具有H₃受体亲和能力的含氮吲哚衍生物和用途的制作方法

专利名称：具有H₃受体亲和能力的含氮吲哚衍生物和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化合物的合成，涉及含氮吲哚衍生物及制备和用途。
背景技术：
1983年Armng等通过药理实验在大鼠脑内发现了第3种组胺神经受体，简
称H3受体。它是一种突触前自身受体,主要分布于中;
i神经原、非组胺能
神经原及自主神经系统,控制组胺的合成、释放与代谢并参与5-羟色胺、多巴胺、 去甲肾上腺素、乙酰胆碱、7-氨基丁酸等脑内多种神经递质的调控。可以调剂 中枢神经系统的多种神经行为功能，诸如学习记忆、癫痫、自发运动饮食行为、 觉醒与睡眠等。
组胺H3受体参与脑内多种神经递质的调控，因此针对H3受体，寻找和发 现其特征性的激动剂或拮抗剂，将有可能用于治疗各种H3受体相关疾病，比
如偏头痛、嗜睡、肥胖、注意多动缺陷障碍、认知功能障碍等疾病。

发明内容
本发明目的是提供一种含氮吲哚衍生物，具有以下结构通式
R3 = H，F， CI, Br, =VCH2hJK4B5 Cw烷基，C^烷氧基
—NR4R5， -NReR7 =
(CH2)厂R,
n= 1-4
R2= H, (CH2)mCONR6R7,
/
一N —N
\
-N N_CH3
(CH2)mNR6R7, m = 1-6 —N,
-N p
-N
其中当R产-NR4Rs， -^115选用二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、吡 咯垸基、哌啶基、吗啉基或N-甲基哌嗪基中的一种；n=l-4;R2为H、 (CH2)mCONR6R7或(CH2)mNR6R7中的一种，其中-NR^R7为二甲胺基、甲乙胺 基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或N-甲基哌嗪基中的一种；R3为H、 F,C1、 Br、 CL4的烷基或CM的烷氧基中的一种；
当R尸—QA_/ (间位或对位取代)，其中-NR4Rs为二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或N-甲基哌嗪基中的一种；11=1-4; R2
为H、 (CH2)mCONR6R7或(CH2)mNR6R7中的一种，其中->^117为二甲胺基、
甲乙胺基、二乙胺基、吡咯垸基、哌啶基、吗啉基或N-甲基哌嗪基中的一种；
R3为H、 F、 Cl、 Br、 CM的垸基或CM的烷氧基中的一种。
本发明还提供所述含氮吲哚衍生物的生理可接受的盐，包括无机酸或有机 酸盐，其中无机酸选自盐酸，硫酸，氢溴酸或磷酸中的一种；有机酸选自乙酸， 丙二酸，马来酸，乳酸或甲磺酸中的一种。
本发明含氮吲哚衍生物可以分别通过以下2条合成路线实现
合成路线1 :
R
化合物II (间或对羟基苯甲醛)与不同的胺(HNR4R5)反应生成亚胺，再 由NaBH4、 KBH4等还原生成化合物in，反应在极性溶剂如甲醇、乙醇或乙腈 中进行，反应温度控制在0~50°C;化合物III与卤代烃在碱性试剂作用下制备 得化合物V，常用的溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈与、N， N-二甲基甲酰 胺(DMF)，碱化试剂为NaOH， KOH， K2C03、 Cs2C03;化合物II也可以先 进行卤代反应，得到中间体IV，然后与不同的胺(HNR4Rs)反应生成亚胺， 再经NaBH4、 KBH4等还原生成化合物V;取代吲哚在碱性试剂的作用下，与 化合物V反应生成目标化合物Ia,，碱性试剂为NaH，NaNH2,叔丁醇钾，乙醇钠， 甲醇钠，反应常用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)， THF，温度控制在0~80°C 。
合成路线2:
4HNR4R5胺与双卤代烃(溴氯丙垸等)反应得到氯代烷胺化合物VI，吲哚 烷基酸(化合物Vn)在縮合剂的作用下与胺(HNR6R7)发生酰化反应，得到 酰胺化合物VIII，反应在二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF) 中进行，反应温度为0 80'C;化合物VIII在碱性试剂的作用下，与氯代烷胺 化合物(VI)或化合物V反应，分别生成目标化合物Ib和Id，碱性试剂为NaH， NaNH2，叔丁醇钾，乙醇钠，甲醇钠，反应常用溶剂为N， N-二甲基甲酰胺 (DMF)， THF,温度控制在0 80。C;化合物VIII经还原生成化合物IX，常 用的还原试剂是LiAlH4、 B2H6等，溶剂为四氢呋喃(THF)和乙醚，反应温度 为0 8(TC，然后，化合物IX在碱性试剂的作用下，与氯代垸胺化合物VI反 应，生成目标化合物Ic，碱性试剂为NaH， NaNH2，叔丁醇钾，乙醇钠，甲醇 钠，常用溶剂为N， N-二甲基甲酰胺(DMF)， THF，温度控制在0 80'C。
本发明的另一个目的是提供所述含氮吲哚衍生物及其生理可接受的盐在 制备对H3受体产生激动或拮抗作用的药物中的应用。药理实验证实，它们可
对H3受体产生部分激动或拮抗作用，可用于治疗各种H3受体相关疾病，如偏
头痛、嗜睡、肥胖、注意多动缺陷障碍、认知功能障碍等。
本发明为提供了一类对H3受体有高度亲和力的含氮吲哚衍生物，它有可
能用于治疗各种H3受体相关疾病。为临床治疗因H3受体引起的相关疾病提供
了治疗手段。
具体实施例方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明 以下实施例仅是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例l: 4-(哌啶-l-基甲基)-苯酚的制备(III-l)
2.58g (19.0mmol)对羟基苯甲醛溶于10mL甲醇中，在冰浴下滴加4.0mL (40.5mmol)哌啶和5mL甲醇的混合溶液，在室温下反应1小时，然后分批 加入NaBH4 l.Og，继续反应lh，回收溶剂，加入冰水后，滴加2N的HC1调 pH至2，用乙酸乙酯萃取，取水层，加氨水调pH至碱性，再用乙酸乙酯萃取， 取有机层，水洗、饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，得到白色 固体3.21g，收率79.6%， m.p.133-135 °C。 实施例2: l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基-哌啶的制备(V-l)
将0.50g (2.44mmo1) 4-(哌啶-l-基甲基)-苯酚(III-l)溶于10mL的CH2C12 中，加入l， 3-溴氯丙垸1.50mL， 10。/。的NaOH水溶液3.00mL，十二烷基三甲 基溴化铵15mg，于4(TC下反应8个小时后，用CH2Cl2萃取，水洗、饱和氯化 钠洗涤后，无水硫酸钠干燥，回收溶剂。通过柱层析分离可得无色液体0.47g， 收率为67.7%。
实施例3: l-[4-(3-氯丙氧基)苄萄吡咯烷的制备(V-2)
2.00g (16.4mmo1)的对羟基苯甲醛溶于15.00mL的DMF中，加入1， 3陽 溴氯丙垸4.50mL， K2CO3 4.00g于常温下反应约6小时后，蒸除DMF。用乙酸 乙酯萃取，水洗、饱和氯化钠洗涤后，加无水硫酸钠千燥，回收溶剂。经柱层 析(石油醚:乙酸乙酯12: 1)分离可得液体的4-(3-氯丙基)-苯甲醛1.97g (IV-1)， 收率为60.5%。
然后将1.97g (9.92mmo1) 4-(3-氯丙基)-苯甲醛溶于8mL的甲醇中，在冰浴 下滴加1.70mL吡咯垸和5mL甲醇的混合溶液，在室温下反应1小时，分批加 入NaBH40.38g,继续反应lh，回收溶剂，通过柱层析分离可得无色液体2.07g， 收率为78.2%。
实施例4: 1-{3-[4-(哌啶-1-基-甲基)-苯氧基-丙基}-111-吲哚的制备(Ia-1)
