用作β2肾上腺素受体激动剂的苯乙醇胺衍生物的制作方法

专利名称：：用作β2肾上腺素受体激动剂的苯乙醇胺衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及苯乙醇胺衍生物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
背景技术：
：肾上腺素受体为一类G蛋白偶联受体，其分成两个主要的亚家族，即a和p。将这些亚家族进一步分成亚型，其中(3亚家族具有至少3个成员Pl、(32和(33。(32肾上腺素受体(以下称为卩2受体)主要表达在平滑肌细胞上。激动气道平滑肌上的(32受体会引起松弛，因此引起支气管舒张。通过这种机制，(32激动剂作为所有支气管收缩剂(bronchoconstrictor)物质的功能性拮抗剂而发挥作用，所述支气管收缩剂物质例如为天然存在的组胺和乙酰胆碱及实验物质醋曱胆碱和卡巴胆碱。将(32激动剂广泛地用于治疗气道疾病，包括译喘和慢性阻塞性肺病(COPD),在文献中已对此进行了详尽的评论，并且将此并入到有关这些疾病治疗的国家指南(nationalguideline)中(BritishGuidelineontheManagementofAsthma,NICEguidelineNo.12ontheManagementofCOPD)。(32激动剂分类成短效或长效(32激动剂。短效P2激动剂(SABAs),例如沙丁胺醇，具有2-4小时的作用持续时间。它们适于急性支气管收缩期间的救护性药物疗法，但不适于持续性药物疗法，因为这些药物的有益作用在夜晚逐渐减弱。长效(32激动剂(LABAs)目前具有约12小时的作用持续时间，每日给药两次，以提供连续的支气管舒张作用。当与吸入性皮质类固醇一起给予时，它们是特别有效的。当吸入性皮质类固醇与SABAs联用时，没有观察到这个益处(KipsandPauwels,j附.乂CW.A/W.,2001,164,923-932)。对于哮喘，建议将LABAs作为对已接受吸入性皮质类固醇的患者的附加治疗，以减少夜间觉醒，并且减少疾病恶化的发生率。皮质类固醇和LABAs便于在单一的吸入器中联合给药，以提高患者依从性。现有的LABAs存在缺点，因此需要这种类别的新药。沙美特罗，作为通常所使用的LABA,具有狭窄的安全限度，并且与受体全身性激动相关的副作用(例如震颤、低钾血(hypokalaemia)、心动过速和高血压)是常见的。沙美特罗也是起效緩慢的，这妨碍了将其用于救护性治疗和维持治疗。各种现有的LABAs都是每日给药两次，而在医疗上，期望每日进行一次治疗，以改进治疗并且提高患者依从性。这类每日一次的化合物与皮质类固醇联合给药，这将成为哮喘治疗的主要手段(Barnes,AtowreieWews，2004,2，831-844)。已通过蓬托溴铵即非选择性毒蕈碱拮抗剂，显示了在COPD中每曰一次的支气管舒张剂治疗的优点(KoumisandSamuel,C"".T7zer2005,27(4),377-92)。然而，期望用于治疗COPD的每日一次的LABA,以避免抗毒蕈碱物质例如噻托溴铵的副作用。具有(32肾上腺素受体激动性质的苯并噻唑酮衍生物由2004/016601已知。
发明内容根据本发明，提供了式(I)化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>M是C(o)、nr6、S或CR7r8;R2、R3、114和尺5独立地为氢、卤素、三氟曱基、氰基、羧基、羟基、硝基、s(0)2r9、nr^s(0)2R11、c(o)nr12r13、nr"c(o)r15、c,—6烷基、c,.6烷氧基、C(O)(Cw烷基)或C(0)2(d-6烷基)；R3也可以是CH2OH或NHS(0)2NR17R18;X是键、CR27R2、1CR29R3GCR31R32;Y是CR33R34CR35R36、CR37R38CR39R4°CR4IR42或其中Ar是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>cr43r44cr45r46cr47r48cr49r50;或者y是cr"r52，条件是e是c(o)o-;z是键、cr51r52、cr53r54cr55r56、cr63r64cr65r66cr67r68cr69r70;a是选自下述的环烷基-氨基cr57r58cr59r60cr61r62或其中所述环烷基环是未取代的或被1或2个独立地选自下述的取代基取4、卣素、d—4烷基(任选被or116、嫩"711|18或nr，c(o)r，取代)、or19、nr20r21、c(0)nr22r23、nr24c(0)r25、cn、s(0)2R'6或s(0)2nrll4r115;当a是环烷基-氨基时，a与x经由环碳原子连接，以及与y经由nr26连接；或当a是环烷基-氨基以及x是cr29r3qcr31r32时，a可以与x经由nr26连接，以及与y经由环碳原子连接；当x是键时，a不与x经由携带有nr26的环碳原子连接；或者a是选自下述的杂环基环、/~aN-N-N-N-7-NNR26-NNR26—NN-或\_/其中所述杂环基环是未取代的或被1或2个独立地选自下述的取代基(例如取代基位于与将a与x或y连接的同一环碳原子上)取代卣素、c,4烷基(任选被or121、nr122r123或nr124c(0)r125取代)、or'9、nr2qr2'、c(0)nr22r23、nr24c(0)r25、cn、s(0)2r126或s(0)2nr114r115;当a是杂环基环时，a与y经由环氮原子连接；当a是杂环基环时，a可以与x经由环碳原子连接；或者，当a是具有2个环氮原子的杂环基以及x是cr29r3gcr31r32时，a可以与x经由第二环氮原子连接；E是O、S、S(0)2、NR71、C(O)NR72、NR73C(0)、C(O)O、S(0)2NR74或NR75S(0)2;R'是芳基、芳氧基、-NPJ6芳基、-S(O:b芳基、杂芳基或Cw。环烷基(任选被Cw烷基、卣素或苯基取代)；其中所述芳基和杂芳基环任选被以下取代基取代卤素、氰基、三氟曱基、苯基、ocf3、0(cf2)nor77、0(ch2)mor77、OR78、SR79、NR80R8)、C(0)NR82R83、NR84S(0)2R85、C(O)R86、S(0)2R87、S(0)2NR88R89、NR90C(O)R91、C(O)OR92、d-6烷基(任选被氟、三氟曱基、苯基、杂芳基、OR93、NR94R95、C(0)NR96R97、NR98S(0)2R99、S(0)2R100或S(0)2NR1Q1R1Q2取代)或d-6烷氧基(任选被氟、三氟甲基、苯基、杂芳基、OR1。3、NR顺R1。5、C(O)NR賜R107、NR應S(0)2R脂、S(0)2R110或S(0)2NRmR112取代)；其中作为R1的芳基或杂芳基环上的两个取代基可以连接在一起形成4-至8-元环，所述4-至8-元环为碳环或杂环(例如含有1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子)，所述4-至8-元环是稠合的且任选被卣素、CM烷基、CFg或CM烷氧基取代；当Z是4定时，E也可以是C(O)，条件是R'是选自下述的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>R72也可以是苯基(C!-4烷基)(例如千基);Ry、R11、R'6、RS5、R87、Rw、R',Rluy、R'川和R'化独立地为C,.6烷16,85,87,99100109126基;条件是当R'是芳氧基、-NR6芳基或-S(0)2芳基；以及E是0、S、S(0)2、NR71、C(O)NR72、S(0)2NR74或NR75S(0)2时，则Z是CR53R54CR55R56、Cr57r58cr59r6。cr61r62或CR63R64CR65R66CR67R68CR69R70。在一具体方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中Ar是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>M是C(O)、NR6、S或CR7R8;R2、R3、R"和RS独立地为氢、卣素、三氟曱基、氰基、羧基、羟基、硝基、S(0)2R9、NR'。S(0)2R11、C(0)NR12R13、NR"C(O)R15、d—6烷基、d.6烷氧基、C(0)(CV6烷基)或C(0)2(d—6烷基)；R3也可以是CH2OH或NHS(0)2NR17R18;X是键、CR27R28或CR29R3QCR3^32;Y是CR33R34CR35R36CR37R38CR39R4()CR41R42或CR43R44CR45R46CR47R48CR49R50;或者Y是CR"R52,条件是E是C(O)O-;Z是键、CR51R52、CR53R54CR55R56、CR57R58CR59R6°CR6IR62或cr63r64cr65r66cr67r68cr69r70;A是选自下述的环烷基-氨基:其中所述环烷基环是未取代的或被1或2个独立地选自下述的取代基取代卣素、c,4烷基(任选被or116、nr"7r"s或nr"9c(o)r，取代)、or19、NR20R21、C(0)NR22R23、NR24C(0)R25、CN、S(0)2R、S(0)2NRmR115;当A是环烷基-氨基时，A可以与X通过环碳原子、与Y经由NR26连接；或者当A是环烷基-氨基以及X是CR29R3GCR31R32时，A可以与X经由NR:连接，以及与Y经由环碳原子连接；当X是键时，A不与X经由携带有NR"的环碳原子连接；或者A是选自下述的杂环基环其中所述杂环基环是未取代的或一皮1或2个独立地选自下述的取代基(例如取代基位于与将A与X或Y连接的同一环碳原子上)取代卣素、C,4烷基(任选被OR121、NR122R123或NR124C(0)R125取代)、OR19、NR2GR21、C(0)NR22R23、NR24C(0)R25、CN、S(0)2R121S(0)2NR'14R115;当A是杂环基环时，A与Y经由环氮原子连接；当A是杂环基环时，A可以与X经由环碳原子连接；或者，当A是具有2个环氮原子的杂环基以及X是CR29R3GCR31R32时，A可以与X经由第二环氮原子连接；E是O、S、S(0)2、NR71、C(O)NR72、NR73C(0)、C(O)O、S(。)2NR74或NR75S(0)2;R'是芳基、芳氧基、-服76芳基、-S(0》芳基、杂芳基或Cwo环烷基(任选被d-6烷基、卣素或苯基取代)；其中所述芳基和杂芳基环任选被以下取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、苯基、OCF3、0(CF2)nOR77、0(CH2)mOR77、OR78、SR79、NR80R81、C(0)NR82R83、NR84S(0)2R85、C(O)R86、S(0)2R87、S(0)2NR88R89、NR90C(O)R91、C(O)OR92、d.6烷基(任选被氟、三氟曱基、苯基、杂芳基、OR93、NR94R95、C(0)NR96R97、NR98S(0)2R99、S(0)2R100或S(0)2NR'Q'R脂取代)或C,—6烷氧基(任选被氟、三氟曱基、苯基、杂芳基、OR1。3、NR104R105、C(O)NR賜R1。7、NR鹏S(0)2R1。9、S(0》R"。或S(0)2NR"'R112取代)；其中作为R'的芳基或杂芳基环上的2个取代基可以连接在一起形成4-至8-元环，所述4-至8-元环为碳环或杂环(例如含有1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子)，所述4-至8-元环是稠合的且任选被卣素、Cm烷基、CF3或d—4烷氧基取代；当z是4t时，e也可以是c(o)，条件是W是选自下述的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>该基团如前面对r1所述的那样任选地被取代;n和m独立地为1或2;r6、r7、r8、r'o、r12、r13、r14、r15、rn、r18、r19、r20、r21'r22、r23、r24、r25、r26、r27、r28、r29、r30、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r39、r40、r41、r42、r43、r44、r45、r46、r47、r48、r49、r50、r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57、r58、r59、r60、r62、r63、r64、r65、r66、r67、r68、r69、r70、r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r79、r80、r81、r82、r83、r84、r86、r88、r89、r90、r91、r92、r93、r94、r95、r96、r97、r98、r101、r102、r103、r104、r105、r106r107r108、rm、r112、r113、rm、r15、r1i6、r117r118r119、r120、r122、r'23、r124和r125独立地为氬或d-6烷基；r9、r11、r16、r85、r87、r99、r，、r109、r，和^26独立地为c,.6烷基；条件是当r'是芳氧基、-nr^芳基或-s(0)2芳基；以及e是0、s、s(0)2、nr71、c(o)nr72、s(0)2NR74或nr75s(0)2时，则z是cr53r54cr55r56、cr57r58cr59r60cr61r62或cr63r64cr65r66cr67r68cr69r70。在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中Ar是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>m是c(o)、NR6或CR7R8;R2、r3、r"和rs独立地为氢、卣素、三氟曱基、氰基、羧基、羟基、硝基、S(0)2R9、NR"S(0)2r11、C(0)NR12R13、NR"C(O)R15、C卜6烷基、C,-6烷氧基、C(0)(cl6烷基)或C(0)2(C^6烷基)；R3也可以是CH2OH或NHS(0)2NR17R18;X是键、CR27R28或CR29R3QCR31R32;Y是CR33R34CR35R36、CR37R38CR39R4°CR41R42或CR43R44CR45R46CR47R48CR49R50;Z是键、CR51R52、CR53R54CR55R56、CR57R58CR59R6()CR61R62或CR63R64CR65R66CR67R68CR69R70;A是选自下述的环烷基环其中所述环烷基环是未取代的或被1或2个独立地选自下述的取代基取代卤素、CM烷基(任选被OR116、NRU7R"8或NRll9C(0)R120取代)、OR19、NR20R21、C(0)NR22r23、NR24C(0)R25、CN、S(0)2r'6或S(0)2NRll4R115;当A是环烷基环时，其与Y经由NR26连接；当A是环烷基环时，其与X通过环碳原子或NR"连接，条件是X是CR29R30CR31R32;当X是键时，A不与X经由携带有NR26的环碳原子连接；或者A是选自下述的杂环基环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中所述杂环基环是未取代的或被1或2个独立地选自下述的取代基取代:卤素、C,-4烷基(任选被OR121、嫩12211123或NR124C(0)R125取代)、OR19、NR20R21、C(0)NR22R23、NR24C(0)R25、CN、S(0)2R126或S(0)2NR114R115;当A是杂环基环时，其与Y经由环氮原子连接；当A是杂环基环时，其与X经由环碳原子或第二环氮原子连接，条件是X是CR29R3QCR31R32;E是O、S、S(0)2、NR71、C(O)NR72、NR73C(0)、S(0)2NR71NR75S(0)2;R'是芳基、芳氧基、-NR^芳基、-S(0)2芳基、杂芳基或Cw环烷基；其中所述芳基和杂芳基环任选被以下取代基取代囟素、氰基、三氟甲基、苯基、0(CF2)nOR77、0(CH2)mOR77、OR78、SR79、NR8°R8I、C(0)NR82R83、NR84S(0)2Rs)、C(O)R60、S(0)2R。'、S(0)2NIT。R。V、NRyuC(0)R，'、C(O)OW、C,-6烷基(任选被氟、三氟甲基、苯基、杂芳基、OR93、NR94R95、C(0)NR96R97、NR98S(0)2R99、S(0)2R賜或S(0)2NR朋R磁取代)或C卜6烷氧基(任选被氟、三氟曱基、苯基、杂芳基、OR103、NR104R105、C(O)NR106R107、NR108S(O)2R109、8(0)21111()或s(0)2NR'hr^取代)；其中作为r1的芳基或杂芳基环上的2个取代基可以连接在一起形成4-至8-元环，所述4-至8-元环为碳环或杂环(例如含有l、2、3或4个独立选自0、N和S的杂原子)，所述4-至8-元环是稠合的且任选被由素、Cw烷基、CF3或d—4烷氧基取代；当Z是键时，E也可以是C(O)，条件是W是选自下述的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>或该基团如前面对R'所述的那样任选地被取代；n和m独立；也为1或2;R6、R7、R8、R10、R12、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R2S、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R"、R,R"、R，r"、r〕。、r"、rW、RO,、r,r,r.,5354n55r>56n57r>58。59060D61D62D63,64RM、R66、R67、R08、Rw、R/u、R/1、R"、R"、RR"、R'0、R'、R'。、r79，r80、r81、r82、r83、r84、r86、r88、r89、r90、r91、r92、r93、r94、r95、R96R97R98R10iR102R103R104R'05R106R107R_108、R111、Hn2、R113、Rll4、R115、R116、R117、R118、R119、R120、R121、R22、R123、R124和11125独立地为氬或d—6烷基；R9、R11、R16、R85、R87、R99、R100、R109、Rm和R126独立地为C,-6烷基；条件是当R'是芳氧基、-NR^芳基或-S(0)2芳基；以及E是0、S、S(0)2、NR71、C(O)NR72、8(0)2舰74或NR75S(0)2时，则Z是CR53R54CR55R56、CR57R58CR59R6。CR61R62或CR63R64CR65R66CR67R68CR69R70。本发明化合物为选择性受体激动剂，并且具有使其更适于每日给药一次的性质。已对化合物进行优化，使其在体外豚鼠气管模型或哺乳动物模型例如组胺激发的豚鼠中具有预期的合适持续时间。在大鼠体系中，本发明化合物也具有有利的药物动力学半衰期。具体地，本发明化合物对(32受体的效力比对al、卩l或多巴胺(D2)受体的效力强至少10倍。本发明化合物也被认为起效迅速，所述起效(onsetofaction)是指将本发明化合物给予患者和所述化合物使症状緩解之间的时间间隔。起效速度可使用来自豚鼠或人的离体气管在体外预测。合适的可药用盐为例如酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对曱苯磺酸盐。酸加成盐的其他实例为硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精酸盐、己二酸盐、曱酸盐、羟乙酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸盐、萘二磺酸盐(萘-l,5-二磺酸盐或萘—1_(磺酸)_5_磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-l，2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)_2_磺酸盐)、羟乙磺酸盐(2-羟乙基磺酸盐)、2-均三曱苯磺酸盐和2-萘磺酸盐。本发明包括任意允许比例的式(I)化合物与可药用盐，例如单-氢溴酸盐、二氢溴酸盐或半盐(hemi-sat)(如半-富马酸盐)。式(I)化合物能以立体异构形式存在。应该理解的是，本发明涵盖式(I)化合物的所有几何和光学异构体(包括阻转异构体)及其混合物(包括外消旋体)的用途。互变异构体及其混合物的用途也构成本发明一方面。对映体纯的形式是特别期望的。在本说明书上下文中，除非另有说明，取代基中的烷基取代基或烷基部分可以是直链或支链的。d-C6烷基/部分的实例包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。芳基为例如苯基或萘基。Cwo环烷基任选通过1、2、3或4个碳原子桥接。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。在本发明一方面，Q.,o环烷基为例如环己基或金刚烷基。杂芳基为含有5-10个环原子的芳族单环或二环，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、喝唑基、异哺唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异哺二唑基、嚅二唑基、异蓬二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡。秦基、哒。秦基、三。秦基、吡啶酮基、嘧啶二酮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并-恶唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并嗜异唑基、苯并异噻唑基、笨并三唑基、喹啉基、异喹啉基、4H-色烯-4-酮基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基和二氮杂萘基(naphthiridinyl)。当作为R1的芳基或杂芳基环上的2个取代基连接在一起形成4-至8-元环，所述4-至8-元环为碳环或杂环(例如含有1、2、3或4个独立选自0、N和S的杂原子)时，所述4-至8-元环是稠合的，所得到的R1环系为例如2，3-二氢-1,4-苯并环己二烯(benzodioxine)、2，2,3,3-四氟-2,3-二氢-1，4-苯并环己二烯、1,2,3，4-四氢萘、茚满、1,3-苯并二氧杂环戊烯、2，2-二甲基-l，3-苯并二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1-苯并呋喃、2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃、二氢吲哚、2，3-二氢-1-苯并噻吩、二氢苯并噻喃、二氢苯并吡喃、1，2,3，4-四氢喹啉、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯、3，4-二氢-2H-l,5-苯并二氧杂萆(benzodiox印ine)、二环[4.2.0]辛-1，3,5-三烯、螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2,1'-环己烷]、螺[l,3-苯并二氧杂环戊烯-2，l'-环戊烷]、4,5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑、5，6-二氢-4H-环戊并[d][l,3]噻唑、5,6-二氩-4H-环戊并[d][l,3]嚅唑、4，5，6,7-四氢-l，3-苯并嗜唑、4，5，6,7-四氢-lH-苯并咪唑、1,4,5，6-四氢环戊并[d]咪唑、4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃、4，5,6,7-四氢-1-苯并噻吩、5,6,7,8-四氢会啉、5,6，7，8-四氲异喹啉、5,6,7,8-四氬奮哇啉、二氢吲哚基或二氢异吲哚基。在进一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Ar是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>以及R3是CH2OH或NHC(O)H。