维素专用包衣材料配置成10-15%
的悬浮液，混匀后，在制成的片剂外包上一层。 或者
(2) 混匀以上物料，加水制粒，烘干、整粒灌入国家批准的肠溶型3号胶囊，每粒胶囊含有 米非司酮25mg。
(3) 将以上所制成的包衣片剂或胶囊在750ml的0.1N的盐酸(PH1)中搅拌2小时，没有 任何崩解或溶出不大于10%;在0.2N的磷酸钠溶液中(用1N的HCL/NaOH调节PH至6.8; 加入，5g十二垸基硫酸钠)，所制成的包衣片剂或胶囊与其中搅拌，IO分钟左右崩解完全，1 小时后取样测定米非司酮的溶出率大于80%。
实施例3
复方左炔诺孕酮肠溶片
炔雌醇0.15g
左炔诺孕酮0.03g
乳糖8 0g
聚乙烯吡咯烷酮5g
羧甲基纤维素钠10g
淀粉20g
7微晶纤维素 50g
混匀以上物料，加水制粒，烘干、整粒，压成1000粒直径为8mm的圆形片剂，每片中 含有炔雌醇0.15mg和左炔诺孕酮0.03mg 。
同时，用85%的乙醇作为溶剂，用含邻苯二甲酸醋酸纤维素专用包衣材料配置成10-15% 的悬浮液，混匀后，在制成的片剂外包上一层。所制成的包衣片剂在750ml的0.1N的盐酸 (PH1)中搅拌2小时，没有任何崩解或溶出不大于10%;在0.2N的磷酸钠溶液中(用1N 的HCL/NaOH调节PH至6.8;加入5g十二烷基硫酸钠)，所制成的包衣片剂与其中搅拌， IO分钟左右崩解完全，1小时后取样测定炔雌醇和左炔诺孕酮的溶出率分别大于80%。
权利要求
1.小肠定位给予避孕药物的口服剂及其制备方法，所述小肠定位给予避孕药物的口服剂型是为一种在胃酸中不溶解、而在酸度接近中性的小肠部位溶解的剂型，其特征在于，所述剂型是在固体口服避孕药制剂的外层包上一层或多层包衣或直接使用延迟溶解的胶囊而制得。
2. 根据权利要求l所述的小肠定位给予避孕药物的口服剂型，其特征在于，所述的包衣材料选自下列醋酸纤维素类、乙基纤维素类、羟甲基纤维素盐类、羟丙甲纤维素盐类、聚丙烯酸树脂类、交联海藻酸盐类中的任意一种或多种组成的混合物。
3 根据权利要求1所述的小肠定位给予避孕药物的口服剂型，其特征在于，所述的避寧药物选自下列左炔诺孕酮、炔雌醇、曲螺酮、米非司酮、米索前列醇、地诺孕酮的任意一种或者两种组成的复方。
4. 根据权利要求1所述的小肠定位给予避孕药物的口服剂型，其特征在于含有 0.001~5% (重量)避孕药物。
5. 根据权利要求1所述的小肠定位给予避孕药物的口服剂型，其特征在于含有 0.001~5% (重量)米非司酮。
6. 根据权利要求1所述的小肠定位给予避孕药物的口服剂型，其特征在于含有 0.001~5% (重量)曲螺酮及0.001~5% (重量)炔雌醇。
7. 根据权利要求1所述的小肠定位给予避孕药物的口服剂型，其特征在于含有 0.001~5% (重量)左炔诺孕酮及0.001~5% (重量)炔雌醇。
8. 根据权利要求1-7任一项中所述的小肠定位给予避孕药物的口服剂型，其特征在于 所述的剂型包括以胶囊、片剂、微球为基础的口服制剂或适于包衣的固体口服制剂。
9. 根据权利要求l-7任一项中所述的小肠定位给予避孕药物的口服剂型，其特征在于， 在PH1-2的酸性介质中2小时内不发生崩解，在PH6.8的近中性介质中60分钟溶出达 80%以上。
10. 根据权利要求l-7任一项中所述的小肠定位给予避孕药物的口服剂型，其特征在于 以每一种避孕活性成分混合后制粒再制成固体制剂，或将所有避孕活性成分分别制粒后 混合再制成固体制剂，或将不同避孕活性成分制成固体制剂(如片剂)后再制成复合制 剂(如多层复合制剂)，或直接制成延迟释放颗粒(如微球)后再制成片剂或胶囊。
全文摘要
本发明提供一种能小肠定位给予避孕药物的口服剂，还涉及其制备方法。本发明的小肠定位避孕药是在固体口服避孕药制剂的外层包上一层或多层包衣或直接使用延迟溶解的胶囊，使该剂型在胃酸中不溶解，而在酸度接近中性的小肠部位溶解，从而使药物在肠中开始释放、吸收，能成功防止口服避孕药物因胃溶引起的呕吐，导致药物剂量不准、导致避孕失败的情况。
文档编号A61K31/567GK101596172SQ20091008830
公开日2009年12月9日 申请日期2009年7月3日 优先权日2009年7月3日
发明者华 毕, 王建航, 谢晓东 申请人:北京华禧联合科技发展有限公司