50mg NaH溶于4mLDMF中，加入47mg吲哚，然后再加入110.3mg (0，41mmo1) l-[4-(3-氯丙氧基)-节基]-哌啶(V-l)，在40。C条件下反应4小时。 反应完后，用二氯甲垸提取，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥， 减压回收溶剂的黄色液体，通过柱层析分离可得35.1mg黄色油状物，收率为 25.2%。 iH-NMR(400固z, CDC13): S7.64 (d, 1H， 《/= 8.0Hz)， 7.37 (d, 1H, / = 8.0Hz)， 7.31 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.19 (t, 1H, /= 8.0Hz)， 7.12-7.09 (m， 2H), 6.86 (d, 2H, /= 8.0Hz), 6.49 (d， 1H， 《/= 2.8Hz)， 4.38 (t, 2H, /= 6.0Hz), 3.88 (t, 2H, / =
65.6Hz), 3.42 (s， 2H)， 2.52-2.45 (m， 4H), 2.32-2.26 (m, 2H), 1.64- 1,59 (m, 4H)， 1.45-1.40 (m, 2H) ; IR: 2931， 2858, 1620， 1585,, 1459, 1268, 1119, 855 cm-1。 实施例5: l-(3-[4-(吗啉-l-基甲基)-苯氧基-丙基)-lH-吲哚的制备(Ia-2)
操作过程同实施例4,只是用l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-吗啉代替l-[4-(3-氯 丙氧基)苄基]-哌啶，得黄色油状物，收率为24.5%。 'H-NMR(400MHz， CDC13): S7.69 (d， 1H, J= 7.6Hz), 7.41 (d, 1H, 8.0Hz), 7.29 (d, 2H, /= 8.4Hz), 7.24 (t, 1H, /= 8.0Hz), 7.16 (t， 1H, /= 8.0Hz), 6.95 (d, 1H, /= 3.2Hz), 6.90 (d, 2H， / = 8.4Hz), 6.54 (d, 1H, J= 3.2Hz)， 4.40 (t, 2H, /= 6.8Hz), 3.90 (t， 2H, /= 6.0Hz), 3.77 (t, 4H， 《/= 6.0Hz), 3.50 (s, 2H)， 2.52-2.46 (m, 4H)， 2.34-2.27 (m, 2H); IR: 3046, 2932, 2856， 1608， 1562， 1458, 1395， 1118， 847 cm-1。 实施例6: 1-{3-[4-(吗啉-1-基甲基)-苯氧基-乙基}-111-吲哚的制备(Ia-3)
操作过程同实施例4，只是用l-[4-(2-氯乙氧基)-苄基]-吗啉代替l-[4-(3-氯 丙氧基)-苄基]-哌啶，得浅黄色油状物，收率为22.6%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): 37.65 (d， 1H， /= 7.6Hz), 7.41 (d, 1H， /= 7.6Hz), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.13 (t， 1H, /= 7.6Hz) ， 6.80 (d, 2H, /= 8.4Hz), 6.53 (d， 1H, /= 2.8Hz)， 4.48 (t, 2H, /= 6.0Hz), 4.24 (t， 2H, /= 5.6Hz), 3.71 (t， 4H, /= 5.6Hz)， 3.42 (s， 2H), 2.42-2.39 (m, 4H,); IR: 2935, 2851， 1612， 1584， 1462, 1373， 1126, 852 cm-1。 实施例7: 1-{3-[4-(吡咯垸-1-基甲基)-苯氧蜀-丙基}-111-吲哚的制备(Ia-4)
操作过程同实施例4，只是用l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-吡咯烷代替1-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-哌啶，只是用得黄色油状物，收率为26.0°/。。 'H-NMR (400MHz， CDC13): S7.68 (d, 1H， 《/= 8.0Hz)， 7.39 (d, 1H, /= 8.0Hz), 7.30 (d， 2H, / =8.8Hz), 7.23 (t， 1H， 《/= 7.6Hz)， 7.15 (t， 1H， /= 7.6Hz)， 7.08 (d， 1H， 《/= 2.8Hz)， 6.88 (d, 2H, /= 8.8Hz)， 6.52 (d, 1H, /= 2.8Hz), 4.36 (t， 2H, /= 5.6Hz)， 3.86 (t, 2H， /= 5.6Hz), 3.62 (s， 2H)， 2.58-2.55 (m， 4H), 2.29-2.23 (m, 2H)， 1.86-1.83 (m, 4H); IR: 2932， 2860, 1608, 1549, 1457, 1390， 1118， 848 cm"。 实施例8: 1-{3-[3-(哌啶-1-基甲基)-苯氧基-丙基}-111-吲哚的制备(Ia-5)
操作过程同实施例4，只是用l-[3-(3-氯丙氧基)-苄基]-哌啶代替l-[4-(3-氯 丙氧基)苄基]哌啶，得黄色油状物，收率为21.4%。 ^-NMR(400MHz, CDC13): 57.68 (d, 1H, /= 8.0Hz), 7.41 (d, 1H， /= 8.4Hz), 7.28-7.23 (m， 2H)， 7.16-7.12 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H, 3.2Hz)， 6.82 (d， 1H, /= 8.4Hz), 6.52 (d， 1H, /= 3.2Hz, 4.40 (t， 2H, /= 6.4Hz), 3.92 (t, 2H, /= 6.8Hz)， 3.51 (s， 2H), 2.42-2.40 (m， 4H)， 2.33-2.27 (m, 2H)， 1.67-1.62 (m, 4H), 1.50-1.48 (m, 2H); IR: 2932, 2859, 1610,
71566, 1458, 1374, 1120, 796, 698 cm"'
实施例9: 1-{2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-乙基}-111-吲哚的制备(Ia-6)
操作过程同实施例4，只是用l-[3-(2-氯乙氧基)-苄基]-吡咯烷代替1-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-哌啶，得黄色油状物，收率为19.7%。 'H-NMR (400MHz， CDC13): S7.68 (d, 1H, /= 7.6Hz)， 7.42 (d, 1H, = 8.4Hz)， 7.29-7.14 (m， 4H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.77 (d, 1H， J= 3.2Hz), 6.55 (d, 1H, /= 3.2Hz), 4.52 (t， 2H, / = 6.0Hz)， 4.27 (t， 2H， 《/= 6.0Hz)， 3.55 (s， 2H)， 2.46-2.42 (m， 4H), 1.82-1.81 (m， 4H); IR: 2930， 2848， 1612， 1582, 1460, 1382， 1128, 782, 702 cm—1' 实施例10: l-口-[3-(哌啶-l-基-甲基)苯氧基乙基卜lH-吲哚的制备(Ia-7)
操作过程同实施例4,只是用l-[4-(2-氯乙氧基)-苄基]-哌啶代替l-[4-(3-氯 丙氧基)-苄基]-哌啶，得黄色油状物，收率为22.8%。 ^-NMR(400MHz， CDC13): 57.62 (d， 1H, /= 8.0Hz)， 7.40 (d, 1H, /= 7.6Hz), 7.23-7.20 (m， 3H), 7.11 (m， 1H)， 6.97 (d， 1H, /= 2.4Hz), 6.80 (d， 2H， /= 8.8Hz)， 6.51 (d， 1H， /= 2.4Hz)， 4.52 (t， 2H J= 5.6Hz), 4.26 (t， 2H， 《/= 5.6Hz)， 3.70 (s， 2H)， 2.62-2.59 (m， 4H), 1.72-1.62 (m, 4H), 1.45-1.43 (m， 2H); IR: 3030, 2930， 2856, 1608, 1582, 1472， 1398, 1128, 846 cm-1。