在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Ar是:在又一方面，Ar是:在另一方面，Ar是:在又一方面，Ar是在进一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中X是键或CR"R"或,28R2829R0129113(^尺31尺32(例如乂是键或01271128)。在另一方面，R27、R:R"和R"独立地为氬或C,.4烷基(例如曱基)。在又一方面，R27、R28、R:30,29R30、尺31和1132均是氬。在进一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中X是键、CH2、C(CH3)2或(CH2)2(例如X是键、CH2或C(CH3)2)。在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中X是键或CH2。在再一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Y是CR33R34CR35R36、CR37R38CR39R4()CR41R42或CR43R44CR45R46CR47R48CR49R5°,或者Y是CR51R52，条件是E是C(O)O。在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Y是CR33r34CR35r36或CR37r38CR39R犯CR"R42，或者Y是CR"R52，条件是E是C(O)O。在又一方面，Y是CR33R34CR35R36或CR37R38CR39R4°CR"R42。在进一方面，R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、r47R48R49和R50独立地为氢或c,-4烷基(例如曱基)。在再一方面，R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R4'、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49和R^均是氮。在再一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Y是(CH2)2、(CH2)3或CH2C(CH3)2CH2。在进一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Y是(CH2)2。在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Z是键、CR51R52、CR53R54CR55R56或CR57R58CR59R6()CR6lR62。在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Z是CR51R52、CR53R54CR55R56或CR57R58CR59R60CR61R62。在进一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Z是键、CR"R"或CR53R54CR55R56。在再一方面，R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R6°、R61和R"独立地为氢或Cw烷基(例如曱基)。在再一方面，R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R"和R62均是氢。在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Z是键、CH2,(CH2)2、,2)3或CH2C(CH3)2CH2。在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Z是CH2、(CH2)2、(CH2)3或CH2C(CH3)2CH2。在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Z是键、CH2或(CH2)2(例如Z是CH2或(CH2)2)。在进一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中A是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、氮杂环庚烷、1,4-二氮环庚烷、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、9-氮杂二环[3.3.1]壬烷、环丁烷、环戊烷、环己烷或环庚烷环。在另一方面，A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中**与X连接以及***与Y连接；环A任选被羟基、C,，4烷基(例如曱基)或羟基(CM烷基)(例如HOCH2)取代；R^是氢或CM烷基(例如甲基)。在一方面，1^26是氬。在又一方面，A是其中**与x连接以及***与Y连接；A任选如本文所述那样被取代；以及R"如本文中定义。在进一方面，A是其中^与X连接以及***与丫连接；A任选如本文所述那样被取代。例如，A是未取代的或者在与X连接的环碳上被羟基、d—4烷基(例如甲基)或羟基(CM烷基)(例如HOCH;O取代。在本发明另一方面，A是未取代的。在本发明再一方面，提供了式(I)化合物，其中A被1或2个独立地选自下述的取代基取代卣素、CM烷基(任选被OR121、NR122R123或NRl24C(0)R125取代)、OR19、NR2°R2I、C(0)NR22R23、NR24C(0)R25、CN、S(0)2R12(^S(0)2NR114R115。R'9、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R114、R115、R121、R122、R123、11124和尺125为例如氢或(:1.4烷基；以及R^为例如CM烷基。在本发明再一方面，提供了式(I)化合物，其中A(例如在与将A与X或Y连接的相同的环碳原子上)被1个独立地选自卣素、C,4烷基(任选被or121取代)或or19(例如or"是羟基或d—4烷氧基)取代。1119和r121独立地为氢或c^烷基。在本发明另一方面，提供了式(i)化合物，其中a(例如在与将a与x或y连接的相同的环碳原子上)被羟基、cm烷基(任选被羟基取代)或cm烷氧基取代。在再一方面，本发明提供了式(i)化合物，其中e是o、s(0)2、nr71、C(0)NR72或感73c(0)。在另一方面，本发明提供了式(i)化合物，其中e是o、s(0)2、c(o)nr72或nr73c(0)。在进一方面，本发明提供了式(i)化合物，其中e是0或c(0)nr";其中r"是氢或Cw烷基(例如曱基或乙基)(例如r"是氢)。在又一方面，本发明提供了式(i)化合物，其中e是c(o)nr72，其中r72是氢或CM烷基(例如甲基或乙基)。例如，r"是氢。在进一方面，本发明提供了式(i)化合物，其中e是o。在再一方面，本发明提供了式(i)化合物，其中e是o以及z是ch2ch2。在另一方面，本发明提供了式(i)化合物，其中e是c(0)nr"(例如r72是氢)；以及z是CH2。在又一方面，本发明提供了式(i)化合物，其中W是芳基、芳氧基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基环任选被以下取代基取代面素、氰基、三氟曱基、苯基、or78、c(0)nr82r83、s(o)2r87、s(o)2nr88r89、nr90c(o)r91、c,.3烷基或3烷氧基；其中作为r1的芳基或杂芳基环上的2个取代基可以连接在一起形成4-至8-元环，所述4-至8-元环为碳环或杂环(例如含有1、2、3或4个独立选自o、n和s的杂原子)，该稠合环任选被卤素、c卜4烷基、CF3或d—4烷氧基取代。变量r78、r82、r83、r87、r88、r89、r^和r91如本文中定义。在进一方面，本发明提供了式(i)化合物，其中r'是未取代的苯基或被相同或不同的下述取代基(例如1、2或3个)取代的苯基卤素(例如氟或氯)、c,—4烷基(例如曱基)、c,-4烷氧基(例如曱基)、氰基、oh、cf3、OCF3或苯基。在另一方面，本发明提供了式(i)化合物，其中r'是未取代的苯基或被相同或不同的下述取代基(例如1或2个)取代的苯基卤素(例如氟或氯)或C,—4烷基(例如曱基)。在再一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R'是任选被苯基取代的C3_1Q环烷基(例如环丙基、环己基或金刚烷基)。在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Z是键，E是C(O)以及R1是选自下述的基团—N或在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Z是4建，E是C(O)以及R'是:在进一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中Ar是HOHNYSO或X是键、CR27R284CR29R3()CR31R32;Y是CR33R34CR35R36、CR37R38CR39R40CR41R42或CR43R44CR45R46CR47R48CR49R5Q;或者Y是CR"R52,条件是E是C(O)O-;Z是键、CR5'R52或CR53R54CR55R56;A是选自下述的杂环基环或_7且与Y经由环氮原子连接，其中所述杂环基环是未取代的或被1个独立地选自Cm烷基(任选被OR121取代)或OR19中的取代基取代(例如取代基位于与将A与Y连接的相同的环碳原子上)；E是O或C(0)NR72;W是芳基或Cwo环烷基(任选被C,.s烷基、卣素或苯基取代)；其中芳基任选被卤素、氰基、三氟曱基、苯基、OCF3、OR78、CL6烷基(任选被氟、三氟曱基、ORW或NRMR"取代)或C,-6烷氧基(任选被氟、三氟曱基、OR103或NR自R朋取代)取代；{例如1^是苯基(任选被卣素、d—4烷基或苯基取代)或Cwo环烷基(任选被苯基取代》；当Z是键时，E也可以是C(O),条件是W是该基团如前面对R1所述的那样任选地被取代;R19、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R72、R78、R93、R94、R95、R103、R104、R105和R'"独立地为氢或c^烷基。下面列出了本发明化合物的实例。每个化合物或其可药用盐均代表了本发明的单个实施方案。因此，本发明进一步提供了以下化合物或其可药用盐8—羟基—5_{(17)_1_羟基_2-[({1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮；8-羟基-5-{(1"-1-羟基-2-[(^式-4-{[2-(2-苯基乙氧基)乙基]氨基}环己基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮；8-羟基-4-[(1^)-1-羟基-2-({1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]哌啶-4-基}氨基)乙基]喹啉-2(l/i)-酮；8-羟基-4-[(1/)-1-羟基-2-({1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}氨基)乙基]壹啉-2(1//)-酮；8-羟基-5-{(1/)-1-羟基-2-[({4-羟基-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//>酮；AL千基—3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；iV-千基-3-[4-(([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}曱基)哌啶-1-基]丙酰胺；5-[(17)-2-({1-[3-(3,4-二氢异喹啉-2(1/^-基)-3-氧代丙基]哌啶-4_基}氨基)-l-羟基乙基]-8-羟基p奎啉-2(l/7)-酮；3-(4-{[(2六)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氬喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-,(2-苯基乙基)丙酰胺；,(2-氯苄基)-3-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；3-(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-#-(2-甲氧基千基)丙酰胺；A44-氰基苄基)-3-(4-U(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1_基)丙酰胺；AK2-羟基千基)-3-(4-([(2六)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；8_羟基_5-{(17)-1-羟基-2-[({4-羟基-1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]哌啶-4—基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮；4-羟基—7-{(111)-1-羟基-2-[({1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基卜l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4_羟基_7_{(1尺)_1_羟基—2_[({1_[3_(2—苯基乙氧基)丙基]氮杂环丁烷_3_基}曱基)氨基]乙基}-1，3-笨并噻唑-2(3H)-酮；4-羟基-7-{(111)-1-羟基-2-[(2-{1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}乙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3印-酮；4-羟基-7-{1-羟基-2-[1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-4-基氨基]-乙基p;3H-苯并噻唑J-酮；4-羟基-7-((7/)-l-羟基-2-([C^)-l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-3-基曱基]-氨基卜乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮；4—羟基—7-((W)-1-羟基-2-{[(3/)-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-3-基甲基]-氨基卜乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮；5-{(1/)-2-[({1-[3-(苄氧基)丙基]-4-羟基哌啶-4-基}曱基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1//)-酮；5-{(1^)-2-[({1-[2-(苄氧基)乙基]-4-羟基哌啶-4-基}曱基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1//)-酮；AK2,5-二氯千基)-3-(4-([(2iO-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；W-(联笨-2-基曱基)-3-(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；琴(2,6-二氯苄基)-3-(4-{[(2/0-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；,(环己基甲基)-3-(4-{[(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；AH2-氯-6-曱基苄基)-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；3-(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氬喹啉-5画基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-,[(1/,25>2-苯基环丙基]丙酰胺；iV-(4-氯苄基)-3-(4-{[(2^)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；7V-(3-氯苄基)-3-(4-{[(2尺)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；,(2-氯-6-氟千基)-3-(4-{[(2^)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；,(2,3-二氯,基)-3-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；7V-(2-氯千基)-3-(4-([(2/)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-iV-曱基丙酰胺；5-((17)-2-{[(1-{2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1^)-酮；(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2_氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-l-基)乙酸千酯；8-羟基-5-[(17)-1-羟基-2-({[4-羟基-1-(4-苯氧基丁基)哌啶-4-基]曱基}氨基)乙基]喹啉-2(l/f)-酮；AM-金刚烷基-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基)哌啶-l-基)丙酰胺；7V-(3,5-二氯千基)-3-(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；8-羟基-5-{(1/0-1-羟基-2-[({4-(羟曱基)-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1^)-酮；2,6-二氯-7\42-(4-{[(2"-2-鞋基-2-(8-幾基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)乙基]苯曱酰胺；8-羟基-5-[(1"-1-羟基-2-({[1-(2-{[(25>2-苯基丙基]氧基}乙基)哌啶-4-基]曱基}氨基)乙基]喹啉-2(1//)-酮；5-((1^)-2-{[(1-{2-[2-(2-氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酮；AK2，5-二曱基苄基)-3-(4-([(2A)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；AK金刚烷-1-基曱基)-3-(4-{[(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；AH3-氯-2-甲基千基)-3-(4-{[(2/)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；3-(4-{[(2/)-2-轻基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氬喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1—基)-N-(2-三氟曱氧基苄基)-丙酰胺；AH(3-氟-5-三氟曱基)苄基)-3-(4-([(2尺)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；Aq2-氟-3-(三氟曱基)卡基]-3-(4-U(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；#-((2-氯-5-三氟曱基)千基)-3-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；,((5-氟-2-三氟曱基)苄基)-3-(4-{[(2^)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢会啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基)哌啶-1—基)-N-[(2-三氟曱基)千基]丙酰胺；N-(5-氯-2-曱基千基)-3-(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；N-(3,5-二甲基千基)-3-(4-U(2/0-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；3-(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氪喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-N-P-三氟甲氧基千基)丙酰胺；N-(3-氯-2-氟苄基)-3-(4-{[(2/)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；N-[(2-氟-5-三氟甲基)苄基]-3-(4-([(2/)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；N-[(5-氯-2-氟)苄基]-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；3-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-N-(3-三氟曱基)节基丙酰胺；N-二苯曱基-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氬喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；N,N-二千基-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；N-[(3，5-二(三氟曱基))苄基]-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；N-[(联苯-3-基)曱基]-3-(4-([(2W)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；3-(4-([(2W)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-l-基)-N-[(5,6，7，8-四氢萘-l-基)曱基]丙酰胺；5-((170-2-{[(1-{2-[2-(2，6-二氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1^)-酮；8—羟基-5-{(1/)-1-羟基-2-[({4-羟基-1-[2-(2-曱基-2-苯基丙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮；5-{(li)-2-[({l-[2-(1,1-二曱基-2-苯基乙氧基)乙基]-4-羟基哌啶-4-基}曱基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1//)-酮；5-((1"-2-{[(1-{2-[2-(2,3-二氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酮；5-{(17)-2-[({1-[2-(1,1-二曱基-2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(l印-酮；8_羟基_5-{(1^)-1-羟基-2-[({1-[2-(2-曱基-2-苯基丙氧基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮；8-羟基-5-((2R)-1-羟基-2-[(4-羟基-1-{2-[2-(5，6,7，8-四氢萘-1-基)乙氧基]乙基}哌啶-4-基曱基)氨基]乙基卜1&喹啉-2-酮；8-羟基-5-{(17)-1-羟基-2-[({(25)-1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]吡咯烷-2-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮；或iV-[2-(4-U(2W)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)乙基]苯磺酰胺。