实施例ll: 1-{2-4-滩咯烷-1基-甲基)-苯氧基1-乙基}-111-吲哚的制备(Ia-8)
操作过程同实施4，得黄色油状物，只是用l-[4-(2-氯乙氧萄-节基]-吡咯院 代替l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-哌啶，收率为18.9%。 ^-NMR(400MHz, CDC13): S7.73 (d, 1H, /= 7.6Hz), 7.46 (d, 1H， /= 8.4Hz), 7.21 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.86 (d, 2H, /= 8.4Hz)， 6.59 (d, 1H， /= 3.2Hz)， 4.50 (t， 2H， /= 6.0Hz)， 4.26 (t, 2H, / = 6.0Hz), 3.61 (s， 2H), 2.55-2.53 (m， 4H), 1.78-1.73 (m, 4H); IR: 2935， 2850， 1612, 1577, 1462, 1394， 1108, 833 cm"
实施例12: 5-甲氧基-1-{3-[4-(哌啶-1-基甲基)-苯氧基-丙基}-111-吲哚的制备 (Ia-9)
操作过程同实施例4，只是用5-甲氧基吲哚代替吲哚，得黄色油状物，收 率为22.6%。
'H画NMR (400MHz,CDCl3): 57.20-7.18 (m， 3H)， 7.06-7.02 (m， 2H)， 6.83-6.78 (m, 3H), 6.36 (d， 1H, /= 2.8Hz), 4.29 (t, 2H, /= 6.0Hz), 3.83-3.80 (m， 5H), 3.38 (s, 2H)， 2.45-2.39 (m, 4H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 4H)， 1.45-1.41 (m, 2H); IR: 2955， 2930， 2860, 1612, 1576, 1456, 1342， 1116， 855 cm"。实施例13: 5-甲氧基-l-p-[4-(吗啉-l-基甲基)-苯氧基-丙基卜lH-吲哚的制备 (Ia-10)
操作过程同实施例4，只是用5-甲氧基吲哚代替吲哚，用1-[4-(3-氯丙氧基)-苄萄-吗啉代替l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-哌啶，得黄色油状物，收率为26.1%。 iH-丽R(400MHz， CDC13): S7.25-7.22 (m， 3H), 7.10-7.06 (m， 2H), 6.87-6.83 (m， 3H), 6.39 (d, 1H, J= 3.2Hz)， 4.29 (t, 2H, /= 6.0Hz)， 3.85-3.82 (m, 5H), 3.71 (t, 4H, J= 6.0Hz), 3.44 (s, 2H), 2.44-2.38 (m, 4H, /= 6.0 Hz), 2.25-2.20 (m， 2H); IR: 3035， 2970， 2928, 2855, 1614, 1588, 1520， 1386， 1112, 839 cm-1'
实施例14: 5-甲氧基-l-(2-[4-(哌啶-l-基甲基)-苯氧基-乙基卜lH-吲哚的制备 (Ia誦ll)
操作过程同实施例4，只是用5-甲氧基吲哚代替吲哚，用l-[4-(2-氯乙氧 基)-苄基]-哌啶代替l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-哌啶，得35.10mg浅黄色油状物， 收率为26.60/o户H-醒R(400MHz，CDCl3):S7.30 (d, 1H, 7= 8.4Hz), 7.21-7.19 (m， 3H)， 7.10 (d, 1H, J= 2.8Hz)， 6.90(d, 1H， J= 8.4Hz)， 6.80-6.78 (m, 2H)， 6.40 (d， 1H， /= 2.8Hz)， 4.48 (t， 2H, /= 6.0Hz), 4.25 (t， 2H, /= 6.0Hz)， 3.86 (s， 3H)， 3.42 (s, 2H)， 2.40-2.33 (m, 4H)， 1.60-1.54 (m, 4H), 1.44-1.39 (m, 2H); IR: 2945, 2860, 1622, 1583, 1499， 1293， 1116, 846cm-1。
实施例5-溴-l-(2-[4-(吗啉-l-基甲基)-苯氧基-丙基卜lH-吲哚的制备(Ia-12)
操作过程同实施例4，只是用5-溴吲哚代替吲哚，用l-[4-(3-氯丙氧基)-苄 基]-吗啉代替l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-哌啶，得浅黄色油状物，收率为24.3%。 !H隱画R (400MHz， CDC13): S7.75 (s, 1H)， 7.24-7.21 (m, 4H)， 7.08 (d, 1H, / = 3.2Hz), 6.82 (m， 2H), 6.42 (d, 1H， /= 3.2Hz)， 4.33 (t， 2H, /= 6.4Hz), 3.83 (t， 2H， / =5.6Hz), 3.73 (t, 4H, 5.6Hz)， 3.45 (s, 2H), 2.46- 2,43 (m， 4H), 2.27-2.21 (m, 2H); IR: 2930, 2859, 1607， 1576, 1462, 1359, 1115, 861 cm一1。 实施例16: 5-溴-1-{2-[4-(吡咯烷-1基-甲基)-苯氧基-乙基卜lH-吲哚的制备 (Ia画13)
操作过程同实施例4，只是用5-溴B引哚代替吲哚，用l-[4-(2-氯乙氧萄-节 基]-吡咯烷代替l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-哌啶，得黄色油状物，收率为18.1%。 H-丽R (400MHz， CDC13): 57.71 (s, 1H)， 7.32-7.30 (m， 2H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.79 (d, 2H， J= 8.0Hz)， 6.41 (d， 1H, /= 3.6Hz)， 4.41 (t， 2H， /= 5.6Hz)， 4.18 (t, 2H, /= 5.6Hz，), 3.50 (s， 2H), 2.44-2.41 (m， 4H), 1.79-1.76 (m， 4H); IR: 2938， 2850, 1612, 1580， 1462, 1394, 1128, 842 cm-1。实施例17: 5-溴-1-{2-{4-[(4-甲基哌嗪-1基)-甲基卜苯氧基)-乙基卜lH-吲哚的制 备(Ia画14)
操作过程同实施例4，只是用5-溴吲哚代替吲哚，用l-[4-(2-氯乙氧基)节 基]_4-甲基哌嗪代替l-[4-(3-氯丙氧基)苄基]哌啶，得浅黄色油状物，收率为 20.4%。 iH-應R (400MHz， CDC13): 57.71 (s, 1H)， 7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m， 2H), 7.15 (d， 1H, J= 3.2Hz), 6.74 (d， 2H， 《/= 7.6Hz)， 6.41 (d， 1H, /= 3.2Hz), 4.42 (t， 2H /= 5.2Hz), 4.19 (t， 2H, /= 5.2Hz)， 3.44 (s, 2H), 2.49-2.45 (m, 8H) ， 2.25 (s， 3H); IR: 2970, 2933, 2860, 1618， 1579, 1465, 1390， 1120, 832 cm-1, 实施例18: 3-(lH-吲哚-3-基)-丙酸的制备(VII-1)