本发明还提供了制备上述式(I)化合物或其可药用盐的方法。下面描述了合适的方法。方法1a)使式(II)化合物(其中Ar如式(I)中定义，酚基(如下所示)上有或没有合适的保护基团(PG2),以及其中PG'是与PG^目同或不同的合适保护基团，各变量如式(I)中定义)与式(III)化合物在适宜还原剂、有机酸和溶剂存在下、在有机合成中称作"还原胺化"的条件下反应，式(n)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(II)在本申请中提及受保护的官能基团或保护基团时，保护基团可以根据官能基团的性质加以选才奪，例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Greene和RGM.Wuts，JohnWiley&SonsInc,3rdEdition,1999中所述，该参考文献中还描述了使用氬替代保护基团。适合PG1的保护基团的实例包括叔丁基二甲基曱硅烷基、叔丁基-二苯基曱硅烷基、曱基二苯基曱硅烷基、四氢吡喃基、三甲基曱硅烷基乙氧基曱基、苯氧基甲基、曱氧基甲基、苄氧基曱基。例如，使用叔丁基二甲基-曱硅烷基。适合PG2的保护基团的实例包括千基、三曱基曱硅烷基乙氧基曱基、苯氧基曱基、甲氧基甲基、苄氧基甲基。在本发明一方面，PGZ是卡基。适宜还原剂的实例包括在有或没有合适的有机酸例如d-6脂族羧酸存在下的氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠或者在适宜催化剂例如钯/碳或氧化钯存在下的氢。例如，使用在乙酸存在下的三乙酰氧基硼氬化钠。适宜溶剂的实例包括iV-曱基-2-吡咯烷酮、乙腈、丁腈和醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1，4-二嗜烷、甘醇二曱醚和二甘醇二曱醚。反应可以在0。C-100。C的温度进行。例如，使用在环境温度(10-30。C)的,曱基-2-吡p各烷酮或四氢p夫喃。b)使式(IV)化合物(其中Ar如式(I)中定义)与式(III)化合物(其中各变量如式(I)中定义)在适宜还原剂、有机酸和溶剂存在下反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(IV)适宜还原剂的实例包括在适宜有机酸例如C,.6脂族羧酸存在下的氰基硼氬化钠或三乙酰氧基硼氬化钠。例如，使用在乙酸存在下的三乙酰氧基硼氬化钠。适宜溶剂的实例包括vV-曱基-2-他咯烷酮、乙腈、丁腈、和醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1,4-二嗜烷、甘醇二曱醚和二甘醇二甲醚。反应可以在0。C-100。C的温度进行。例如，使用环境温度(10-30。C)的,甲基-2-吡咯烷酮。c)使式(II)或(IV)化合物(其中Ar如式(I)中定义，酚基(如下所示)上有或没有合适的保护基团(PG")与式(XXV)化合物在适宜溶剂中反应，生成式(I)化合物(其中A被OR"取代，其中R"是氢)，式(XXV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(xxv)适宜溶剂的实例包括二曱亚砜、W，A^二曱基曱酰胺、N-曱基-2-他咯烷酮、丁腈、乙腈和醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氩呋喃、1，4-二-恶烷、甘醇二曱醚、二甘醇二曱醚、醇类例如曱醇、乙醇、异丙醇、7叙丁醇或异丁醇。上述方法可以在25。C-150。C进行。例如该方法在50-90。C的甲醇或乙醇中进行。方法2使通式(V)化合物(其中Ar如式(I)中定义，酚基(如上所示)上存在合适的保护基团(PG")与式(VI)化合物(其中PG'是与PG"相同或不同的合适的保护基团，其中各变量如式(I)中定义，以及L是卤素)在适宜碱和溶剂存在下(任选在催化剂例如碱金属碘化物或碘化三烷基镎(tri-alkoniumiodide)存在下)反应，式(V)化合物OPG1式(VI)化合物H2N—X—A—Y—E—Z_R1(VI)适宜催化剂的实例包括碘化锂、碘化钠、碘化钾或碘化三正丁基铵。例如，任选使用碘化钾。L是卤素例如氯或溴。例如，使用溴。适合PG1的保护基团的实例包括叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基-二苯基甲硅烷基、甲基二苯基曱硅烷基、四氢吡喃基、三曱基曱硅烷基乙氧基曱基、笨氧基曱基、甲氧基曱基或苄氧基曱基。例如，使用叔丁基二甲基曱硅烷基。适合PG2的保护基团的实例包括千基、三曱基曱硅烷基乙氧基曱基、苯氧基曱基、甲氧基甲基、苄氧基曱基。例如，使用苄基。适宜碱的实例包括三烷基胺例如三乙胺或7V，,二异丙基乙胺、2，6-二曱基吡啶或吡啶(任选在催化剂例如4-二曱氨基吡啶存在下)或者碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(其中碱金属为例如Li、Na、K或Cs)。例如，使用碳酸氢钠。适宜溶剂的实例包括二甲亚砜、AUV-二曱基曱酰胺、N-曱基-2-吡咯烷酮、丁腈、乙腈和醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1,4_二嗜、烷、甘醇二曱醚或二甘醇二曱醚。上述方法可以在25。C-150。C进行。例如该方法在65-145。C的二曱亚石风中进行。方法3使式(VII)化合物(其中Ar如式(I)中定义、酚基上存在合适的保护基团(PG")与式(VI)化合物在适宜碱和适宜溶剂存在下反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(vn)适合PG2的保护基团的实例包括千基、三曱基曱硅烷基乙氧基曱基、苯氧基曱基、甲氧基曱基、苄氧基曱基。例如，使用苄基。适宜碱的实例包括三烷基胺例如三乙胺或A^V-二异丙基乙胺或吡啶(任选在催化剂例如4-二曱氨基吡啶存在下)或者碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(其中碱金属为例如Li、Na、K或Cs)。适宜溶剂的实例包括二曱亚砜、A^iV-二曱基甲酰胺、N-甲基-2-他咯烷酮、丁腈、乙腈和醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1，4-二嘮、烷、甘醇二曱醚或二甘醇二曱醚。上述方法可以在25。C-150。C进行。例如该方法在90-145。C的二甲亚石风中进行。方法4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(XVII)(XVIII)(XIX)使式(XVII)化合物(其中Ar如式(I)中定义，酚基(如上所示)上有或没有，2、、hwwm""a^"、^m,"e是C(0)NR72),物，其中Z是键，E是C(0)以及Ri是选自下述的基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中PG'是合适的保护基团或氬，其可与PG"相同或不同，以及其中各变量如式(I)中定义。反应在合适的活化偶联剂、合适的碱和合适的溶剂存在下进行。合适的活化偶联剂实例包括羰基二咪唑或0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)W，A^7V',A/"'-四甲基银六氟石粦酸盐(HATU)，或者,(3-二曱氨基丙基)-V-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的混合物。例如，使用(9-(7-氮杂苯并三唑-l-基)W,W，7V'，W'-四曱基4尿六氟磷酸盐(HATU)。适宜碱的实例包括三烷基胺例如三乙胺或iV，TV-二异丙基乙胺或吡啶(任选在催化剂例如4-二曱氨基吡啶存在下)。例如，使用三乙胺。适宜溶剂的实例包括7V，iV-二曱基曱酰胺、7V-曱基-2-p比咯烷酮、丁腈、乙腈和醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1,4-二嗜烷、甘醇二曱醚或二甘醇二曱醚或者氯化溶剂例如二氯曱烷或氯仿。上述方法可以在0°C-60°C进行。例如该方法在环境温度(10-30°C)的W7V-二甲基曱酰胺中进行。适合PG1的保护基团的实例包括叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基-二笨基曱硅烷基、曱基二苯基曱硅烷基、四氢吡喃基、三甲基曱硅烷基乙氧基甲基、苯氧基甲基、曱氧基曱基或千氧基曱基。例如，使用叔丁基二甲基甲硅烷基。适合PG2的保护基团的实例包括节基、三曱基曱硅烷基乙氧基曱基、苯氧基曱基、曱氧基甲基、苄氧基曱基。例如，使用苄基。中间体(n)、an)、(iv)、(v)、(vi)、(viD、(xvn)、(xx)、(xxi)、(xxn)和(XXV)的制备式(n)化合物可以通过将式(v)化合物与合适的氮亲核试剂在有(或没有)合适的碱和溶剂存在下反应，然后还原制备得到。其中PG'和PG"是上述合适的保护基团。合适的亲核物质的实例包括Li、Na或K的金属叠氮化物。适宜碱的实例包括三烷基胺例如三乙胺或7V，A^二异丙基乙胺或吡啶(任选在催化剂例如4-二甲氨基吡啶存在下)或者碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(石威金属为例如Li、Na、K或Cs)。适宜溶剂的实例包括二曱亚砜、WiV-二曱基酰胺、N-曱基-2-p比咯烷酮、丁腈、乙腈和醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1，4-二嚅烷、甘醇二曱醚和二甘醇二曱醚。反应可以在25。C-100。C进行。例如，上述方法在使用叠氮化钠作为亲核试剂、N，N-二曱基曱酰胺作为溶剂、在40-6(TC进行。适宜还原剂的实例包括在适宜催化剂和溶剂存在下的氲气或者在水存在下的三苯基膦。例如，在环境温度(10-30。C)的四氬呋喃和乙醇的混合物中使用在10%钯/碳存在下的氢气。式(m)化合物可以使用合适的氧化剂通过氧化式(VIII)化合物制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(VIII)其中各变量如式(I)中定义。例如，在环境温度(10-30。C)、有机溶剂(例如二氯曱烷)中的氯铬酸吡啶镛或戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martinperiodinane)。也可以使用本领域技术人员已知的其他氧化步骤，例如Synthesis,1981,1,165中概述的Swem氧化反应。或者，式(m)化合物可以通过将式(ix)化合物借助环或环外氮原子与式(x)化合物在合适的还原剂、有机酸和溶剂存在下反应，再对羰基保护基团(PG"进行脱保护来制备，其中各变量如式(I)中定义<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(X)合适的保护基团(PG"的实例包括烷基/环状缩醛或缩酮。例如，使用衍生自乙二醇的缩醛。适宜还原剂的实例包括在合适的有机酸例如d.6脂族羧酸存在下的氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。例如，使用在乙酸存在下的三乙酰氧基硼氢化钠。适宜溶剂的实例包括iV-甲基-2-他咯烷酮、乙腈、丁腈、和醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1,4-二-恶烷、甘醇二曱醚和二甘醇二曱醚。反应可以在0。C-100。C进行。例如，使用环境溫度(10-30。C)的四氢呋喃。进行还原和脱保护来制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(XII)其中L是离去基团(例如羟基或囟素，如氯)以及各变量如式(I)中定义。当L是羟基时，反应便利地在活化试剂例如羰基二咪唑或0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)W7V，A^7V'-四曱基银六氟磷酸盐(HATU)存在下、在有机溶剂例如7V，7V-二甲基曱酰胺或二氯曱烷中、在温度0。C-60。C进行。当L是氯时，反应便利地在^威例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下、在有才几溶剂例如二氯曱烷或四氢呋喃中、在温度例如0。C-25。C进行。随后使用的还原剂的实例包括温度为例如0。C-60。C的在合适的溶剂例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1,4-二喵烷、甘醇二甲醚和二甘醇二曱醚中的硼烷-THF络合物、氢化铝锂或氢化二异丁基铝。式(vni)化合物可以通过将式(xi)化合物借助环或环外氮原子与式(x)化合物在合适的还原剂、有机酸和溶剂存在下反应，再对羰基保护基团进行脱保护来制备，其中X和A如式(I)中定义，式(XI)化合物HO——X—A(XI)。适宜还原剂的实例包括在合适的有机酸例如Cw脂族羧酸存在下的氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。例如，使用在乙酸存在下的三乙酰氧基硼氬化钠。适宜溶剂的实例包括,曱基-2-吡咯烷酮、乙腈、丁腈、和醚类例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二^恶烷、甘醇二曱醚和二甘醇二曱醚。反应可以在0。C-100。C进行。例如，使用环境温度(10-30。C)的四氢呋喃。再进行还原和脱保护来制备，其中L是离去基团(例如羟基或卣素，如氯)以及各变量如式(I)中定义。当L是羟基时，反应便利地在活化试剂例如羰基二咪唑或0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)iV^A^,-四甲基银六氟磷酸盐(HATU)存在下、在有机溶剂例如WiV-二曱基曱酰胺或二氯曱烷中、在温度例如0。C-60。C进行。当L是氯时，反应便利地在碱例如三乙胺或iV，iV-二异丙基乙胺存在下、在有机溶剂例如二氯曱烷或四氢呋喃中、在温度例如0。C-25。C进行。随后使用的还原剂的实例包括温度为例如0。C-6(TC的在合适的溶剂例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二哺烷、甘醇二曱醚和二甘醇二甲醚中的硼烷-THF络合物、氢化铝锂或氢化二异丁基铝。式(VI)化合物可以由式(III)化合物通过与合适的氨源例如氯化铵在合适的还原剂、有机酸和溶剂存在下反应制备。适宜还原剂的实例包括在合适的有机酸例如d-6脂族羧酸存在下的氰基硼氬化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。例如，使用在乙酸存在下的氰基硼氬化钠。适宜溶剂的实例包括iV-曱基-2-p比咯烷酮、乙腈、丁腈、和醚类例如四氢呋喃、2-甲基四氩呋喃、1,4-二嗜烷、甘醇二曱醚和二甘醇二曱醚。反应温度可以为0°C-100°C。例如，使用环境温度(O°C-30°C)的四氢呋喃。或者，式(VI)化合物可以通过将式(XIII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(XIII)借助环或环外氮原子在合适的还原剂、有机酸和溶剂存在下与式(X)化合物反应，再除去胺保护基团制备，其中各变量如式(I)中定义。合适的胺保护基团(PG,的实例包括叔丁氧羰基、千氧羰基、三氟曱基羰基或酞酰亚胺基(phthalimido)。例如，使用叔丁氧羰基。适宜还原剂的实例包括在合适的有机酸例如C,-6脂族羧酸存在下的氰基硼氬化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。例如，使用在乙酸存在下的三乙酰氧基硼氢化钠。适宜溶剂的实例包括7V-曱基-2-p比咯烷酮、乙腈、丁腈和醚类例如四氬呔喃、2-曱基四氢呋喃、1，4-二嗜烷、甘醇二曱醚和二甘醇二曱醚。反应温度可以为0°C-100°C。例如，使用在环境温度(0。C-30。C)的四氢呋喃。进行还原和脱保护来制备，其中L是离去基团(例如羟基或卣素如氯)以及各变量如式(I)中定义。当L是羟基时，反应便利地在活化试剂例如羰基二咪唑或0_(7-氮杂苯并三唑-1-基)WA/;iV',iV'-四曱基银六氟磷酸盐(HATU)存在下、在有机溶剂例如N，N-二曱基甲酰胺或二氯曱烷中、在温度例如0°C-60°C进行。当L是氯时，反应便利地在碱例如三乙胺或iV，A^-二异丙基乙胺存在下、在有机溶剂例如二氯曱烷或四氢呋喃中、在温度例如0。C-25。C进行。随后使用的还原剂的实例包括温度为例如0°C-60°C的在合适的溶剂例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1,4-二喵烷、甘醇二曱醚和二甘醇二甲醚的硼烷-THF络合物、氢化铝锂或氢化二异丁基铝。或者，式(III)、(VIII)和(VI)化合物可以将相应的式(IX)、(XI)和(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应制备L一Y—E——Z—R(XIV)其中L是离去基团(例如曱磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟曱磺酸酯基或卣素如氯)以及各变量如式(I)中定义。例如，使用其中L是甲苯磺酸酯基。反应便利地在碱例如三烷基胺如三乙胺或MiV-二异丙基乙胺或吡啶(任选在催化剂例如4-二曱氨基吡啶存在下)或者碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(碱金属为例如Li、Na、K或Cs)和合适的溶剂存在下进行。适宜溶剂的实例包括iV-曱基-2-p比咯烷酮、乙腈、丁腈、和醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1,4-二嗜烷、甘醇二曱醚和二甘醇二曱醚。反应温度可以为0°C-100°C。例如，使用在85。C、在iV-曱基-2-p比咯烷酮中的三乙胺。其中Ar如式(I)中定义、酚基上存在合适的保护基团(PG、的式(IV)化合物可以通过将式(XV)化合物OHAr(XV)与合适的氮亲核试剂在合适的碱和溶剂存在下反应，再进行还原来制备。其中PG"是如上所述的适宜保护基团。合适的亲核物质的实例包括Li、Na或K的金属叠氮化物。适宜碱的实例包括三烷基胺例如三乙胺或7V,W-二异丙基乙胺或吡啶(任选在催化剂例如4-二甲氨基吡啶存在下)或者碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(其中碱金属是例如Li、Na、K或Cs)。适宜溶剂的实例包括二曱亚砜、〃iV-二曱基曱酰胺、N-曱基-2-处咯烷酮、丁腈、乙腈和醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1,4-二嚅烷、甘醇二曱醚和二甘醇二曱醚。反应温度可以为25。C-100。C。例如，使用在50。C(例如40。C-6(TC)、亲核试剂为叠氮化钠、N,N-二曱基曱酰胺作为溶剂。式(V)化合物(Ar如式(I)中定义、酚基上存在合适的保护基团(PG、)可以通过将式(XV)化合物与能够充当合适的保护基团(PG")的试剂例如叔丁基二曱基曱硅烷基氯化物或三氟甲磺酸二曱基曱硅烷基叔丁基酯(feW-butyldimethylsilyltriflate)在合适的碱和溶剂存在下反应制备。例如，使用三氟曱磺酸二甲基曱硅烷基叔丁基酯。适宜碱的实例包括三烷基胺例如三乙胺、W-二异丙基乙胺、2，6-二曱基吡啶或吡啶(任选在催化剂例如咪唑或4-二曱氨基吡啶存在下)。例如，使用2,6-二曱基吡啶。适宜溶剂的实例包括AUV-二曱基曱酰胺、7V-曱基-2-p比咯烷酮、丁腈、乙腈和醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1,4-二嚅烷、甘醇二曱醚和二甘醇二甲醚。反应可以在温度25。C-100。C进行。例如，使用在环境温度(10。C-30°C)的iV，tV-二曱基曱酰胺。式(XV)化合物(Ar如式(I)中定义、酚基上存在合适的保护基团(PG勺)可物在溶剂;反应生成手性化合物制^备、，:戈者与合适的手性还原剂在合适的溶剂中反应生成单个对映异构化合物制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(xvi)合适的手性还原剂的实例包括在还原剂例如硼烷-四氢呋喃络合物存在下的(lR,2S)-(+)-顺式-l-氨基-2-茚满醇或(R)-(+)-2-曱基-CBS-l,3,2-氧杂氮杂硼杂戊环((R)-(+)-2-methyl-CBS-oxazaborolidine)。合适的溶剂包括醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1，4-二嗜烷、甘醇二曱醚和二甘醇二甲醚。反应温度可以为-30。C至+30。C。例如，使用在-10。C、四氢呋喃中、(R)-(+)-2-曱基-CBS-l，3，2-氧杂氮杂硼杂戊环作为催化剂，还原剂为硼烷-THF络合物。中L^卣素以及P^是如,上所述的合适保护基团。适宜碱的实例包括碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如Li、Na、K或Cs的碳酸盐。适宜溶剂的实例包括二曱亚砜、JV，W-二曱基酰胺、？V-曱基-2-吡咯烷酮、丁腈、2-丁酮、水、乙腈和醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1，4-二嚅烷、甘醇二曱醚和二甘醇二曱醚。反应可以在温度25。C-125。C进行。例如，使用碳酸钾在回流的溶剂丁酮和水中的混合物。式(XXV)4匕合物可以通过3夸式(IIi;K匕合物与石克内镛盐(sulphurylide)例如三曱基亚曱基锍(timethylsulphoniummethylide)或三曱基亚甲基亚砜(trimethylsulphoxoniummethylide)(由石典化三曱基(timethylsulphoniumiodide)或石典4匕三曱基!U匕4t(trimethylsulphoxoniumiodide)和石威例如氢4匕钠或者叔丁氧化钾或钠制备)在溶剂例如二曱亚砜和/或醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1,4-二喷烷、甘醇二曱醚和二甘醇二曱醚中反应制备。反应可以在温度-10至100。C进行。例如，使用在环境溫度、二曱亚石风和四氢呋喃混合物中的碘化三甲基氧化锍和氪化钠。式(XVII)化合物(Ar如式(I)中定义、酚基(如上所述)上由或没有适宜的保护基团(PG勺)可以由式(XX)化合物在适宜酸或碱和适宜溶剂存在下制备，其中PGS和PG'是如上所述的适宜保护基团或氢。适合PG1的保护基团的实例包括叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基-二苯基曱硅烷基、甲基二苯基曱硅垸基、四氢吡喃基、三曱基曱硅烷基乙氧基曱基、苯氧基曱基、甲氧基曱基或苄氧基曱基。例如，使用叔丁基二曱基曱硅烷基。适合PG5的保护基团的实例包括曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或千基。例如，使用叔丁基。适宜酸和^喊的实例包括三氟乙酸、盐酸、石咸金属氢氧化物。适宜溶剂的实例包括二氯曱烷、曱醇、三氟乙酸、四氢呋喃、水。反应可以在温度0。C-60。C进行。例如，当P&是叔丁基时，使用在环境温度(10。C-30。C)的三氟乙酸，三氟乙酸作为溶剂。适宜还原剂的实例包括氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠或氢气，在适宜催化剂例如钯碳或氧化钯存在下，在有或没有合适的有机酸例如C,_6脂族羧酸存在下。例如，使用在乙酸存在下的三乙酰氧基硼氢化钠。适宜溶剂的实例包括,曱基-2-p比咯烷酮、乙腈、丁腈和醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氬呋喃、1,4-二哺烷、甘醇二曱醚和二甘醇二曱醚。反应可(xx)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>原剂、酸和溶剂存在下的反应制备，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>以在温度0。C-100。C进行。例如，使用在环境温度(10-30。C)的,曱基-2-吡咯烷酮或四氢呋喃。和溶剂存在下的反应制备(任选在催化剂例如碱金属碘化物或三烷基镎碘化物存在下)，式(XXII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(XXII)适宜催化剂的实例包括碘化锂、碘化钠、碘化钾或硪化三正丁基铵。例如，-使用-典化钾。适宜碱的实例包括三烷基胺例如三乙胺或7V,iV-二异丙基乙胺、2，6-二曱基吡咬或吡。定(任选在催化剂例如4-二甲氨基吡啶存在下)或者碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(其中碱金属为例如Li、Na、K或Cs)。例如，使用碳酸氢钠。适宜溶剂的实例包括二曱亚砜、WiV-二曱基曱酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、丁腈、乙腈和醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1，4-二嗜、烷、甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚。上述方法可以在25。C-15(TC进行。例如，该方法在二曱亚石风中、65-145。C进行。溶剂存在下的反应制备。其中L是适宜的离去基团(例如卤素如C1、Br、I》例如，使用其中L是氯和溴。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(XXIII)(XXIV)适宜碱的实例包括三烷基胺例如三乙胺或W7V-二异丙基乙胺或吡啶或1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-5-烯(任选在催化剂例如4-二曱氨基吡啶存在下)或者;咸金属碳酸盐或碳酸氢盐(其中石威金属为例如Li、Na、K或Cs)。例如，使用三乙胺。适宜溶剂的实例包括二曱亚砜、iV，iV-二曱基曱酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、丁腈、乙腈、氯仿，二氯曱烷和醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1，4-二嗜烷、甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚。上述方法可以在25。C-150。C进行。例如该方法在氯仿中回流进行。式(xxn)化合物可以由式(xm)化合物与式(xxiv)化合物在适宜的碱和溶剂存在下反应，再除去胺保护基团来制备。适宜碱的实例包括三烷基胺例如三乙胺或WiV-二异丙基乙胺或吡咬或1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-5-烯(任选在催化剂例如4-二曱氨基吡啶存在下)或者碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(其中碱金属为例如Li、Na、K或Cs)。例如，使用三乙胺。适宜溶剂的实例包括二曱亚砜、W，W-二曱基曱酰胺、N-曱基-2-。比咯烷酮、丁腈、乙腈、氯仿，二氯曱烷和醚类例如四氬呋喃、2-曱基四氢呋喃、1,4-二-恶烷、甘醇二曱醚或二甘醇二曱醚。上述方法可以在25。C-150。C进行。例如，该方法在氯仿中回流进4亍。的还原剂、酸和溶剂存在下反应制备。适宜氨源的实例包括氨气、氯化铵和醋酸铵。适宜还原剂的实例包括氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠或氢气，在适宜催化剂例如钯/碳或氧化钯存在下，在有或没有合适的有机酸例如C,-6脂族羧酸存在下。例如，使用在乙酸存在下的三乙酰氧基硼氢化钠。适宜溶剂的实例包括7V-曱基-2-吡咯烷酮、乙腈、丁腈和醚类例如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、1,4-二嗜烷、甘醇二曱醚和二甘醇二曱醚。反应可以在温度0。C-10(TC进行。例如，使用环境温度(10-30。C)的7V-曱基-2-吡咯:院酮或四氬呔喃。其中PG1和PG2是适宜的保护基团的式(II)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(xiv)、(xvi)、(xvni)、(xix)、(xxin)和(xxiv)化合物可以通过文献中已知的步骤或者使用文献中已知的方法制备，或者商购得到。本发明进一步涉及新颖的手性中间体化合物，例如式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中Ar是:200780008093.0说明书第35/154页例如如上所述制备的(5-[(lR)-2-氨基-l-羟乙基]-8-羟基p奎啉-2(lH)-酉同)。本发明还进一步涉及式(XX)的中间体化合物Ar如式(I)中定义；PG1是合适的保护基团；X是键；A是哌啶基，其在4-位与X连接，与Y通过N-连接；Y是(CH2)2;以及PG5是氢或合适的保护基团。PG1为例如叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基-二苯基曱硅烷基或曱基二苯基曱硅烷基。在本发明实施方案中，PG'为例如叔丁基二曱基曱硅烷基。PGS为例如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或千基。在本发明实施方案中，PGS为例如叔丁基。式(I)化合物可以使用标准步骤转化为其他式(I)化合物。本领域技术人员应该意识到的是，在本发明方法中，试剂中的某些官能基团(例如羟基或氨基)可能需要使用保护基团保护。因此，式(I)化合物的制备可能涉及在合适的阶段除去一个或多个保护基团。官能基团的保护和脱保护描述在'ProtectiveGroupsinOrganicChemistry',J.W.F.McOmie著,PlenumPress(1973)及'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis',3rdedition,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience式(I)化合物及其可药用盐可用于治疗以下疾病1.呼吸道气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮(XX)(1999)中。喘、内源性嗜喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性译喘和持续性译喘，以及各种严重度的译喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD);支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；嚢性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎(eosinophilicesophagitis);节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊推炎及腰背痛和颈部疼痛；骨关节炎；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still，sdisease);血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞综合征(Poncet，ssyndrome);晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和4丐磷灰石相关的腱、粘液嚢和滑膜炎症；贝切特病(Behcet'sdisease);原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼痴、混合性结締组织病和未分化结締组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu，sarteritis),丘-施综合征(Churg-Strausssyndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结締组织再造的肌肉骨骼疾病关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如推间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结締组织病、脊推关节病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮肤牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿渗性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱渗样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻渗、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑壳、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet，ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；5.眼睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；6.胃肠道舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn，sdisease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿渗)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系统肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner，sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie'sdisease);勃起机能障碍(男性和女性)；9.同种异体移植物排斥在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移4直物抗宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer，sdisease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱渗后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本曱状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、才各雷夫斯病(Graves,disease)、阿《火森病(Addison'sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫瘋、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezarysyndrome)和瘤外综合征；13.心血管影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；14.肿瘤对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和15.胃肠道腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。因而，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗。在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。在本说明书的上下文中，除非特别指出相反的意思，术语"治疗"也包括"预防"。术语"治疗的"和"治疗地，，也应该相应地理解。预防被认为与患有所述疾病或病症的先前发作的人员的治疗特别有关，或被认为与处于所述疾病或病症的增加危险之中的人员的治疗特别有关。处于形成具体疾病或病症的危险之中的人员，通常包括具有该疾病或病症的家族史的那些人员，或已经通过遗传学试验或筛选确定为对特别易于发展成所述疾病或病症的那些人员。本发明还提供治疗炎性疾病或病症(包括可逆性阻塞性气道疾病或病症)或降低其危险的方法，所述方法包括将治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐给予需要这种治疗的患者。具体地，可在治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肺、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和鼻炎时，使用本发明的化合物。对于以上所提及的治疗用途，所给予的剂量当然随以下条件而变化所使用的化合物、给药的模式、期望的治疗效果和所适应的疾病。例如，在吸入的情况下，本发明化合物的日剂量可为0.05微克/公斤体重(吗/kg)至100微克/公斤体重(昭/kg)。可选择地，如果化合物通过口服来给予，那么本发明化合物的日剂量可为0.01微克/公斤体重()ig/kg)至100毫克/公斤体重(mg/kg)。式(I)化合物及其可药用盐可单独使用，但通常以药物组合物的形式来给予，在所述药物组合物中，式(I)化合物/盐(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或载体纟且合。例》口在"Pharmaceuticals-TheScienceofDosageFormDesigns"M.E.Aulton,ChurchillLivingstone,1988"中，描述了用于选择和制备合适药用制剂的常规方法。基于给药模式，药物组合物可包括，例如0.05至99※金属板95—102和107—109是热浸镀锌钢板※金属板103—104是合金化热浸镀锌钢板※金属板105—106是电镀锌钢板w(重量百分比)，如0.05至80※金属板95—102和107—109是热浸镀锌钢板※金属板103—104是合金化热浸镀锌钢板※金属板105—106是电镀锌钢板w,例如0.10至70※金属板95—102和107—109是热浸镀锌钢板※金属板103—104是合金化热浸镀锌钢板※金属板105—106是电镀锌钢板w,以及如0.10至50%w的活性成分，所有重量百分比都基于总组合物。料、稀释剂或载体的药物组合物。本发明还提供制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括混合上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或载体。药物组合物可例如以如下形式来局部给予(例如给予到皮肤或给予到肺和/或气道)乳膏剂、溶液剂、混悬剂、七氟代烷(HFA)气雾剂和干粉制剂例如在已知为Turbuhale^的吸入器装置中的制剂；或药物组合物可通过口服给药例如以如下形式来全身给予片剂、胶嚢剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂；或药物组合物可通过非经肠给药以溶液剂或混悬剂的形式来给予；或药物组合物可通过皮下给药来给予；或药物组合物可通过直肠给药以栓剂的形式来给予；或药物组合物可经皮给予。本发明化合物的千粉制剂和加压HFA气雾剂可通过口吸入或鼻吸入来给予。就吸入而言，如期望的那样使化合物分散得很细微。细微分散的化合物具有，例如小于10pm的质量中值直径(massmediandiameter),并且可在分散剂的辅助下，悬浮在抛射剂混合物中，所述分散剂例如为Cs-C20月旨肪酸或其盐(例如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟代或聚乙氧基化表面活性剂或其它可药用分散剂。本发明的化合物也可通过干粉吸入器来给予。吸入器可以是单剂量吸入器或多剂量吸入器，并且可以是呼吸激动的干粉吸入器。一种可行的方法是，混合细微分散的本发明化合物与载体物质例如单糖、二糖或多糖、糖醇或另一种多元醇。合适的载体为糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。可选择地，细微分散的化合物可用另一种物质包衣。也可将粉末混合物分装到硬明胶胶嚢中，每个胶嚢都包含期望剂量的活性化合物。另一种可行的方法是，将细微分散的粉末处理成球，所述球在吸入过程中破碎。可将这种球化的粉末装到已知为Turbuhale,的多剂量吸入器的药物储库中，在所述多剂量吸入器中，给药单元对期望的剂量进行计量，然后所期望的剂量被患者吸入。通过这种系统，将活性化合物与载体物质一起或不与载体物质一起递送给患者。对于口服给药，可将本发明的化合物与辅料或载体混合，然后将其压制成片，所述辅料或载体例如为乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇等。如果需要包衣片剂，那么如以上所描述制备的片芯可用浓的糖溶液来包衣，所述糖溶液例如可包含阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛。可选择地，片剂可用溶于易挥发有机溶剂中的合适聚合物来包衣。为了制备软明胶胶囊，例如可将本发明的化合物与植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶嚢可包含本发明化合物的颗粒，所述颗粒使用以上所提及硬明胶胶嚢中。用于口服给药的液体制剂的形式可以是糖浆剂或混悬剂，例如包含本发明化合物的其余为糖及乙醇、水、甘油和聚丙二醇混合物的溶液剂。任选地，这类液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员所已知的其它赋形剂。本发明的化合物也可与用于治疗以上病症的其它化合物一起给予。因此，本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列出病症中的一种或多种。具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、p孝喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下药物组合非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-l/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs);糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；曱氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein);关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括a-、p-和，干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1);白介素(IL),包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；a肺瘤坏死因子(TNF-a)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可械(pentoxyfylline)))。另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合華巴向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-alL16R)和耙向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax11-15)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合趋化因子受体功能调节剂，例^口CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂;和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-l(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-ll)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761;芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；曱氧基四氢吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基取代的2-氰基萘化合物,例如L-739,010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530;或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYx1005。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并嗜、胺(benzoxalamine)，例如昂哇司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL284/260;和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如曱基黄噪呤(methylxanthanine)，包括茶石咸和氨茶石咸；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合组胺1型受体拮抗剂，例如西替利。秦、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮萆斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异,丙嗪、赛克力溱(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合组胺4型受体拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合al/a2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄石威、盐酸萘曱唑啉、盐酸羟曱唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木曱唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去曱肾上腺素。