将6.00g吲哚、15mL乙酸、ll.lmL乙酸酐和7.10mL丙烯酸于两口瓶中 混合均匀，于90 95 "C反应4小时，反应结束后，减压蒸除乙酸，将剩余物 于搅拌下加入到10%氢氧化钠G0mL)溶液中，加入活性炭于70 8(TC搅拌 反应2小时。过滤，滤液以盐酸中和至pH-2 ，静置得黄色固体，经乙醇重 结晶得黄色末状固体3.95g，熔点131-133°C。
实施例19: 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)-丙基-l-酮的制备(VIII-1)
将740mg (3.91mmo1) 3-(lH-卩引哚-3-基)-丙酸、885.2mgDCC溶解于10mL 二氯甲烷与2mLTHF的混合溶剂中，在室温下搅拌l小时。再滴加哌啶0.40mL (3.91mmo1)，继续反应4小时。过滤，滤液分别经1N盐酸、饱和食盐水、1N 氢氧化钠洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离可得黄色 粉末660.52mg，收率为66.1%，熔点为115-117""C 。
同法制备3國(1H画吲哚國3國基)-l画(吡咯烷國l國基)丙基-l-酮(VIII-2)，熔点 为158-159。C; 3-(5-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-l-基(吡咯烷-l-基)丙基-l-酮 (VIII-3)，熔点为171-173。C; 3-(5-甲氧基-lH』引哚-3-基)-l-基(哌啶-l-基)丙 基-l-酮(VIII-4)，熔点为103-105。C; 2- (1H』引哚-3-基)-1-(哌啶-l-基)乙 酮(VIII-5)，熔点为101-105'C; 2- (1H-n引哚-3-基)國l-(吡咯烷-l-基)乙酮
(VIII-6)，熔点为134-136。C。 实施例20: l-(3-氯丙基)-哌啶(VI-1)的制备
将1.0mL (lO.lmmol)哌啶溶于5.0mL的DMF中，力口1.22g (50.6mmo1) NaH 和l， 3-溴氯丙烷5.0mL (50.60mmo1)，反应1小时后，用二氯甲垸提取，饱和 食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，减压回收溶剂的黄色液体，通过柱层析分离得 0.99g无色液体，收率为60.3°/。。
同法合成l- (3-氯丙基)-吡咯烷、1- (3-氯丙基)-吗啉、1- (2-氯乙基)-
10吡咯垸、1- (2-氯乙基)-哌啶、1- (2-氯乙基)-吡咯垸。 实施例21: 3-U-[3-(哌啶-l-基)-丙基-lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙基-l-酮 的制备(Ib-1)
50.0mg (0,20mmo1)的3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙基-l-酮 (VIII-2)溶于4.0mLDMF中，加入23.4mg NaH于室温搅拌1小时后，再加 入32.7mg (0.20mmo1) l-(3-氯丙基)-哌啶(VI-l)，在4(TC条件下反应4小时。 二氯甲烷提取，饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，减压回收溶剂的黄色液 体，通过柱层析得到16.2mg浅黄色油状物，收率为21.7%。 ^-NMR(400MHz， CDC13): S7.51 (d, 1H， 《/= 8.4Hz)， 7.39 (d， 1H, J= 8.4Hz), 7.12-7.07 (m， 2H), 6.98 (t, 1H， 《/= 8.4Hz), 4.10 (t, 2H, /= 6.8Hz), 3.29-3.25 (m, 4H)， 2.92 (t, 2H, /= 7.2Hz)， 2.55 (t， 2H， J = 7.2Hz)， 2.30-2.26 (m, 4H)， 2.13 (t， 2H， / = 6.8Hz)， 1.85-1.82 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 4H), 1.37-1.36 (m, 2H); IR: 2931, 2856, 1675， 1624， 1579， 1454, 1385， 755cm"。
实施例21: 1-(哌啶-1-基)-3-{1-3-(哌啶-1-基)丙基-111-吲哚-3-基}丙基-1-酮的制 备(Ib-2)
操作过程同实施例20，只是用3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)-丙酮代替 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙酮，得浅黄色油状物，收率为18.7%。 !H画丽R(400MHz， CDC13): 57.58 (d， IH，J- 7.6Hz), 7.32 (d, IH,J- 8.0Hz), 7.17 (m, 1H), 7.07 (m， 1H), 6.94 (s, 1H)， 4.12 (t, 2H， 《/= 6.8Hz), 3.55-3.53 (m, 2H)， 3.32-3.29 (m， 2H), 3.09 (t， 2H， /= 7.2Hz), 2.68 (t， 2H, /= 7.2Hz), 2.37-2.34 (m, 4H)， 2.25 (t, 2H, /= 6.8Hz), 2.00-1.93 (m， 2H)， 1.62-1.55 (m, 6H)， 1.53 -1.47 (m， 2H), 1.46- 1.37 (m， 4H); IR: 2930， 2853, 1680, 1620， 1583, 1452， 1370， 754 cm陽1。 实施例23: 2-U-[3-(哌啶-l-基)丙基-lH-吲哚-3-基卜l-(吡咯烷-l-基)乙酮的制备 (Ib -3)
操作过程同实施例20，只是用2-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯垸-l-基)-乙酮代替 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯垸-l-基)-丙酮得黄色油状物，收率为16.1%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): 57.65 (d, 1H， /= 7.6Hz), 7.37 (d， 1H, J= 7.2Hz)， 7,22-7.20 (m, 1H)， 7.06-7.04 (m， 2H), 4.17 (t， 2H, /= 7.2Hz)， 3.77 (s, 2H), 3.54-3.47 (m， 4H), 2.44-2.39 (m, 4H)， 2.31 (t， 2H， 《/= 7.6Hz), 2.01-1.93 (m， 2H), 1.88-1.83 (m, 4H), 1.67-1.60 (m, 4H)， 1.37-1.34 (m， 2H); IR: 2928, 2852, 1678， 1622, 1584， 1456， 1390, 743cm"。
实施例24: 1-(哌啶-1-基)-3-{1-[3-(吡咯烷-1-基)-丙基1-111-吲哚-3-基}-丙基-1-酮
ii的制备(lb-4)