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合抗胆石咸能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、才各隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴4妄(ipratropiumbromide)、逸托淡4妄(tiotropiumbromide)、氧4乇;臭4妄(oxitropiumbromide)、口底仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合调节核激素受体(例如PPARs)的药物。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉溱、巴柳氮和奥沙拉。秦)的组合；和免疫调节药，例如硫代噪呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、(3-内酰胺、氟p奎诺酮、曱硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏月艮(oseltamavir);蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦4i平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合心血管药，例如钩通道阻断剂、P-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(mloxifene》或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊马替尼(imatinib》、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK,蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B,受体或激肽82受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄。票呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或笨溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFP);(xv)血小板源性生长因子(PDGF);(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF);(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NId受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-a转化酶抑制剂(TACE);(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节噤呤能受体活性的药物，例如P2X7;(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS;或(xxviii)一唐皮质激素受体激动剂。本发明另一方面提供式(I)化合物和一或多种药物可从以下所列出的药物的组合(例如，用于治疗COPD、。孝喘或过敏性鼻炎)非甾类糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂；甾类糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂(例如，布地奈德或氟替卡松)；PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；毒蕈碱性受体拮抗剂(例如Ml、M2或M3拮抗剂，例如选择性M3拮抗剂)，例如异丙托淡铵、p塞托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；趋化因子受体功能的调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；或p38激酶功能的抑制剂。也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嗜啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗胂瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓朴同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树石威)；(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸曱地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5a-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司4也)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如生长因子抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗或抗erbbl抗体西妥昔单抗[C225]);法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-77斗)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033));血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中4皮露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白avP3功能抑制剂或血管生长抑素)；(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中披露的化合物；(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS2503、抗ras反义物；(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸普激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。具体实施例方式现通过参考以下说明性的实施例来进一步解释本发明。一般方法'HNMR镨在Varian/"ow400MHz或VarianMen^^-VX300MHz4义器上记录。将氯仿-《&7.27ppm)、二曱亚砜-^(5H2.50ppm)、乙猜-^(Sh1.95ppm)或曱醇-^(5H3.31ppm)的中间峰用作内标。实施例中的化合物使用ACDLABSv8.0命名软件命名。柱色谱利用硅胶(0.040-0.063mm,Merck)来进行。除非另有说明，起始原料是商购的。所有溶剂和商购试剂都是实验室级别的，并且按原样使用。反相高压液相色谱(HPLC)纯化使用具有Waters600泵控制器、Waters24874企测器和GilsonFC024级分收集器的WatersMicromassLCZ或WatersDeltaPrep4000或使用ACE,Symmetry,NovaPak②或Xterra⑧反相硅胶柱的GilsonAutoPurificationSystem进行。将以下方法用于LC/MS分析仪器Agilent1100;色谱柱WatersSymmetry2.1x30mm;质谱APCI;流速0.7ml/min;波长254nm;溶剂A:水+0.1。/。TFA;溶剂B:乙腈+0.1。/oTFA;梯度15-95%/B8min,95%Blmin。分析性色i普在SymmetryC18色语柱(2.1x30mm,粒度为3，5lam)上进行，流动相为乙腈/水/0.1%三氟乙酸，梯度历时8分钟从5%乙腈变为95%乙腈，流速为0.7ml/min。实施例中^f吏用的缩写或术语具有以下意义HPLC高效液相色谱AcOH乙酸CHC13氯仿DCM二氯曱烷DMFA^V-二甲基曱酰胺DMSO二曱亚石风Et20乙醚EtOAc乙酸乙酯MgS04硫酸镁Na2S04碌u酸钠NMPTV-甲基-2-吡咯烷酮THF四氢吹喃H20水NH3氨TFA三氟乙酸TsOH对曱苯磺酸NaCl氯化钠HATU0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四曱基银六氟磷酸盐PyBROP苯并三唑-l-基-氧基三吡咯烷磷镛六氟磷酸盐NMON-曱基吗啉N-氧化物TPAP高钌酸四丙基铵实施例18_轻基_5—{(1"_1_羟基-2-[({1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1/7)-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>i)[1-[2-(2_苯基乙氧基)乙基]-哌啶-4-基]-曱醇将2-苯基乙氧基乙醛(WO94/27601)(0.72g)和哌啶-4-甲醇(0.5g)的曱醇(20mL)溶液使用AcOH(20mg)处理，在室温搅拌30分钟。结束时，加入氰基硼氢化钠(103mg)，将混合物在室温搅拌18小时。反应混合物通过加入浓NEb水溶液(lmL)碱化，减压除去溶剂。粗产物通过柱色谱法(使用1%浓NH3水溶液和5%乙醇的DCM溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物。收率O.lg。NMR(CDC13)S7.30-7.18(m,5H)，3.67-3.64(m,2H)，3.60-3.57(m，2H)，3.49-3.47(m,2H)，2.95-2.87(m，4H),2.58-2.55(m,2H),2.02-1.96(m,2H):1.72-1.69(m，2H),1.54-1.43(m，1H),1.33-1.23(m,2H)。ii)1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-4-曱醛在-78。C，将DMSO(0.136mL)的DCM(0.5mL)溶液加至草酰氯(0.130mL)的DCM(5mL)溶液中。反应混合物在-78。C搅拌15分钟，使用步骤(i)的产物[l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-4-基]-曱醇)(0.23g)的DCM(3mL)溶液处理，继续在-78。C搅拌15分钟。加入三乙胺(0.53mL),反应混合物历时1小时温热至室温。混合物随后用浓NH3水溶液猝灭，对其进行真空浓缩。粗产物与曱苯共沸两次，不再进一步纯化，直接用于接下来的步骤(iii)。MSAPCI+262[M+H]+iii)(^)-8-羟基-5-(1-羟基-2-{[1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-4-基曱基]-氨基}-乙基)-1H-p奎啉-2-酮将步骤(ii)的粗产物溶于曱醇(5mL)中。然后一起加入实施例5步骤(ii)的产物[5-((1尺)-2-氨基-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1/7)-酮(WO2004/106333)](0.25g)和AcOH(0.043mL)。在室温搅拌2h后，加入氰基硼氢化钠(57mg),将反应混合物在室温搅拌18小时。反应4吏用浓丽3水溶液猝灭，对其进行真空浓缩。将该粗物质再次溶于DCM,过滤后通过柱色语法(使用1%NH3/9%曱醇的DCM溶液洗脱)纯化。对产物级分进行真空浓缩。将产物再次溶于THF(5mL)，使用三乙胺三氢氟酸盐(1.24mL)处理，在室温搅拌18小时。对反应混合物进行真空浓缩后，残余物应用于ArgonautTechnologiesMP-TsOH(65)树脂柱(1g)。树脂用曱醇洗涤，产物用3M甲醇NH3洗脱。对甲醇NH3级分进行真空浓缩后，将残余物再次溶于曱醇，过滤，然后通过反相HPLC(使用XterraC85微米19x50mm柱，使用梯度乙腈的0.2%0.880NH3水溶液，持续6分钟，流速20ml/min洗脱)纯化，得到标题化合物。收率55mg。MSAPCI+466[M+H]+'H雨R(CDC13，50。C)57.84(s，1H),7.27-7.22(m，2H),7.21-7.14(m,3H),6.94-6.88(m，1H)，6.75-6.67(m，1H)，6.41-6.32(m,1H),4.88(s,1H)，3.66-3.60Cm,2H),3.57-3.50(m,2H)，2.89-2.76(m,4H)，2.75-2.58(m,2H),2.56-2.31(m，4H)，1.96-1.84(m,3H),1.66-1.51(m,2H),1.42-1.30(m,1H),1.24-1.09(m,2H)。8-羟基-5-{(1"-1-羟基-2-[(^式-4-{[2-(2-苯基乙氧基)乙基]氨基}环己基)氨基]乙基p奎啉-2(l用-酮i)8-(千氧基)-5-(溴乙酰基)壹啉-2(1//)-酮在0°C,历时15分钟向5-乙酰基-8-(千氧基)喹啉-2(l/Z)-酮(WO2005/123684)(18.05g)的DCM(200mL)溶液中逐滴加入三氟化硼乙醚络合物(9.2mL)，混合物随后温热至室温，形成浓稠的黄色悬浮液。将混合物在40。C加热，历时40分钟緩慢加入溴(3.4mL)的DCM(100mL)溶液。再过15分钟后，使混合物放至室温，然后在旋转蒸发仪上除去挥发物。残余物使用过量10。/。碳酸钠水溶液研磨1小时。通过过滤收集胶状固体，进一步用&0洗涤，固体在4(TC真空干燥过夜。固体通过进一步用1:1DCM/曱醇溶实施例2液洗涤纯化，过滤后再在40。C真空干燥，得到副标题化合物，为白色固体。收率14.5g。MSAPCI+372/374[M+H]+ii)8-(苄氧基)-5-[(1^)-2-溴-1-羟基乙基]喹啉-2(1//)-酮将步骤(i)的产物(8-(苄氧基)-5-(溴乙酰基)喹啉-2(1//)-酮)(5.0g)置于烤箱干燥后的烧瓶中，在40。C真空干燥2天，然后向其中加入无水THF(IOOmL)。加入(R)-(+)-2-曱基-CBS-l，3，2-氧杂氮杂硼杂戊环(2.20mL，l.OM曱苯溶液)，将混合物冷却至-l(TC。使用注射器泵历时3.5小时加入硼烷-THF络合物(16.2mL,l.OM)。反应混合物在-10至(TC搅拌lh。加入甲醇(IOOmL),真空除去挥发物，随后与曱苯共沸(x3)。将残余物溶于沸腾乙腈(140mL)中，缓慢放冷后过滤得到副标题化合物，为浅黄色固体。收率3.8g。MSAPCI+374/376[M+H]+iii)8-(苄氧基)-5-((1尺)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(l外酮将步骤(ii)的产物(8-(苄氧基)-5-[(li)-2-溴-l-羟基乙基]喹啉-2(17/)-酮)(1.00g)的DMF(4mL)溶液搅拌后，冷却至0°C,向其中逐滴加入2,6-二曱基吡啶(0.622mL),再加入三氟曱磺酸二曱基曱硅烷基叔丁基酯(1.23mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后部分除去挥发物。将残余物溶于EtOAc中，用H20、2MHC1水溶液、H20和饱和NaCl水溶液洗涤。收集有机相，千燥(Na2S04)后蒸发除去挥发物。该粗物质使用Biotage40S柱(用1:1EtOAc:异己烷洗脱)纯化，得到副标题化合物，为白色固体。收率1.3g。MSAPCI+488/490[M+H;Tiv)(反式-4-{[2-(2-苯基乙氧基)乙基]氨基}环己基)氨甲酸叔丁酯向(2-苯基乙氧基)乙醛(WO1994/27601)(0.47g)的曱醇(30mL)溶液中依次加入(^,-4-氨基环己基)氨甲酸叔丁酯(Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14(20)，5223-5226)(0.61g)和H20(0.05mL)和AcOH(0.05mL),然后加入氰基硼氬化钠(0.18g)，将混合物在室温搅拌18小时。真空蒸发除去挥发物，残余物在EtOAc和H20之间分配。有机层继续用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，然后收集，干燥(MgS04)后蒸发得到黄色胶状物。通过柱色语法(使用含有0.5%三乙胺步进至1%三乙胺的EtOAc混合物洗脱)纯化，得到副标题化合物，为白色固体。收率0.31g。MSAPCI+363[M+H]+(v」^[2-(2-苯基乙氧基)乙基]环己烷-1，4-二胺二盐酸盐将步骤(iv)的产物(0.13g)在4MHC1的二哺烷(5mL)溶液中搅拌2h。真空蒸发除去挥发物，得到副标题化合物，为白色固体。收率0.29g。MSAPCI+263[M+H]+直接用于接下来的步骤(vi),不再进一步纯化。(vi)8-(苄氧基)-5-{(1^)-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-[(^式-4-{[2-(2-苯基乙氧基)乙基]氨基}环己基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酉同将步骤(v)的产物(O.lg)、步骤(iii)的产物(0.15g)、碳酸氢钠(O.lg)和碘化钠(90mg)在DMSO(0.3mL)中的混合物在140。C加热1小时，然后放冷至室温，继续搅拌48小时。混合物随后在EtOAc和H20之间分配。有机相进一步用盐水洗涂，收集，干燥(MgS04)后蒸发得到褐色胶状物。通过柱色谱法(先后使用EtOAc:三乙胺(9:l)混合物和EtOAc:曱(9:1)洗脱)纯化，得到副标题化合物为黄色胶状物。收率70mg。MSAPCI+670[M+H]+(vii)8-羟基-5-{(1"-1-羟基-2-氨基}环己基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酉同将步骤(vii)的产物(7mg)的无水THF(1mL)溶液使用三乙胺三氢氟酸盐(0.025mL)处理，在室温搅拌过夜。蒸发除去挥发物，将残余物再次溶于乙醇(IOmL)和2MHC1水溶液(2mL)中，接着加入10。/()4巴/碳(0.05g),然后在5bar氢气压下搅拌过夜。混合物通过玻璃纤维滤纸过滤，真空蒸发除去溶剂得到橙色固体。通过硅胶预备板色谱法(使用EtOAc/曱Sf/0.880NH3水溶液(65:30:5)洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。收率21mg。MSAPCI+466[M+H]+&NMR(DMSO)58.20(d，1H),7.20(m,5H)，7.10(d，1H),6.94(d，1H),6.53(d,1H),5.13(m,1H),3.61(t，2H),3.51(m，2H),2.82(m，5H),1.91(m,5H)1.11(m，4H)。8-羟基-5-[(17)-1-羟基-2-({1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]哌啶-4-基}氨基)乙基]喹啉-2(l印-酉同i)4-[(17)-2-叠氮基-1-羟基乙基]-8-(苄氧基)喹啉-2(1//)-酉同将碘化钠(0.47g)和叠氮化钠(0.74g)加至实施例2步骤(ii)的产物(8-(千氧基)-5-[(1/)-2-溴-l-羟基乙基]喹啉-2(1//)-酮)(1.07g)的无水DMSO(10mL)溶液中。反应混合物在65。C加热2h。使混合物放冷至室温，然后用EtOAc和H20稀释，分离各层。水层物质进一步用EtOAc萃取(x4)，合并的有机萃取液随后用饱和NaCl水溶液洗涤。收集有^4目，干燥(Na2S04)后真空除去挥发物得到黄色固体。固体残余物通过用1:1乙醚/EtOAc研磨纯化，得到副标题化合物，为白色固体。收率0.71g。MSAPCI+337[M+H]+ii)4-[(17)-2-氨基-1-羟基乙基]-8-(千氧基)喹啉-2(1//)-酮将步骤(0的产物(4-[(1/)-2-叠氮基-1-羟基乙基]-8-(苄氧基)喹淋-2(1//>酮)(0,71g)溶于乙醇(IOmL)和THF(2mL)中，向其中加入10%钯/碳(71mg)的乙醇(5mL)悬浮液。将反应混合物在5bar压力下氢化14小时，然后通过玻璃微纤维滤纸过滤，对其进行真空浓缩，得到副标题化合物，为暗黄色固体。收率0.64g。MSAPCI+311[M+H〗+不再进一步纯化，直接用于接下来的步骤(iii)。iii)4-[(lW)-2-氨基-l-羟基乙基]-8-羟基口奎啉-2(1//)-酉同将步骤(^)的产物(4-[(1/)-2-氨基-1-羟基乙基]-8-(苄氧基)喹啉-2(1//)-酮)(0.64g)溶于乙醇(20mL)、曱醇(2mL)和浓盐酸(1.5mL)中，向其中加入10%实施例钯/碳(0.21g)的乙醇(5mL)悬浮液。将反应混合物在5bar压力下氢化4小时。再加入等分的10。/。把/碳(50mg)，混合物继续在4bar压力下氩化14小时，然后通过玻璃微纤维滤纸过滤，继续用曱醇/水混合物洗涤，接着进行真空浓缩得到暗黄色固体。将其通过在乙醇中研磨纯化，过滤，得到副标题化合物，为黄色固体。收率0.3g。MSAPCI+221[M+H]+'H顧R(DMSO)510.45(m，2H),8.15(d,1H),7.98(s，2H),7.14(d，1H)，6.98(d,1H),6.58(d，1H),6.05(m，1H),5.20(m,1H),3.0(m,2H)。iv)8-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]-l，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷将3-(2-苯基乙氧基)丙醛(SciencesChimiques;1968,266(18)，1379-1380)(2.5g)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2g)的THF(40ml)溶液在室温搅拌IO分钟。结束时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3g)，将混合物在室温继续搅拌18小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)猝灭，然后用EtOAc萃取(x2)。收集有机层，千燥(MgS04)，减压除去溶剂得到无色油状物。通过柱色语法(使用800:150:5EtOAc/曱醇/三乙胺洗脱)纯化，得到副标题化合物，为无色油状物。收率3.2g。'HNMR(CDC13)57.20(m,5H),3.95(s,4H)，3.60(t，2H)，3.50(t,2H)，2.95(m，4H)，2.40(t，2H),1.80(m,6H)。v)1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]哌啶-4_酉同将步骤(iv)的产物(8-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]-l，4-二氧杂-8-氮杂螺["]癸烷)(1.88g)的THF(25mL)溶液使用2MHC1水溶液(15ml)处理，全部搅拌后，在50。C放置48小时。冷却后的混合物在EtOAc和饱和碳酸氬钠水溶液之间分配。收集有机层，水层进一步使用EtOAc萃取(x3)。收集有机层，干燥(MgS04)，减压除去溶剂得到无色油状物。通过将该粗油状物溶于乙腈中的溶液施加至ArgonautTechnologiesMP-TsOH(65)树脂柱(2g)纯化，随后用乙腈洗脱。使用三乙胺/乙腈混合物洗脱得到纯产物。真空蒸发除去挥发物，得到副标题化合物，为无色油状物。收率1.65g。'H画R(CDC13)S7.20(m，5H),3.65(t，2H)，3.45(t，2H)，2.95(t,2H),2.80(t,4H),2.50(m,6H),1.90(m,2H)。