操作过程同实施例20,只是用3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)-丙酮代替 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙酮，用l-(3-氯丙基)-吡咯垸代替l-(3-氯丙 基)-哌啶，得黄色油状物，收率为17.6%。 'H-NMR (400MHz， CDC13): S7.58 (d, 1H, /= 7.2Hz), 7.31 (d, 1H, /= 8.4Hz), 7.18 (t, 1H, /= 7.2Hz), 7.08 (t, 1H， 《/ = 7.2Hz), 6.94 (s, IH), 4.14 (t, 2H, /= 7.2Hz), 3.56-3.54 (m， 2H)， 3.33-3.30 (m， 2H， 《/ =5.2Hz), 3.09 (t， 2H, /= 8.0Hz), 2.68 (t， 2H， 《/= 8.0Hz)， 2.54-2.52 (m, 4H), 2.46 (t， 2H，J-6.8Hz)， 2.06-1.99 (m, 2H)， 1.83-1.77 (m, 4H)， 1.61 -1.55 (m， 2H)， 1.53-1.47 (m， 2H)， 1.43-1.40 (m， 2H); IR: 2933， 2865, 1678， 1616， 1581， 1498, 1452， 1384, 1261, 752 cm'1。
实施例25:1-(哌啶-1-基)-2-{1-[3-(吡咯烷-1-基)-丙基1-111-吲哚-3-基}乙酮的制备 (Ib-5)
操作过程同实施例20,只是用2-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)-乙酮代替 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙酮，用l-(3-氯丙基)-吡咯烷代替l-(3-氯丙 基)-哌啶，得黄色油状物，收率为20.2%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): S7.65 (d， 1H， J= 7.6Hz)， 7.38 (d， 1H, J= 7.6Hz), 7.25 (t， 1H， /= 8.0Hz), 7.14 (t, 1H， /= 8.0Hz)， 6.94 (s, 1H), 4.26 (t, 2H， /= 6.8Hz), 3.70 (s, 2H)， 3.59 (t， 4H, /= 6.8Hz), 2.66-2.62 (m, 4H)， 2.43 (t， 2H， 《/= 6.8Hz), 2.04-2.01 (m, 2H),1.83-1.77 (m, 4H), 1.68-1.66 (m, 4H)， 1.55-1.53 (m, 2H); IR: 2926, 2864, 1672， 1615， 1590, 1448， 1376, 750cm_1。
实施例26: l-(哌啶-l-基)-3-U-[3-(吡咯烷-l-基)丙基-lH-吲哚-3-基)丙基-l-酮的 制备(Ib-6)
操作过程同实施例20,只是用l-(3-氯丙基)-吡咯烷代替l-(3-氯丙基)-哌啶， 得黄色油状物，收率为17.5%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): 5 7.58 (d， 1H, 7.6Hz), 7.32 (d, 1H， J= 8,0Hz), 7.18 (t， 1H， 《/= 7.6Hz)， 7.07 (t, 1H, /= 7.6Hz), 6.95 (s， 1H)， 4.13 (t, 2H， /= 7.2Hz)， 3.49-3.43 (m， 4H)， 3.26 (t， 2H， </= 7.6Hz)， 3.11 (t， 2H, 7.6Hz), 2.48 -2.46 (m， 4H)， 2.43-2,40 (t, 2H， /= 7.6Hz)， 2.04-1.96 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 8H); IR: 2932, 2863, 1670, 1618， 1585, 1452, 1368, 744cm"。
实施例27: l-(哌啶-l-基)-3-(l-[2-(哌啶-l-基)乙基-lH-吲哚-3-基)-丙基-l-酮的 制备(Ib國7)操作过程同实施例20，只是用3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)-丙酮代替 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙酮，用1-(2-氯乙基)-哌啶代替1-(3-氯丙基)-哌啶，得黄色油状物，收率为21.0%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): S7.59 (d, 1H， 《/= 7.6Hz)， 7.33 (d, 1H, /= 7.6Hz)， 7.20 (m, 1H),7.09 (m， 1H), 6.97 (s， 1H)， 4.22 (t, 2H， J= 7.2Hz), 3.58 (t， 2H, /= 5.2Hz), 3.32 (t, 2H， 《/=5.2Hz)， 3.08 (t, 2H, / =7.2Hz)， 2.72-2.67 (m， 4H)， 2.51-2.46 (m, 4H) ，1.65-1.59 (m, 6H), 1.54-1.46 (m, 2H)， 1.47-1.43 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 2H); MS(ESI): m/z 368.3(JVT); IR: 2934， 2857， 1678， 1620, 1588， 1456, 1358, 748 cm.1。
实施例28:3-{5-甲氧基-1-[3-(哌啶-1-基)丙基卜111-吲哚-3-基}-1-(哌啶-1-基)丙基 -l-酮的制备(Ib画8)
操作过程同实施例20，只是用3-(5-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙 酮代替3-(lH-吲哚-3画基)隱l画(吡咯烷-l-基)丙酮，收率为19.3%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): 7.22 (d, 1H, /= 8.8Hz)， 7.02 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85-6.82 (m， 1H)， 4.09 (t, 2H， J= 7.2Hz)， 3.85 (s, 3H)， 3.57 (t， 2H, /= 5.6Hz)， 3.32 (t, 2H， J =5.6Hz)， 3.06 (t， 2H， 《/= 8.4Hz), 2.68 (t， 2H， 《/= 8.4Hz), 2.38- 2.32 (m， 4H) ， 2.25 (t, 2H, J= 7.2Hz), 1.98-1.94 (m， 6H)， 1.62-1.57 (m, 6H)， 1.54-1.51 (m， 2H )， 1.43-1.42 (m， 4H);
IR: 2972, 2930， 2874， 2850, 1682, 1620， 1576, 1450, 1388, 1122, 758 cm"' 实施例29: 3-[3-(哌啶-l-基)丙基-l-H-吲哚的制备(IX-1)
将300.0mg(1.17mmol)3-(H-口引哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙基-l-酮、 222.3mg (5.58mmo1) LiAlH4溶于8mL无水THF中，在80。C加热回流4小时后， 冷却到室温，再滴加lmL水，过滤，浓縮滤液，得253.59mg浅黄色固体，收率 为89.5%，熔点为87-89'C。同法制备3-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-l-H-吲哚，熔点为 99-101°C; 3- (2-(哌啶-l-基)乙基)-lH-卩引哚，熔点为80-81。C; 3- (2-(吡 咯烷-l-基)乙基)-lH-卩引哚，熔点为91-92'C。 实施例30: 1， 3-二[3-(哌啶-l-基)-丙基卜l-H-吲哚的制备(Ic-1)
50.10mg (0.20mmo1)的3-[3-(哌啶-l-基)丙基]-l-H-卩引哚溶于4.00mLDMF 中，加23.40mg(0.98mmol)NaH，室温搅拌l小时，然后加入52.18mg(0.20mmo1) l-(3-氯丙基)哌啶，在8(TC条件下反应4小时。反应液用二氯甲烷提取，饱和食 盐水洗涤，无水Na2S04干燥,减压回收溶剂的黄色液体，柱层析分离可得 18.01mg浅黄色浆状物收率为18.9。/c)。 ^-NMR(400MHz， CDC13): S7.56 (d， 1H, ■/= 7.6Hz)， 7.30 (d， 1H， 《/= 7.6Hz)， 7.16 (t， 1H, /= 7.6Hz), 7.05 (t， 1H, /= 7.6Hz)，6.88 (s, 1H), 4.10 (t, 2H， /= 5.6Hz), 2.73 (t, 2H， /= 7.6 Hz), 2.43-2.36 (m, 8H), 2.32-2.30 (m, 4H)， 1.97-1.90 (m, 2H), 1.80-1.73 (m， 2H), 1.61-1.56 (m， 8H)， 1.43-1.41 (m， 4 H); IR: 2930, 2859, 1611， 1583, 1459， 1360, 730cm", 实施例31:3-[2-(哌啶-l-基)乙基H-[3-(哌啶-l-基)-丙基H-H-卩引哚的制备(Ic -2) 操作过程同实施例30，只是用3-[2-(哌啶-l-基)-乙基]-l-H-吲哚代替3-[3-(哌 啶-l-基)丙基]-l-H-吲哚，得黄色油状物，收率为16.5%。 "H-NMR (400MHz， CDC13): 57.60 (d， 1H, J= 7.6Hz), 7.33 (d， 1H, /= 7.6Hz), 7.18 (t, 1H, /= 7.6Hz), 7.08 (t, 1H, /= 7.6Hz), 6.93 (s， 1H), 4.12 (t, 2H, /= 6.4Hz)， 2.97 (t, 2H， /= 6.4Hz), 2.67 (t, 2H， 《/= 6.0Hz)， 2.55-2.48 (m， 8H), 2.24 (t, 2H， J= 6.0Hz)， 2.00-1.93 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 8H)， 1.51-1.43 (m， 4H); IR: 2928， 2862, 1614, 1585, 1366， 756 cm國1。
实施例31: l-(3-吗啉丙基)-3-2-(吡咯烷-l-基)乙基-l-H-卩引哚的制备(Ic-3)
操作过程同实施例30，只是用3-[2-(吡咯垸-l-基)乙基]-l-H-吲哚代替 3-[3-(哌啶-l-基)丙基]-l-H』引哚，用l-(3-氯丙基)吗啉代替l-(3-氯丙基)哌啶，得 黄色油状物，收率为17.9%。
!H-NMR(400MHz， CDC13): S7.61 (d, 1H, 7= 8.0Hz), 7.33 (d， 1H，《7= 8.0Hz), 7.19 (t， 1H， /= 7.6Hz), 7.09 (t， 1H, /= 7.6Hz)， 6.94 (s， 1H), 4.15 (t, 2H, /= 6.4 Hz)， 3.74-3.71 (m， 4H)， 3.00 (t， 2H， 《/= 6.4Hz)， 2.81 (t, 2H， 《/= 6.0Hz), 2,69-2.65 (m, 4H), 2.43- 2.38 (m, 4H), 2.27 (t, 2H, /= 6.4Hz)， 2.00-1.93 (m， 2H)， 1.86- 1.81 (m, 4H);IR: 2928,2854, 1612, 1581, 1461， 1363， 1114， 729 cm" 实施例33: l-(3-吗啉丙基)-3-2-(哌啶-l-基)乙基卜l-H-卩引哚的制备(Ic-4)
操作过程同实施例30，只是用3-[2-(哌啶-l-基)乙基]-l-H』引哚代替3-[3-(哌 啶-l-基)丙基]-l-H-吲哚，用l-(3-氯丙基)吗啉代替l-(3-氯丙基)哌啶，得黄色油 状物，收率为15.4%。
^-画R(400MHz， CDC13): 57,58 (d, 1H， 《/= 7.6Hz), 7.34 (d, 1H， /= 7.6Hz)， 7.19 (t， 1H, /= 7.6Hz)， 7.10 (t, 1H， /= 7.6Hz)， 6.95 (s， 1H), 4.16 (t, 2H, /= 6.8Hz)， 3.74-3.72 (m, 4H)， 3.02 (t， 2H， 《/= 6.4Hz), 2.81 (t， 2H, /= 6.4Hz)， 2.56- 2.49 (m， 4H) ， 2.43-2.39 (m, 4H)， 2.27 (t, 2H, /= 6.4Hz), 2.00-1.93 (m, 2H),1.70-1.65 (m， 4H), 1.50-1.48 (m， 2H); IR: 2934， 2852， 1620, 1580, 1462， 1358, 1120, 741 cm画1, 实施例34: l-(3-吗啉丙基)-3-[3-(哌啶-l-基)丙萄-l-H-吲哚的制备(Ic-5)
操作过程同实施例30，用l-(3-氯丙基)吗啉代替l-(3-氯丙基)哌啶，得黄色 油状物，收率为17.8%。 ！H-NMR (400MHz, CDC13): S7.59 (d， 1H， /= 7.6Hz)，
147.33 (d， 1H, J= 7.6Hz), 7.19 (t, 1H, /= 7.6Hz)， 7.09 (t， 1H， J= 7.6Hz)， 6,91 (s, 1H): 4.15 (t， 2H, /= 7.2Hz), 3.74-3.71 (m, 4H), 2.76 (t, 2H， /= 7.2Hz)， 2.46-2.40 (m， 10H), 2.27 (t, 2H， J= 7.2Hz), 2.01-1.卯(m， 4H), 1.65-1.60 (m， 4H), 1.48-1.45 (m, 2H); IR: 2932, 2857, 1618, 1580, 1357, 1109， 736cm_1。
实施例35: 3-(2-哌啶-l-基)-l-[3-(吡咯垸-l-基)丙基]-l-H-卩引哚的制备(Ic-6)
操作过程同实施例30，只是用3-[2-(哌啶-l-基)乙基]-l-H-吲哚代替3-[3-(哌 啶-l-基两基]-l-H-吲哚，用1-(3-氯丙基)卩比咯垸代替1-(3-氯丙基)哌啶，得黄色 油状物，收率为18.2°/0。 tH画NMR (400MHz， CDC13): S7.57 (d, 1H，《/= 8.0Hz),
7.31 (d， 1H, /= 8.0Hz)， 7,17 (t, 1H, J= 7.6Hz), 7.06 (t, 1H, /=7.6Hz)， 6.90 (s, 1H), 4.12 (t， 2H, /= 6.0Hz), 2.93 (t, 2H, /= 6.4Hz), 2.76 (t, 2H， 《/= 6,0Hz)， 2.68-2.63 (m, 4H )， 2.49-2.45 (m, 4H ), 2.28 (t， 2H, ■/= 6.4Hz), 2.04-1.98 (m， 2H), 1.81-1.76 (m, 4H), 1.63-1.57 (m， 4H), 1.44-1.40 (m, 2H); IR: 2928, 2860, 1615, 1577, 1254, 751 cm-1。
实施例36: l-(3-吗啉丙基)-3-[3-(吡咯垸-l-基)丙基]-l-H』引哚的制备(Ic-7)
操作过程同实施例30，只是用3-[3-(吡咯烷-l-基)丙基]-l-H-吲哚代替 3-[3-(哌啶-l-基)丙基]-l-H』引哚，用l-(3-氯丙基)吗啉替l-(3-氯丙基)哌啶，得黄 色油状物，收率为17.8%。 iH-NMR(400MHz， CDC13): S7.55 (d, 1H, /= 7.6Hz),
7.32 (d, 1H， /= 7.6Hz)， 7.17 (t, 1H， /= 7.6Hz), 7.06 (t， 1H, /= 7.6Hz)， 6.93 (s， 1H)， 4.14 (t， 2H， /= 6.4Hz), 3.73-3.68 (m, 4H), 2.81-2.77 (t, 2H, J= 6.8Hz), 2.70-2.66 (m, 4H)， 2.53-2.49 (t, 2H), 2.43-2.38 (m, 4H), 2.40 (t, 2H, J= 6.0Hz), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.98-1.94 (m， 2H), 1.88-1.84 (m， 4H ); IR: 3050， 2947, 2857， 1614， 1580， 1362, 1118, 743 cm-1。