vi)8-羟基-4-[(17)-1-羟基-2-({1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]哌啶-4-基}氨基)乙基]p奎淋-2(l/Z)-酮将步骤(iii)的产物(4-[(li)-2-氨基-l-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1//)-酮)(0.3g)的7V-曱基-2-吡咯烷酮(25mL)溶液先后使用步骤(v)的产物(l-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]哌啶-4-酮)(0.36g)和AcOH(0.08mL)处理，在室温搅拌3小时。混合物随后用三乙酰氧基硼氢化钠(0.58g)处理，全部继续搅拌24小时。真空蒸发除去挥发物至基本干燥，然后将溶液装填在SCX柱(SCXcartridge)上(使用1:1异丙醇/乙腈洗脱)。产物使用10%0.880NH3的1:1异丙醇/乙腈溶液洗脱，得到粗产物，为黄色油状物。通过反相HPLCCf吏用XterraC85微米19x50mm柱，使用梯度95%0.880MV乙腈至50%0.880NH3/乙腈洗脱)纯化，得到产物，为黄色油状物。将其再次溶于乙腈/水混合物，使用三氟乙酸调节pH至pH1。使用SymmetryC85微米19x50mm柱继续(使用梯度95%三氟乙酸水溶液/乙腈至50%三氟乙酸水溶液/乙腈洗脱)纯化，再用乙醚研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率0.1g。MSAPCI+466[M+H]+、INMR:(画SO)S10.54-10.46(m，2H),8.15(d，1H),7.32-7.15(m，5H),6.99(d,1H)，6.59(dd,1H),6.25-6.21(m,1H)，5.35-5.28(m，1H)，3.59(t,4H),3.48-3.29(m，4H),3.16-2.86(m,4H),2.81(t,2H)，2.34-2.20(m,2H),1.92-1.69(m,4H)。8-羟基-5-[(1"-1-羟基-2-({l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}氨基)乙基]喹啉-2(1//)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>i)4-曱基苯磺酸2-(2-苯基乙氧基)乙基酯在室温，向2-(2-苯基乙氧基)乙醇(J.Med.Chem.1983，26(11),1570-1576)(U3g)的吡啶(5mL)溶液中加入曱苯磺酰氯(1.4g)和7V，iV-二曱氨基吡啶(20mg),同时继续搅拌14小时。真空蒸发除去挥发物，残余物在EtOAc和2M实施例4HC1水溶液之间分配。收集有机层，继续用饱和碳酸氪钠水溶液和饱和NaCl水溶液、再用&0洗涤。收集有机层，干燥(MgS04)后蒸发除去溶剂，得到副标题化合物，为粉红色油状物。收率1.4g。NMR(CDC13)S7.80(d,2H),7.20(m,7H)，4.10(m,2H),3.60(m,4H),2.81(t,2H)，2.44(s,3H)。不再进一步纯化，直接用于接下来的步骤(ii)。ii)1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-酮将步骤(i)的产物(4-曱基苯磺酸2-(2-苯基乙氧基)乙基酯)(1.9g)的,曱基-2-p比咯烷酮(15mL)和三乙胺(4mL)溶液使用哌啶-4-酮盐酸盐(1.1g)处理。全部在85。C放置2h。冷却后的混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配。收集有机层，继续用饱和NaCl水溶液、再用H2(3洗涤。收集有机层，干燥(MgS04)后蒸发除去溶剂，得到副标题化合物，为褐色油状物。收率1.6g。'HNMR(CDC13)$7,30(m，5H),3.70(m,8H),2.90(m,3H)，2.80(t，2H)，2,72(t,1H),2.42(t，2H)。不再进一步纯化，直接用于接下来的步骤(iii)。iii)5-[(17)-1-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}-2-({1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}氨基)乙基]-8-羟基喹啉-2(1//)-酉同将步骤(ii)的产物(l-[2-0苯基乙氧基)乙基]哌啶^-酮)(0.22g)的vV-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液先后使用实施例5步骤(ii)的产物(5-((l/)-2-氨基-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1//>酮)(0.28g)和AcOH(0.05mL)处理，在室温搅拌2小时。混合物随后使用三乙酰氧基硼氢化钠(0.36g)处理，全部继续搅拌24小时。反应混合物使用0.880NH3(10mL)处理后，真空除去挥发物。残余物用异丙醇(5mL)稀释，装填在ArgonautTechnologiesMP-TsOH(65)树脂柱(4.6g)上，后者预先用异丙醇洗涤。柱子先后用50ml异丙醇、1:30.880NH3:异丙醇洗脱。对含产物的级分进行真空浓缩得到深黄色油状物。将其使用Biotage40S柱(使用1%7MNH3的曱醇DCM溶液洗脱，曱醇含量逐渐升至10%。接着用2%7MNH3的曱醇溶液/18%曱醇/80%EtOAc，再用2%7MNH3的曱醇溶液/48%曱醇/50%EtOAc洗脱)纯化，得到副标题化合物，为深黄色油状物。收率0.14g。MSAPCI+566[M+H]+不再进一步纯化，直接用于接下来的步骤(iv)。iv)8-羟基-4-[(1"-1-羟基-2-({1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}氨基)乙基]喹啉-2(l/^)-酮将步骤(iii)的产物(5_[(1"-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-({1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}氨基)乙基]-8-羟基喹啉-2(L^)-酮)(0.114g)悬浮于THF(5mL)，向其中加入三乙胺三氢氟酸盐(0.2mL)。将反应混合物在室温搅拌3天，然后用曱醇稀释后蒸发除去挥发物。将残余物溶于曱醇，装填在ArgonautTechnologiesMP-TsOH(65)树脂柱(1g)上，后者预先使用异丙醇洗涤。柱子先后用30ml异丙醇、1:3丽3水溶液:异丙醇洗脱。对含产物的级分进行真空浓缩得到粗产物为黄色胶状物。通过使用SymmetryC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度5-50%乙腈的0.2%三氟乙酸水溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率26mg。MSAPCI(+ve)452[M+H]+'H薩R(DMSO)510.57(s,1H),10.50(s,1H),9.87(bs,1H),9.26(bs，1H),8.94(bs,1H),8.18(d，1H),7.25(m,6H),7.00(d,1H),6.58(d，1H),6.26(bs，1H)，5.35(d,1H)，3.70(m，4H)，3.30(m，5H)，3.10(m，2H),2.85(m,4H)，2.0(m，4H)。8_羟基_5_{(1尺)_1_羟基_2-[({4-羟基-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1印-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>i)5-((1/)-2-叠氮基-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}乙基)-8-(苄氧基)p奎p林-2(17/)-酮将碘化钠(0.38g)和叠氮化钠(0.60g)加至实施例2步骤(iii)的产物(8-(苄实施例5氧基>5-((1。-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1//)-酮)(1.12g)的无水DMSO(20mL)溶液中。反应混合物在65。C加热3小时。使混合物放冷至室温，然后用EtOAc和H20稀释，分离各层。水层物质用EtOAc(x4)萃取后，合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，收集，干燥(Na2S04)后真空除去挥发物。残余物通过Biotage40S柱(使用40%EtOAc的异己烷溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物，为白色固体。收率0.94g。MSAPCI+451[M+H]+ii)5-((li)-2-氨基-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1//>酮将步骤(i)的产物(5-((l/)J-叠氮基-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}乙基)-8-(苄氧基)喹啉-2(li7)-酮)(0.94g)溶于乙醇(33mL)中，向其中加入10%4巴/碳(0.49g)的乙醇(5mL)溶液。将反应混合物在5bar下氢化4小时，然后通过玻璃微纤维滤纸过滤，真空浓缩得到副标题化合物，为黄色油状物。收率0.65g。MSAPCI+335[M+H]+iii)6-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷在室温，先后向无水DMSO(0.27g)中加入60%氢化钠(65mg)和石爽化三曱基氧化锍(0.27g)，所得到的溶液继续搅拌2.5小时。向上述混合物中逐滴加入实施例4步骤(ii)的产物1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-酮(0.2g)的无水THF(2mL)溶液，再在环境温度搅拌1.5小时。混合物在EtOAc和H20之间分配。有机层继续用饱和NaCl水溶液洗涤，收集，干燥(MgS04)后真空蒸发得到黄色油状物。收率0.14g。MSAPCI+262[M+H]+iv)5-{(17)-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-[({4-羟基-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}-8-羟基喹啉-2(1印-酮将步骤(")的产物(5-((17)-2-氨基-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酮)(0.26g)和步骤(iii)的产物(0.54g)在曱醇(2mL)和A^V-二异丙基乙胺(0.092mL)中的混合物回流加热3d。真空蒸发除去挥发物得到黑色胶状物。通过反相HPLC(使用XterraC85微米19x50mm柱，使用梯度95%0.880NH3/乙腈至5%0.880NH3/乙腈洗脱)纯化，得到副标题化合物，为黄色泡沫。收率79mg。MSAPCI+596[M+H]+v)8-羟基-5-((li)-l-羟基-2-[({4-羟基-l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]乙基}喹啉-2(1用-酮将步骤(iv)的产物5-{(17)-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-[({4_羟基-l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}-8-羟基喹啉-2(1//)-酮)(80mg)的THF(10mL)溶液使用三乙胺三氢氟酸盐(0.033mL)处理，继续在室温搅拌18小时。真空蒸发除去挥发物得到黄色泡沫。通过反相HPLC(使用XterraC85微米19x50mm柱，使用梯度95%0.880NH3/乙腈至5%0.880NH3/乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫。收率62mg。MSAPCI+482[M+H]+!HNMR(DMSO)58.20(d,1H),7.20(m，5H),7.10(d,1H)，6.90(d，1H),6.50(d，1H),5.00(m,1H),3.55(t，2H),3.50(m，2H)，2.70(m,2H),2.40(m,2H),2.40(m，9H)，1.50(m,4H)。iV-千基—3-(4-([(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>i)3-(4-氧代哌啶-l-基)丙酸叔丁酯向旅咬-4-酮(1g)的CHC13(30mL)溶液中先后加入3-溴丙酸叔丁酯(1.2mL)和三乙胺(l.8mL)。反应混合物回流加热18小时。使混合物放冷至室温，然后用EtOAc和H20洗涤，分离各层。水层物质再用EtOAc(x2)萃取，合并的有机萃取液先后用水和饱和NaCl水溶液洗涤，收集后干燥(MgS04)。真空除去挥发物，得到副标题化合物，为橙色油状物。收率0.Wg。'H画R(CDCl3)52.81-2.75(m,6H),2.47-2.42(m，6H),1.46(s,9H)。实施例6ii)3-(4-{[(2尺)-2-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸叔丁酯将步骤(i)的产物0(冬氧代哌啶-l-基)丙酸叔丁基酯)P.(^g)的NMP(15mL)溶液先后使用实施例3步骤(ii)的产物(4-[(17)-2-氨基-l-雍基乙基]-8-(千氧基)喹啉-2(1//)-酮)(1.53g)、AcOH(0.28mL)和粉状分子筛(powderedmolecularsieves)处理，在室温搅拌7小时。混合物随后使用三乙酰氧基硼氢化钠(1.95g)处理，全部继续搅拌18小时。反应混合物过滤后，对滤液进行真空浓缩。所得到的油状物装填在VarianBondElutSCX树脂柱(50g)上。柱子先后使用50mL1:1异丙醇乙腈、1:2:20.880NH3:异丙醇乙腈洗脱。对含产物的级分进行真空浓缩得到油状物，将其使用Biotage柱(使用8%曱醇的DCM溶液洗脱，曱醇含量逐渐升至20%)纯化，得到副标题化合物，为深橙色油状物。收率1.66g。MSAPCI+546[M+H]+'HNMR(DMSO)510.38(s，1H)，8.24(d，1H)，7.03(d，1H)，6.91(d,1H)，6.50(d,1H),3.46-1.08(m,16H),1.39-1.38(m,9H),0.84(s，9H)，0.05(s，3H)，-0.18(s,3H)。iii)3-(4-{[(2/)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸将步骤(ii)的产物(3-(4-{[(2i)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基—2—氧代_1，2_二氢喹啉_5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸叔丁酯)的TFA(10mL)溶液在室温搅拌2小时。然后真空浓缩，与曱醇共沸(x2)。所得到的残余物装填在VarianBondElutSCX树脂柱(50g)上。柱子先后使用50mL1:1异丙醇乙腈、1:2:20.880NH3:异丙醇乙腈洗脱。对含产物的级分进行真空浓缩，得到副标题化合物，为深黄色油状物。收率1.3g。MSAPCI+490[M+H]+iv)7V-千基-3-(4-([(2R)-2-U叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基》-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺将步骤(出)的产物(3-(4-{[(27)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸)(0.25g)、苄胺(0.56mL)、三乙胺(0.21mL)和HATU(0.35g)在DMF(8mL)中的混合物在室温搅拌48小时，然后真空除去挥发物。所得到的残余物装填在VarianBondElutSCX树脂柱(10g)上。柱子先后使用50mL1:1异丙醇乙腈、1:2:20.880NH3:异丙醇乙腈洗脱。对含产物的级分进行真空浓缩后，继续使用Biotage柱(使用5。/。7MNH3的曱醇溶液在1:9曱醇:DCM中的溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物，为深橙色油状物。收率0.2g。MSAPCI+579[M+H]+v)iV-千基-3-(4-U(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺将步骤(^)的产物(,千基-3-(4-{[(27)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氬喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺)(0.20g)的THF(5mL)溶液使用三乙胺三氢氟酸盐(0.28mL)处理，在室温搅拌18小时。真空蒸发除去挥发物，所得到的残余物装填在VarianBondElutSCX树脂柱(10g)上。柱子先后使用50mL1:1异丙醇乙腈、1:2:20.880NH3:异丙醇乙腈洗脱。对含产物的级分进行真空浓缩后，继续使用SymmetryC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度0-50%乙腈/0.2%TFA水溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率0.11g。MSAPCI+465[M+H]+'HNMR(DMSO)510.55-10.46(m，2H),8.16(d,1H),7.36-7.23(m,5H),7.18(d,1H)，6.99(d,1H),6.59(d，1H),6.30-6.20(m，1H)，5.36-5.29(m，1H),4.30(d,2H),3,79-3.47(m，8H),3.16-3.07(m,2H)，3.02-2.91(m,1H)，2.70-2.62(m，2H),2.35-2.20(m,1H),1.93-1.71(m,1H)。实施例7,千基-3-[4-({[(2尺)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}曱基)哌啶-1-基]丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>oi)4-[4-(羟曱基)哌啶-l-基]丁酸叔丁酯副标题化合物按照实施例6步骤(i)中概述的步骤制备使用哌咬-4-基曱醇(2g)的CHCl3(40mL)溶液、3-溴丙酸叔丁酯(3.9mL)、三乙胺(2.8mL)，回流18小时，得到副标题化合物，为橙色油状物。收率3g。H雇R(CDC13)S3.57-3.47(m，2H),3.03-2.92(m，2H),2.77-2.66(m,2H),2.53-2.42(m，2H),2.13-1.99(m，2H),1.83-1.71(m,2H)，1.57-1.24(m,12H)。ii)3-[4-({[(2^)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]丙酸叔丁酯将草酰氯(0.67mL)逐滴加至冷却后的(-78。C)DMSO(0.57mL)的DCM(30mL)溶液中，搅拌30分钟。历时10分钟逐滴加入步骤(i)的产物(4-[4-(羟曱基)哌啶-l-基]丁酸叔丁S旨)(1.5g)的DCM溶液，继续在一78。C搅拌1小时。加入三乙胺(1.9mL)后，使反应混合物温热至室温，继续搅拌18小时，然后用DCM和H20洗涤，分离各层。水层物质用另外的DCM萃取后，合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，收集后干燥(MgS04)，真空除去才军发物得到中间体化合物4-(4-曱酰基哌啶-l-基)丁酸叔丁酯，为橙色油状物。收率1.5g。副标题化合物按照实施例6步骤(ii)中概述的步骤制备，先后使用前面详述的中间体化合物(4-(4-甲酰基哌啶-l-基)丁酸叔丁酯)(0.48g)、实施例3步骤(ii)的产物(4-[(l^)-2-氨基-l-羟基乙基]-8-(千氧基)喹啉-2(1//>酮)(0.34g)及AcOH(0.06mL)的NMP(15mL)溶液，在室温持续2小时。随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g)，继续搅拌2小时得到副标题化合物，为黄色油状物。收率0.53g。MSAPCI+560[M+H]+&丽R(DMSO)58.24(d,1H),7.02(d,1H)，6.卯(d，1H),6.50(d，1H),5.13-5.07(m,1H),2.82-0.99(m，17H),1.40(s,9H)，0.83(s，9H)，0.04(s,3H)，-0.18(s,3H)。iii)3-[4-({[(27)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]丙酸副标题化合物按照实施例6步骤(iii)中概述的步骤制备使用步骤(ii)的产物(3-[4-({[(2/)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}曱基)哌啶-1-基]丙酸叔丁酯)(0.53g)的TFA(20mL)溶液，在室温持续l小时，得到副标题化合物，为深黄色油状物。收率0.24g。MSAPCI+504[M+H]+iv)iV-苄基-3-[4-(([(M)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}曱基)哌啶-1-基]丙酰胺副标题化合物按照实施例6步骤(iv)中概述的步骤制备使用步骤(iii)的产物(3-[4-({[(27)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基_2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}曱基)哌啶-1-基]丙酸)(0.17g)、苄胺(0.37mL)、三乙胺(0.14mL)和HATU(0.34g)的DMF(6mL)和乙腈(3mL)溶液，在室温持续30分钟，得到副标题化合物，为深黄色油状物。收率0.2g。MSAPCI+593[M+H]十v)7V-千基-3-[4-(([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}曱基)哌啶-1-基]丙酰胺副标题化合物按照实施例6步骤(v)中概述的步骤制备使用步骤(iv)的产物(,千基-3-[4-({[(2"-2-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}曱基)哌啶-l-基]丙酰胺)(0.2g)和三乙胺三氢氟酸盐(0.30mL)的THF(5mL)溶液，在室温持续3小时，得到标题化合物，为白色固体。收率70mg。MSAPCI+479[M+H]+'HNMR(DMSO)S8.17(d,1H),7.37-7.22(m,5H),7.15(d,1H)，6.99(d,1H),6.59(d，1H)，5.34(d,1H),4.31(d,2H)，3.58-2.85(m,11H),2.71-2.63(m，2H)，2,04-1.91(m，2H),1.48-1.34(m，2H)。实施例85-[(1/)-2-({1-[3-(3,4-二氢异喹啉-2(1//)-基)-3-氧代丙基]哌啶-4-基}氨基)-1-羟基乙基]-8-羟、基喹啉-2(1//)-酮i)5-[(17)-1-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}-2-({1-[3-(3，4-二氢异喹啉-2(1均-基)-3-氧代丙基]哌啶-4-基}氨基)乙基]-8-羟基喹啉-2(1//)-酉同副标题化合物按照实施例6步骤(iv)中概述的步骤制备使用实施例6步骤(叫的产物(3-(4-{[(270-2-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸)(022g)、1,2,3,4-四氢-异喹啉(0.12g)、三乙胺(0.17mL)和HATU(0.31g)的DMF(5mL)溶液，在室温持续10分钟，得到副标题化合物，为深黄色油状物。