实施例37: l-3-二[2-(哌啶-l-基)乙基]-l-H』引哚的制备(Ic-8)
操作过程同实施例30，只是用3-[2-(哌啶-l-基)乙基]-l-H-吲哚代替3-[3-(哌 啶-l-基)丙蜀-l-H-吲哚，用l-(2-氯乙基)哌啶代替l-(3-氯丙基)哌啶，得黄色油 状物，收率为16.3%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): S7.59 (d, 1H， 《/= 7.6Hz), 7.31 (d， 1H, /= 8.0Hz)， 7.18 (t， 1H， /= 7.6Hz)， 7.07 (t， 1H, /= 7.6Hz)， 6.94 (s, 1H), 4.19 (t, 2H， J= 7.6Hz)， 2.97 (t, 2H， /= 7.6Hz)， 2.69-2.63 (m, 4H), 2.55-2.48 (m， 4H), 2.47-2.41 (m， 4H), 1.67-1.57 (m， 8H)， 1.48-1.44 (m, 4H); IR: 2933， 2849, 1610,1576, 1361, 1124， 740 cm'1。
实施例38: 3-{1-{3-[4-(吗啉甲基)苯氧基丙基}-111-吲哚-3基}-1-(哌锭-1-基)丙基 -l-酮的制备(Id-1)
1550.0mg (0.195mmol)的3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙基-l-酮溶于 4.0mLDMF中，加23.4mg ( 0.975mmol ) NaH ，反应1小时后加入52.1mg
(0.195mmol) l-[4-(3-氯丙氧基)苄基]-吗啉，在8(TC条件下反应4小时。反应液 用二氯甲烷提取，然后用饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，减压回收溶剂的 黄色液体，柱层析分离可得18.01mg浅黄色油状物，收率为18.9%。 ^-NMR
(400MHz， CDC13): 57.61 (d， 1H, /= 8.0Hz)， 7.33 (d, 1H, /= 8.0Hz)， 7.24 (d， 2H， /= 8.4Hz), 7.18 (t, 1H， /= 8.0Hz), 7.10 (t, 1H, /= 8.0Hz)， 6.95 (s， 1H)， 6.85 (d, 2H: J= 8.4Hz), 4.32 (t, 2H, /= 6.4Hz), 3.88 (t, 2H， /= 5.6Hz), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.57 (t, 2H, /= 5.6 Hz)， 3.45 (s, 2H), 3.31 (t, 2H, /= 5.6Hz), 3.10 (m， 2H), 2.69- 2.65 (m, 2H)， 2.45-2.44 (m， 4H)， 2.29-2.23 (m， 2H)， 1.63-1.58 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 4H)， 1.45-1.39 (m, 2H); IR: 2933, 2858， 1676， 1627, 1581， 1445, 1361, 1118, 853 cm-1。
实施例39: 3-{1-{3-4-(吗啉甲基)苯氧基丙基}-111-吲哚-3基}-1-(哌啶-l-基) 丙基-l-酮的制备(Id國2)
操作过程同实施例38，只是用l-[4-(2-氯乙氧基)节蜀哌啶代替l-[4-(3-氯丙 氧基)节基]吗啉，得黄色油状物，收率为14.8%。 'H-NMR (400MHz, CDC13): 57.59 (d, 1H， 《/= 7.6Hz), 7.37 (d， 1H， 《/= 7.6Hz), 7.24 (d, 2H, /= 8.4Hz), 7.18 (t, lH，《/=7.6Hz)， 7.11 (t, lH，《/=7.6Hz), 7.05 (s， 1H), 6.78 (d, 2H, /= 8.4 Hz), 4.46 (t, 2H， J= 5.6Hz), 4.23 (t， 2H, /= 5.6 Hz), 3.57-3.54 (m, 2H)， 3.45 (s， 2H)， 3.31 -3.28 (m, 2H), 3.11 (t, 2H， /= 8.0Hz)， 2.69 (t, 2H， /= 8.0Hz), 2.41-2.34 (m， 4H), 1.58-1.54 (m， 8H), 1.43-1.38 (m, 4H); IR: 2929， 2855, 1682， 1618， 1579, 1453, 1247， 1112， 848 cm",
实施例40:3-{1-{3-[4-(哌啶-1-甲基)苯氧基丙基}-111-吲哚-3基}-1-(吡咯垸-1-基) 丙基-l-酮的制备(Id—3)
操作过程同实施例38,只是3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯垸-l-基)丙基-l-酮代 替3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙基-l-酮，得黄色油状物，收率为15.7%。 !H-画R(400MHz， CDC13): S7.58 (d, 1H, /= 8.0Hz)， 7.30 (d, 1H, /= 7.6Hz), 7.21 (d, 2H, /= 8.4Hz), 7.16 (t, 1H, J= 7.2Hz), 7.06 (t， 1H, /= 7.2Hz)， 6.92 (s， 1H), 6.81 (d, 2H， 《/= 8.4Hz)， 4.28 (t, 2H, /= 6.8Hz)， 3.86 (t， 2H， 《/= 6.4Hz), 3.55-3.44 (m， 4H)， 3.25-3.23 (m, 2H)， 3.08 (t, 2H, / = 7.6Hz)， 2.58 (t, 2H, / = 7.6Hz),
2.43- 2.37 (m， 4H)， 2.26-2.20 (m， 2H)， 1.83-1.75 (m， 4H), 1.60-1.56 (m, 4H),
1.44- 1.40 (m， 2H); IR: 2932, 2851, 1681, 1622, 1576, 1455, 1247, 1110, 839 cm隱1。实施例41: l-(哌啶-l-基)-3-{1-{3-[4-(哌啶-1-甲基)苯氧基丙基}-111-吲哚-3基}-丙基-l-酮的制备(Id-4)
操作过程同实施例38，只是用l-[4-(3-氯丙氧基)苄基]哌啶代替l-[4-(3-氯丙 氧基)节基]吗啉，得黄色油状物，收率为13.4%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): 57.58 (d, 1H, /= 7.6Hz)， 7.30 (d, 1H, /= 7.6Hz)， 7.21 (m， 2H), 7.16 (t， 1H, J = 7.6Hz)， 6.93-6.90 (m, 3H), 6.77 (d, 1H, J= 8.0Hz), 4.28 (t， 2H, /= 6.8Hz)， 3.95 (t, 2H, /= 5.6Hz), 3.55-3,44 (m， 2H), 3.44 (s, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H ), 3.08 (t， 2H, 7.6Hz)， 2.58 (t, 2H, /= 7.6Hz), 2.43-2.37 (m， 4H), 2.26-2.20 (m， 2H),1.83-1.75 (m, 4H), 1.60-1.56 (m， 4H), 1.44 -1.40 (m, 2H); IR: 2933, 2853, 1677, 1624, 1576, 1453, 1254, 1120, 850 cm"
实施例42: 3-{1-{3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯氧基}丙基}-111-吲哚-3 基卜l-(哌啶-l-基)-丙基-l-酮的制备(Id-5)