收率0.27g。MSAPCI+605[M+H]+ii)5-[(1尺)-2-({1-[3-(3,4-二氢异喹啉-2(1/7)-基)-3-氧代丙基]哌啶-4-基}氨基)-l-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(l印-酮副标题化合物按照实施例6步骤(v)中概述的步骤制备使用步骤(i)的产物(5-[(1尺)-1-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}-2-({1-[3-(3,4-二氩异喹啉-2(1//)-基)-3-氧代丙基]哌啶-4-基}氨基)乙基]-8-羟基喹啉-2(1^)-酮)(0.27g)和三乙胺三氩氟酸盐(0.36mL)的THF(5mL)溶液，在室温持续18小时，得到标题化合物，为白色固体。收率0.14g。MSAPCI+491[M+H]+^NMR(DMSO)S8.16(1H，d)，7.22-7.15(5H，m)，6.99(1H，d),6,59(1H:d),5.36-5.30(1H，m),4.64(2H，d),3.99-1.73(19H,m)。3-(4-{[(2W)-2-鞋基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2陽二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-,(2-苯基乙基)丙酰胺实施例9i)3-(4-{[(2"-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氬喹啉-5-基)乙基]氨基》哌啶-l-基)-iV-(2-苯基乙基)丙酰胺副标题化合物按照实施例6步骤(iv)中概述的步骤制备使用实施例6步骤(^)的产物(3-(4-{[(27)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸)(0.22g)、2-苯基乙胺(0.11g)、三乙胺(0.17mL)和HATU(0.31g)的DMF(5mL)溶液，在室温持续IO分钟，得到副标题化合物，为深黄色油状物。收率0.27g。MSAPCI+593[M+H]十ii)3-(4-{[(2尺)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-#-(2-苯基乙基)丙酰胺副标题化合物按照实施例6步骤(v)中概述的步骤制备使用步骤(i)的产物(3_(4-{[(2六)—2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氩喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-,(2-苯基乙基)丙酰胺)(0.27g)和三乙胺三氬氟酸盐(0.36mL)的THF(5mL)溶液，在室温持续18小时，得到标题化合物，为白色固体。收率卯mg。MSAPCI+479[M+H]+H画R(DMSO)58.16(d,1H),7.35-7.15(m,6H),6.99(d，1H)，6.59(d,1H)，5.37-5.29(m，1H)，3.59-1.68(m,19H)。实施例10AK3-氯苄基)-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺i)3-(4-{[(2i)-2-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-1(2-氯卡基)丙酰胺副标题化合物按照实施例6步骤(iv)中概述的步骤制备使用实施例6步骤(冚)的产物(3-(4-{[(27)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸)(0.22g)、l-(2-氯苯基)曱胺(0.13g)、三乙胺(0.17mL)和HATU(0.31g)的DMF(5mL)溶液，在室溫持续18小时，得到副标题化合物，为深黄色油状物。收率0.28g。MSAPCI+613[M+H]+ii)AK2-氯千基)-3-(4-U(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺副标题化合物按照实施例6步骤(v)中概述的步骤制备使用步骤(i)的产物(3-(4-{[(2"-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-1(2-氯苄基)丙酰胺)(0.28g)和三乙胺三氢氟酸盐(0.36mL)的THF(5mL)溶液，在室温持续18小时，得到标题4匕合物，为白色固体。收率0.18g。MSAPCI+499[M+H]+NMR(DMSO)58.16(d，1H),7.47-7.43(m,1H),7.39-7.28(m，3H)，7.17(d,1H),6.99(d,1H),6.58(d，1H)，5.36-5.30(m，1H)，4.40-1.70(m,17H)。实施例113-(4-{[(2^)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-1(2-曱氧基千基)丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>i)3-(4-{[(2尺)-2-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-,(2-曱氧基苄基)丙酰胺副标题化合物按照实施例6步骤(iv)中概述的步骤制备使用实施例6步骤(叫的产物(3-(4-{[(2/)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸)(0.22g)、l-(2-曱氧苯基)曱胺(0.12g)、三乙胺(0.17mL)和HATU(0.31g)的DMF(5mL)溶液，在室温持续18小时，得到副标题化合物，为深黄色油状物。收率0.27g。MSAPCI+609[M+H]+ii)3-(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-,(2-曱氧基,基)丙酰胺副标题化合物按照实施例6步骤(v)中概述的步骤制备使用步骤(i)的产物(3-(4-{[(2/)-2-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-1(2-曱氧基千基)丙酰胺)(0.27g)和三乙胺三氢氟酸盐(0.36mL)的THF(5mL)溶液，在室温持续18小时，得到标题化合物，为白色固体。收率0.13g。MSAPCI+495[M+H]+NMR(DMSO)58.16(d,1H),7,25(t，1H),7.17(d，2H),6.99(d,2H),6.91(t,1H)，6.59(d,1H),5.36-5.30(m,1H),4.26(d,2H),3.81(s，3H),3.73-1.70(m，15H)。实施例12AL(4-氰基千基)-3-(4《(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺i)3-(4-{[(270-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基)哌啶-l-基)-7V-(4-氰基苄基)丙酰胺副标题化合物按照实施例6步骤(iv)中概述的步骤制备使用实施例6步骤(叫的产物(3-(4-{[(2尺)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸)(0.22g)、4-(氨基曱基)苯曱腈(0.12g)、三乙胺(0.17mL)和HATU(0.31g)的DMF(5mL)溶液，在室温持续18小时，得到副标题化合物，为深黄色油状物。收率0.27g。MSAPCI+604[M+H]+ii)7V-(4-氰基千基)-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺副标题化合物按照实施例6步骤(v)中概述的步骤制备使用步骤(i)的产物(3-(4-{[(2"-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2_(8-羟基-2-氧代-1，2-二氪喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-1(4-氰基千基)丙酰胺)(0.27g)和三乙胺三氢氟酸盐(0.36mL)的THF(5mL)溶液，在室温持续18小时，得到标题化合物，为白色固体。收率0.1g。MSAPCI+4卯[M+H]+'HNMR(DMSO)58.17(d,1H),7.80(d，2H)，7.46(d,2H)，7.45(d,2H),6.59(d，1H)，5.37-5.30(m,1H)，4.38(d，2H),3.71-1.70(m，15H)。AM>羟基千基)-3-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-轻基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>i)3-(4-{[(2^)-2-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基卜2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基"底啶-l-基)-AK2-羟基千基)丙酰胺副标题化合物按照实施例6步骤(iv)中概述的步骤制备使用实施例6步骤(叫的产物(3-(4-{[(2^)-2-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸)(0.22g)、2-(氨基曱基)笨酚(0.12g)、三乙胺(0.17mL)和HATU(0.31g)的DMF(5mL)溶液，在室温持续18小时，得到副标题化合物，为深黄色油状物。收率0.27g。MSAPCI+595[M+H]+ii)AK2-羟基千基)-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺副标题化合物按照实施例6步骤(v)中概述的步骤制备使用步骤(i)的产物(3-(4-{[(2/)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-AK2-羟基苄基)丙酰胺)(0.27g)和三乙胺三氢氟酸盐(0.36mL)的THF(5mL)溶液，在室温持续18小时，得到标题实施例13化合物，为白色固体。收率0.14g。MSAPCI+481[M+H]+'HNMR(DMSO)58.15(d,1H)，7.17(d,1H),7.13-7.05(m,2H),6.99(d:1H)，6.81(d,1H),6.75(t，1H),6.60(d，1H),5.35-5.29(m，1H)，4.23(d,2H)，3.63-1.68(jn,15H)。实施例148-羟基-5-{(1"-1-羟基-2-[({(3^)-1-[2-(2_苯基乙氧基)乙基]哌啶-3-基}甲基)氨基]乙基}喹啉-2(1/7)-酮i)(35)-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-3-羧酸乙酯向(2-苯基乙氧基)乙酸(0.6g)(J.Med.Chem.1983，26(11),1570)的DCM(12mL)溶液中先后加入草酰氯(1.6mL)和1滴DMF，全部在室温4觉4半3小时。随后真空蒸发除去挥发物，残余物与DCM共沸(x3)。加入无水THF(5mL)，上述悬浮液随后在3。C分批加至(35)-哌啶-3-羧酸乙酯酒石酸盐(1.0g)在无水THF(12mL)和三乙胺(2.25mL)中的混合物中。混合物继续搅拌10分钟，然后使温度升至室温，继续搅拌2.5小时。混合物在EtOAc和H20之间分配。有机相继续用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用饱和NaCl水溶液洗涤，收集，干燥(MgS04)后蒸发除去溶剂，得到橙黄色油状物。通过硅胶柱色谱法(使用4:6EtOAc/异己烷洗脱)纟屯化，得到副标题化合物，为透明油状物。收率0.36g。MSAPCI+320[M+H]+ii){(3。-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-3_基}曱醇在氮气下，将步骤(i)的产物((35)-l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-3-羧酸乙酉旨)(0.36g)的无水THF(1.4mL)溶液逐滴加至氢化铝锂(1.8mL，1.0MTHF溶液)的THF(5.6mL)溶液中。搅拌2.5h后，先后逐滴加入EtOAc(0.86mL)和水(1.43mL)。混合物在EtOAc和饱和NaCl水溶液之间分配。有机相收集后，产物用1NHC1萃取，水层再用饱和碳酸氢钠水溶液44化，产物用DCM萃取。收集有机相，干燥(MgS04)后蒸发除去溶剂，得到副标题化合物，为黄色胶状物。收率0.23g。MSAPCI+264[M+H]+iii)(35>1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-3-曱醛在-78。C，向草酰氯(0.086mL)的DCM(1.5mL)溶液中逐滴加入DMSO(0.07mL)。35分钟后，在-65。C逐滴加入步骤(ii)的产物(((35)-l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-3-基}曱醇)(0.23g)的DCM(1.5mL)溶液。混合物继续在-7(TC搅拌3小时，然后加入三乙胺(0.27mL)，使混合物放至室温，继续搅拌18小时。真空蒸发除去挥发物，残余物与曱苯共沸(x2),得到粗副标题化合物，为透明胶状物。其直接用于步骤(iv),不再进一步纯化。收率0.2g。iv)5-{(17)-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-[({(37)-l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-3-基}曱基)氨基]乙基}-8-羟基喹啉-2(1/7)-酮将步骤(iii)的粗产物溶于曱醇(7mL)中。随后一起加入实施例5步骤(ii)的产物(5-((17)-2-氨基-1-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酮)(0.2g)和AcOH(0.037mL)。在室温搅拌2小时后，加入氰基硼氬化钠(41mg)，将反应混合物在室温搅拌18小时。真空蒸发除去溶剂，残余物在EtOAc和水之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，收集，干燥(MgS04)后蒸发除去溶剂，得到黄色泡沫。通过硅胶色语法(使用EtOAc/曱醇/氨水混合物洗脱)纯化，得到副标题化合物，为黄色泡沫。收率0.27g。MSAPCI+580[M+H]+v)8-羟基-5-{(17)-1-羟基-2-[({(3^)-1-[2-(2_苯基乙氧基)乙基]哌啶-3-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮将步骤(iv)的产物(5-{(lW)-l-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-[({(3^)-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-3-基}曱基)氨基]乙基}-8-羟基喹啉-2(1//)-S同)(0.27g)的无水THF(10mL)溶液使用三乙胺三氬氟酸盐(0.76mL)处理，全部继续在室温搅拌18小时。真空蒸发除去溶剂，残余物通过反相HPLC(使用梯度0-50%乙腈/0.2%TFA水溶液在ACE⑧柱上洗脱)纯化，使用Et20研磨后得到标题化合物，为白色固体。收率0.19g。MSAPCI+466[M+H]+'HNMR(DMSO)510.50(bs,1H),9.75(bs，1H),8.17(d,1H),7.24(m，6H),6.99(d，1H)，6.57(d,1H),6.23(bs,1H),5.34(bd，1H),3.75(bs，2H),3.69(t,2H),3.40(m，2H),3.25(bs,2H),3.10(bs，1H),2.80(m，5H)，2.27(bs，1H),1.80(m,2H),1.67(m,1H),1.10(m,1H)。实施例158-羟基-5-{(17)-1-羟基-2-[({4-羟基-1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酉同0i)6-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]-l-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷副标题化合物按照实施例5步骤(iii)中概述的步骤制备使用实施例3步骤(v)的产物(l-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]哌啶-4-酮)(0.5g)、碘化三曱基氧化锍(0.63g)、60%氢化钠(0.15g)的DMSO(4mL)溶液，得到副标题化合物，为无色油状物。收率0.5g。'H丽R(DMSO)57.30(m，5H),3.56(t,2H),3.41(t,2H),2.79(t，2H)，2.42(t,4H),2.31(t，2H),1.60(m，4H),1.40(m，2H)。ii)5-{(1"-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-[({4-羟基-1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]乙基}-8-羟基喹啉-2(1//)-酮副标题化合物按照实施例5步骤(iv)中概述的步骤制备使用步骤(i)的产物(6-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷)((U6g)和实施例5步骤(ii)的产物(5-((l"-2-氨基-l-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基》乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酮)(0.32g)的曱醇(10mL)和7V，iV-二异丙基乙胺(0.092mL)溶液，将其回流加热24小时。真空蒸发除去挥发物，得到褐色胶状物。通过硅胶色谱法(使用10%甲醇的DCM溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物，为黄色泡沫。收率0.17g。MSAPCI+610[M+H]+iii)8-羟基-5-{(1/0-1-羟基-2-[({4-羟基-1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮按照实施例5步骤(v)中概述的步骤制备使用步骤(ii)的产物(5-{(17)-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-[({4-羟基-1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}-8-羟基喹啉-2(1//)-酮)(0.17g)的THF(5mL)溶液，使用三乙胺三氢氟酸盐(0.23mL)处理。通过反相HPLC(使用XterraC85微米19x50mm柱，使用梯度95%0.880NIV乙腈至5%0.880NIV乙腈洗脱)纯化，再用Et20研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率56mg。MSAPCI+496[M+H]+'H丽R(DMSO)510.55(s，2H)，8.20(d，1H)，7.20(m，6H)，7.00(d,1H),6.59(d,1H),5.40(m，1H),3.60(t，4H),3.40(m,4H)，3.10(m,6H),2.82(t，2H)，1.80(m,6H)。实施例168-羟基-5-{(1^)-1-羟基-2-[({4-曱基-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>i)4-氰基-4-曱基哌啶盐酸盐将4MHC1的二^恶烷(9mL)溶液加至4-氰基-4-曱基哌啶-l-羧酸叔丁酯(WO03/042174(Al))(0.794g)中。1.5小时后形成稠密的白色沉淀，对反应混合物进行真空浓缩，得到副标题化合物，为奶油色蓬松固体。收率0.569g。'HNMR(DMSO)S9.03(s，2H),3.36-3.30(m,2H)，2.96-2.87(m,2H),2.10(d,2H),1.82-1.72(m,2H),1.39(s,3H)。ii)4_曱基_1-[2_(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-曱腈将实施例4步骤(i)的产物(l曱基苯磺酸2-(2-苯基乙氧基)乙基酯)(1.344g)和步骤(i)的产物(4-氰基-4-曱基哌啶盐酸盐)(0.569g)溶于NMP(12mL)中，加入三乙胺(3mL)。反应混合物在85。C加热3小时，然后放冷，在EtOAc和水之间分配。分离各层，水层再用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用饱和NaHCCb水溶液、水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2S04)后浓缩。残余物用异丙醇稀释，然后装填在VarianSCX柱(50g)上。柱子用异丙醇洗涤后，用1:30.880NH3/异丙醇洗脱，得到副标题化合物，为褐色油状物，其中含有1摩尔当量NMP。收率0.691g。'H丽R(CDC13)57.30-7.19(m,5H)，3.66(t,2H),3.57(t,2H),2.91-2.87(m,4H),2.61(t,2H)，2.35-2.30(m,2H),1.89-1.85(m,2H),1.58(td,2H),1.37(s:3H)。iii)8-(苄氧基)-5-{(1/)-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-[({4-曱基-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酉同将氢化铝锂(15mL,1MTHF溶液)緩慢加至冷却后的(-78。C)步骤(ii)的产物(4-曱基-1—[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-曱腈)(0.691g)的无水THF(10mL)溶液中。反应混合物逐渐温热至室温，搅拌过夜。将其在冰中冷却后，小心加入EtOAc(5mL)，再加入异丙醇。当不再沸腾时，反应混合物倾入冰中，用EtOAc萃取(xlO)。合并的有机萃取液先后用10%酒石酸钾钠水溶液和水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2S04)后真空除去挥发物，得到中间体化合物1-{4-曱基-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}甲胺，为浅黄色油状物(0.455g),其直接使用不再进一步纯化。将实施例2步骤(iii)的产物(8-(苄氧基)-5-((17)-2-溴-l-U叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1//)-§同)(0.403g)、制备如上的中间体化合物(1—{4-甲基-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱胺)(0.228g)、碘化钠(0.247g)和碳酸氢钠(0.277g)在DMSO(1mL)中的混合物在100。C加热8小时，然后用EtOAc和水稀释，水层物质再用EtOAc萃取(x3)。