操作过程同实施例38，只是用l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-4-甲基哌嗪代替 l-[4-(3-氯丙氧基)节基]吗啉，得黄色油状物，收率为17.3%。 "H-NMR(400MHz， CDC13): S7.57 (d， 1H, /= 8.0Hz), 7.30 (d, 1H, 7.6Hz), 7.20 (d, 2H， /= 8.4Hz)， 7.15 (t， 1H, J= 7.2Hz), 7.07 (t, 1H, /= 7.2Hz), 6.91 (s, 1H), 6.82 (d, 2H， 《/= 8.4Hz)， 4.28 (t， 2H, J= 6.8Hz), 3.84 (t， 2H, /= 5.2 Hz), 3.53 (t， 2H， J= 5.2Hz)， 3.43 (s， 2H), 3.27 (t, 2H, /= .6Hz), 3.06 (t， 2H， 《/= 7.6 Hz), 2.63 (t， 2H， /= 7.6Hz)， 2.50-2.41 (m， 8H)， 2.27-2.21 (m， 5H) , 1.57-1.54 (m， 2H)， 1.50-1.48 (m， 2H)， 1.39-1.35 (m， 2H); MS(ESI): 503.3M+; IR: 2969, 2928, 2869, 1622， 1581, 1460, 1383， 1109, 844 cm", 实施例43: 3-{1-{3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯氧基}丙基}-111-吲哚-3基}1-(哌 啶-l-基)-丙基-l-酮的制备(Id-6)
操作过程同实施例38，只是2-(lH』引哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)乙基-l-酮代 替3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙基-l-亂用l-[4-(3-氯丙氧基)节基]哌啶代 替l-[4-(3-氯丙氧基)苄基]吗啉，得黄色油状物，收率为18.1%。 'H-NMR (400MHz， CDC13): 57.39 (d， 1H, /= 8.0Hz), 7.22 (d, 1H, /= 8.0Hz)， 7.11 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 3H), 6.81 (d, 1H， /= 8.0 H)， 4.27 (t， 2H， /= 6.4Hz)， 4.04 (t, 2H， /= 6.4Hz), 3.76 (s， 2H), 3.51 (s, 2H)， 3.62 (m， 4H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.24-2.2l(m， 2H), 1.94-1.92 (m， 4H ), 1.62-1.56 (m， 4H)， 1.44-1.42 (m， 2H); IR: 2928, 2858, 1681, 1630, 1580， 1522, 1255, 1122， 782， 704 cm",
实施例44: 3-{1-{2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯氧基}乙基}-111-吲哚-3基}1-(吡 咯烷-l-基)-丙基-l-酮的制备(M-7)
17操作过程同实施例38，只是3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)丙基-l-酮代 替3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙基-l-酮，用l-[4-(2-氯乙氧基)苄基]-4-甲基 哌嗪代替l-[4-(3-氯丙氧基)苄基]吗啉，得黄色油状物，收率为15.6%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): S7.57 (d， 1H, /= 7.6Hz), 7.33 (d, 1H, /= 8.0Hz), 7.21 (d, 2H, J= 8.0Hz)， 7.16 (m， 1H)， 7.07 (m, 1H)， 7.02 (s, 1H)， 6.83 (d， 2H, /= 8.0Hz)， 4.42 (t: 2H, J= 5.6Hz)， 4.18 (t， 2H, /= 5.6Hz), 3.55 (t， 2H， 《/= 5.2Hz), 3.58-3.55 (m， 2H )， 3,42 (s, 2H)， 3.26-3.22 (m， 2H)， 3.10 (t， 211,/= 7.6Hz), 2.61 (t, 2H, /= 7.6Hz), 2,49-2.39 (m， 8H，)， 2.31 (s, 3H), 1,76-1.70 (m, 4H); IR: 2968， 2930, 2868, 1624， 1579, 1548, 1376, 1112, 853 cm" 实施例45:药理活性测试
细胞培养和稳定表达细胞株构建用于本项目的细胞株主要有HEK293和 CHO细胞。这二种细胞均用DMEM培养基加10%FBS。细胞转染或共转染 受体表达载体和报告基因表达载体用Lipofectamine-2000.转染24小时后，加 入G418， HEK293细胞为800pg/mL，而CHO细胞为600pg/mL，三-四天换一 次含G418新鲜培养基。二周后，可见明显的细胞群落，挑20-30个细胞群落 扩増后，用功能性实验或流式细胞分析受体细胞表面表达及报告基因的效果， 把高表达细胞株或功能测试良好的细胞株扩増后冻存，用于药物筛选、功能活 性测试和结合活性测试等实验。
1) 细胞内cAMP浓度的检测
在组胺H3受体和CRE-Luciferase稳定表达细胞株细胞中加Foskolin(终浓 度10pM)和不同浓度的化合物，培养5 h后裂解细胞检测荧光素酶活性，活 性大小对应cAMP浓度高低。
2) 萤光素酶活性的测定
细胞水平高通量筛选模型和用cAMP响应元件(CRE)控制下的萤光素酶 表达载体检测cAMP，最后均需测定萤光素酶活性。萤光素酶活性测定用 Promega试剂盒，按试剂盒要求，在反应结束后，加入溶胞缓冲液，立即用 Topcounter或化学发光仪读出RLU (相对光强度单位)。
3) 部分化合物的活性测试结果
化合物性 质EC50 (hH3R)
Ib-2弱的拮抗剂6.4x10—7M
Ib-3弱的拮抗剂1.1x10—6M
18Ia-12 部分激动剂 1.0xl0_1()M
Ic-1 部分激动剂 9.4x10—9M
权利要求
1.一种含氮吲哚衍生物，其特征是具有以下结构通式
2. 根据权利要求1所述的一种含氮吲哚衍生物的生理可接受的盐，其特征 是所述的盐为无机酸或有机酸盐，其中无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸或磷 酸中的一种；有机酸选自乙酸、丙二酸、马来酸、乳酸或甲磺酸中的一种。
3. 根据权利要求所述的一种含氮吲哚衍生物在制备对H3受体产生激动或 拮抗作用的药物中的应用。
4. 根据权利要求2所述的一种含氮吲哚衍生物生理可接受的盐在制备对 H3受体产生激动或拮抗作用的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供一种含氮吲哚衍生物及其生理可接受的盐，经药理实验证实，它们可对H₃受体产生部分激动或拮抗作用，可用于治疗各种H₃受体相关疾病，如偏头痛、嗜睡、肥胖、注意多动缺陷障碍、认知功能障碍等。本发明提供了一类新的H₃受体有高度亲和力的含氮吲哚衍生物，可用于治疗各种H₃受体相关疾病。本发明为临床治疗因H₃受体引起的相关疾病提供了新的治疗手段。
文档编号A61K31/5375GK101560179SQ20091009897
公开日2009年10月21日 申请日期2009年5月25日 优先权日2009年5月25日
发明者影 史, 周耐明, 宇 徐, 杨芬妍, 荣 盛, 胡永洲 申请人:浙江大学