合并的有机萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2S04)后浓缩。通过Biotage色谱法纯化(梯度1:4:95至3:12:857MNH3的曱醇曱醇:EtOAc溶液)，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率0.311g。MSAPCI+684[M+H]+iv)8-(苄氧基)-5-{(1/)-1-羟基-2-[({4-曱基-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1/7)-酉同将步骤(iii)的产物(8-(千氧基)-5-Kli)-l-([叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}_2-[({4-甲基-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮)(0.311g)溶于THF(SmL)中，使用三乙胺三氢氟酸盐(0.25mL)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发除去挥发物，得到副标题化合物，为黄色油状物，其直接使用不再进一步纯化。收率0.259g。MSAPCI+570[M+H]+v)8-羟基-5-{(li)-l-羟基-2-[({4-曱基-l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]乙基}喹啉-2(1^)-酉同将氢氧化4巴(20wt。/。钯/碳，潮湿，70mg)的1:1DCM:曱醇(5mL)悬浮液加至步骤(iv)的产物(8-(千氧基)-5-((li)-l-羟基-2-[((4-曱基-l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]乙基}喹啉_2(1//)-酮)(0.259g)中，在4bar下氢化3.5小时。除去催化剂，蒸发除去溶剂，粗物质随后通过使用Symmetry柱的反相HPLC(使用梯度10-40。/。乙腈/0.2。/。TFA水溶液洗脱)纯化，得到标题化合物二(三氟乙酸)盐，为浅黄色固体。收率0.150g。MSAPCI+480[M+H]+NMR(90。C,DMSO)58.22(d，1H)，7.31-7.18(m，5H),7.14(d，1H)，7.01(d，1H),6.54(d,1H),5.46-5.42(m,1H),3.77-3.74(m,2H),3.71(t，2H)，3.29-3.26(m,4H),3.20-3.17(m,4H),3.12-3.10(m，2H),2.85(t,2H)，1.86-1.65(m,4H),1.16(s,3H)。实施例17琴,基_4-(4-{[(2^)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>i)4-(4-氧代哌啶-l-基)丁酸叔丁基酯将碳酸氢钠(1.31g)和碘化钾(87mg)加至哌。定-4-酮盐酸盐单水合物(0.80g)和4-溴丁酸叔丁酯(1.0g)的曱基异丁基酮(25mL)溶液中。反应混合物回流加热4小时，然后放冷，蒸发除去部分溶剂。将残余物溶于DCM和水中，分离各层，有机层用10%石危代硫酸钠水溶液、水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2S04)后真空除去挥发物。通过Biotage色语法纯化(梯度0-10%曱醇的DCM溶液)得到副标题化合物，为橙色油状物。收率0.697g。NMR(CDC13)52.75(t，4H)，2.43-2.51(m,6H)，2.31(t，2H),1.82(五重峰，2H),1.46(s,9H)。ii)4-(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丁酸叔丁基酯将实施例3步骤(iii)的产物(4-[(li)-2-氨基-l-羟基乙基]-8-羟基喹啉_2(1//)-酮)(O.IMg)和步骤(i)的产物(冬(l氧代哌啶-l-基)丁酸叔丁基酉旨)(0.188g)部分溶于NMP(5mL)中，加入AcOH(40|il)。将反应混合物在室温搅拌lh,然后加入另外的NMP(5mL)。再过2小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.254g)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后加入0.880顺3水溶液(10mL),真空除去挥发物。残余物用异丙醇稀释，装填在VarianSCX柱(10g)上，将其先后用50mL异丙醇和1:3NH3水溶液:异丙醇洗脱。对碱性洗液进行真空浓缩，得到副标题化合物，为深黄色油状物。收率0.27g。MSAPCI+446[M+H]+iii)4-(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-l-基)丁酸将TFA(1.5mL)加至步骤(ii)的产物(4-(4-{[(2/)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丁酸叔丁酉旨)(0.27g)中，将混合物搅拌2小时。对混合物进行真空浓缩后，用异丙醇稀释，0.880NH3水溶液中和并浓缩，然后装填在VarianSCX柱(10g)上。柱子先后用异丙醇和1:30.880NH3水溶液:异丙醇洗脱，得到副标题化合物，为黄色固体。收率0.267g。MSAPCI+390[M+H]+iv)基-4-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丁酰胺将步骤(叫的产物(4-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丁酸)(0.267g)溶于DMF(3mL)中，然后加入苄胺(0.65mL)、三乙胺(0.25mL)和HATU(0.46g)。2小时后，加入更多HATU(0.51g)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发除去部分DMF,将残余物溶于1:1异丙醇:水，用2MHC1水溶液中和后过滤。滤液装填在VarianSCX柱(10g)上，用异丙醇洗涤后，用1:30.880NH3水溶液:异丙醇洗脱，得到粗产物，将其通过使用Symmetry⑧柱的反相HPLC(使用梯度10-50%乙腈/0.2%TFA水溶液洗脱)纯化，得到标题化合物的二(三氟乙酸)盐，为淡黄褐色固体。收率0.110g。MSAPCI+479[M+H〗+^NMR(DMSO)510.50(s,2H),9.75(s，1H)，9.21(s,1H),8.94(s,1H)，8.49(t,1H),8.17(d,1H),7.34-7.24(m,5H),7.17(d,1H),6.99(d,1H),6.58(d,1H),5.33(d，1H)，4.28(d，2H)，3.62-3.59(m，1H)，3.40-3.34(m，2H)，3.15-2.91(m,6H)，2.33-2.25(m,4H)，1.92-1.78(m,4H)。实施例188_幾基—5_{(lW)-l_羟基_2-[({4-曱氧基-l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮i)4-(叠氮基曱基)-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-醇将实施例5步骤(iii)的产物(2.0g)(6-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷)的二嚅烷(10mL)和水(3mL)溶液使用叠氮化钠(1.7g)处理，然后在85。C加热14小时。冷却后的混合物在水和Et20之间分配。有机相继续用饱和NaCl水溶液洗涤，收集，干燥(MgS04)后真空蒸发除去溶剂，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率2.2g。&NMR(CDC13)S7.24(m,5H)，3.67(m,2H),3.58(m，2H),3.27(s，2H),2.89(t,2H),2.60(m,6H),2.36(m,2H)。ii)4-(叠氮基曱基)-4-曱氧基-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶将步骤(i)的产物(4-(叠氮基曱基)-1-[2-(2-笨基乙氧基)乙基]哌啶-4-醇)(0.5g)的无水DMF(2mL)溶液使用60%氢化钠(70g)在氮气下处理。搅拌15分钟后，加入石典曱烷(0.13mL)，混合物继续搅拌18小时。混合物在水和EtOAc之间分配。有机相再用水洗涤，收集，干燥(MgS04)后真空蒸发除去溶剂，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率0.25g。MSAPCI+319[M+H]+iii)1-{4-曱氧基-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱胺将步骤(ii)的产物(4-(叠氮基甲基)-4-曱氧基-l-[2_(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶)(0.25g)的乙醇(IOmL)溶液使用10%4巴/碳(20mg)处理，然后在4bar氢气压下搅拌3小时。混合物通过玻璃纤维滤纸过滤，滤液真空蒸发得到副标题化合物为黄色胶状物。收率0.18g。MSAPCI+293[M+H]+iv)8-(千氧基)-5-{(1/)-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-[({4-曱氧基-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1均-酮副标题化合物按照实施例2步骤(vi)中概述的步骤制备使用步骤(iii)的产物(1-{4-甲氧基-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}甲胺)(0.18g)和实施例2步骤(iii)的产物(8-(千氧基)-5-((17)-2-溴-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}乙基)p奎啉-2(1//)-酮)(0.195g)的DMSO(2mL)溶液，在碘化钠(88mg)和碳酸钾(0.166g)存在下，在90。C加热6小时。通过柱色谱法(使用EtOAc/异己烷(8:4)洗脱)纯化，得到副标题化合物。为黄色胶状物。收率60mg。MSAPCI+701[M+H]+v)8-羟基-5-{(1"-1-羟基-2-[({4-甲氧基-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酉同标题化合物按照实施例2步骤(vii)中概述的步骤制备，将步骤(iv)的产物(8-(苄氧基)-5-{(1"-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[({4_甲氧基-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1用-酮)(60mg)的THF(2mL)溶液使用三乙胺三氢氟酸盐(0.14mL)处理，在室温搅拌5小时。蒸发除去挥发物，残余物与曱苯共沸(x2)。将残余物溶于乙醇(10mL),接着加入10%钇/碳(20mg),然后在5bar氢气压下搅拌过夜。混合物过滤后，真空蒸发除去溶剂得到黄色胶状物。通过使用SymmetryC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度0-50。/。乙腈/0.2。/。TFA水溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率20mg。MSAPCI+496[M+H]+'H薩R(DMSO)510.54(bs，1H),10.50(bs,1H)，8.77(bs，1H),8.23(d,1H),7.20(m,5H),7.0(d,1H)，6.60(d,1H),6.20(bs,1H),5.40(m,1H),3.60(m,4H)，2.90(m,4H),2.0(m,4H),1.80(m，2H)，1.20(m,2H)。实施例194_羟基_7-{(1"_1_羟基-2-[({1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酉同i)[l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-4-基]-曱醇将2-苯基乙氧基乙醛(WO94/27601)(0.72g)和哌。定-4-曱醇(0.5g)的曱醇(20mL)溶液使用乙酸(20mg)处理，在室温搅拌30分钟。结束时，加入氰基硼氬化钠(103mg),将混合物在室温搅拌18小时。反应混合物通过加入浓氨水溶液(lmL)石咸化，减压除去溶剂。粗产物通过硅胶柱快速色谱法(使用1%浓氨水溶液和5%乙醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物。收率O.lg。MSAPCI+264(M+H+,100%)'HNMR(400MHz，CDCl3)57.30-7.18(m,5H)，3.67-3.64(m,2H),3.60-3.57(m,2H)，3.49-3.47(m,2H),2.95-2.87(m,4H),2.58-2.55(m,2H),2.02-1.96(m，2H),1.72-1.69(m,2H),1.54-1.43(m,1H)，1.33-1.23(m，2H)。ii)1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-4-曱醛将二曱亚砜(32mg)的二氯曱烷(3mL)溶液冷却至-78。C，使用草酰氯(53mg)的二氯曱烷(lmL)溶液逐滴处理。反应混合物在-78。C搅拌15分钟，然后使用步骤(i)的产物([l-P-0苯基乙氧基)乙基]-哌啶4-基]-曱醇)(100mg)的二氯曱烷(lmL)溶液逐滴处理。反应混合物在-78。C搅拌1小时，然后使用三乙胺(77mg)逐滴处理，随后除去冷却浴，混合物温热至室温。将反应混合物加至磷酸盐緩沖水溶液(pH7.2)(10mL)中，用二氯曱烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂，得到副标题化合物。收率99mg。MSAPCI+262(M+H)+iii)7-[(lR)-2-叠氮基-l-羟基乙基]-4-(千氧基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮向4-(苄氧基)-7-[(lR)-2-溴-l-羟基乙基]-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(WO2004/016578)(340mg)的二曱亚石风(8mL)溶液中加入叠氮化钠(231mg)和硤化钠(147mg)。反应混合物在65。C加热5小时。结束时，混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用水洗涤，无水辟u酸《美干燥，过滤后减压浓缩，得到粗产物。残余物通过硅胶柱快速色语法(使用20%乙酸乙酯的曱苯溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物。收率195mg。'HNMR(400MHz,d6-DMSO)S11.89(s，1H),7.54(d,2H),7.38(t,2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.02(s，2H),6.13(d,1H),5.25(s,2H),4.81-4.77(m,1H),3.40-3.27(m，2H)。iv)7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-(千氧基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐将步骤(iii)的产物(7-((lR)-2-叠氮基-l-羟基乙基)-4-苄氧基-3H-苯并噻唑-2-酮)(195mg)在乙醇(8mL)和四氢呋喃(4mL)混合物中的溶液使用10%钇/碳催化剂(20mg)处理，所得到的混合物在3大气压的氢气下剧烈搅拌20小时。滤出催化剂，减压除去溶剂。残余物通过硅胶柱快速色谱法(使用1%浓氨水溶液和12%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱)纯化。将所得到的产物溶于1,4-二喝烷中，使用4摩尔氯化氢的1，4-二嗜烷(0.5mL)溶液逐滴处理。减压蒸发除去溶剂，得到副标题化合物。收率160mg。MSAPCI+315(M-H)+'HNMR(400MHz，d6-DMSO)S8.01(s,2H),7.55(d,2H),7.39(t，2H),7,31(t,1H)，7.04(q，2H),6.39(d,1H),5.26(s,2H)，4.83(dt,1H),2.97-2.83(m,2H)。v)4-(苄氧基)-7-{(1尺)-1-羟基-2-[({1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酉同将步骤(iv)的产物(7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-(苄氧基)-l，3-苯并噻唑-2(3印-酮盐酸盐)(IBmg)和步骤(ii)的产物(l-P-0苯基乙氧基)乙基]-哌啶—4-曱醛)(99mg)的曱醇(20mL)溶液使用乙酸(20mg)处理，在室温搅拌2小时。结束时，加入氰基硼氢化钠(9mg),将混合物在室温搅拌18小时。反应混合物通过加入浓氨水溶液碱化，减压除去溶剂。残余物通过硅胶柱快速色谱法(使用1。/。浓氨水溶液和6%甲醇的二氯曱烷溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物。收率28mg。MSAPCI+560(M-H)十vi)4-羟基-7-((lR)-1-羟基-2-[({1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基卜l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮将步骤(v)的产物(4-(苄氧基)-7-KlR)-l-羟基-2-[(U-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}-1,3-苯并噻唑-2(3印-酮)(28mg)和10%钯/碳(25mg)在乙醇(10mL)和浓盐酸(O.lmL)中的混合物在4大气压的氢气下剧烈搅拌7小时。结束时，加入另一部分10%4巴/碳(25mg)和浓盐酸(O.lmL)，在氢气下继续搅拌16小时。滤出催化剂，减压蒸发除去溶剂。残余物通过反相HPLC(使用5%-50%乙腈/0.2%氨水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。收率6mg。MSAPCI+472(M+H)+'HNMR(400MHz,d6-DMSO)57.29-7.16(m,5H)，6.85(d，1H),6.68(d,1H),4.58-4.55(m,1H),3.57(t，2H)，3.47(t，2H),2.79(t,4H),2.67-2.54(m，2H)，2.42-2.33(m,4H)，1.85(t,2H),1.58(d,2H)，1.28-1.25(m,1H),1.10-1.00(m2H)。实施例204-羟基—7-{(1"-1-羟基-2-[({1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]氮杂环丁烷-3-基}曱基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酉同盐酸盐oi){1-[3_(2-苯基乙氧基)丙酰基]氮杂环丁烷-3-基}曱醇将3-(2-苯基乙氧基)-丙酸(718mg)的二氯曱烷(10mL)溶液使用草酰氯(940mg)处理，在室温搅拌4小时，然后减压蒸发除去溶剂。将残余物溶于二氯曱烷(5mL)，所得到的溶液逐滴加至3-氮杂环丁烷曱醇(460mg)和三乙胺(747mg)在二氯曱烷(10mL)和1-曱基-2-。比咯烷酮(3mL)混合物中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时后，在二氯曱烷和盐水之间分配，水层再用二氯曱烷再次萃取，合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩。残余物通过硅胶柱快速色语法(使用6%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物。收率560mg。MSAPCI+264(M+H)+ii){1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]氮杂环丁烷-3-基}甲醇将步骤(i)的产物(U-[3-(2_苯基乙氧基)丙酰基]氮杂环丁烷-3-基}曱醇)(560mg)的四氢呋喃(10mL)溶液使用1摩尔硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃(6.3mL)溶液处理。将混合物在50。C加热30分钟，然后冷却至室温，随后加入曱醇(lmL),溶液搅拌15分钟。减压除去溶剂，将残余物溶于曱醇(24mL)和浓盐酸(0.2mL)的混合物中，回流1小时。结束时，减压蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。水层用过量碳酸氢钠固体处理，混合物用二氯甲烷萃取6次。合并的二氯曱烷洗液用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩，得到副标题化合物。收率520mg。MSAPCI+250(M+H)十iii)l-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]氮杂环丁烷-3-曱醛副标题化合物由步骤(ii)的产物((l-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]氮杂环丁烷-3-基}曱醇(35011^)使用实施例19步骤(ii)的方法制备，得到副标题化合物。收率280mg。MSAPCI+248(M+H)+iv)7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐将实施例19步骤(iv)的产物(7-((lR)-2-氨基-l-羟基乙基)-4-千氧基-3H-苯并P塞唑-2-酮盐酸盐)(1.8g)在曱醇(60mL)和浓盐酸(4mL)中的混合物在10%4巴/碳催化剂(0.36g)存在下、在4大气压的氢气下剧烈搅拌2小时。加入另外的10。/。钇/碳催化剂(0.24g)，继续在氢气下搅拌1小时。滤出催化剂，减压蒸发除去溶剂，得到副标题化合物。收率1.3g。MSAPCI+227(M+H)+'HNMR(400MHz,d6-DMSO)511.70(s，1H),10.21(s，1H),8.04(s，3H)，6.92(d，1H),6.79(d,1H)，6.32(d，1H),4.81-4.79(m,1H),2,90-2.81(m,2H)。v)4-羟基-7-{(111)-1-羟基-2-[({1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]氮杂环丁烷-3-基}曱基)氨基]乙基H，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐将步骤(iv)的产物(7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3印-酮盐酸盐)(l93mg)和步骤(iii)的产物(l-0笨乙氧基-丙基)-氮杂环丁烷-3-曱醛)(140mg)的曱醇(5mL)溶液使用乙酸(140mg)处理，在室温搅拌40分钟。加入氰基硼氢化钠(29mg)，继续搅拌18小时。减压除去溶剂后，残余物在乙酸乙酯(50mL)和含有浓氨水溶液(lmL)的水(50mL)之间分配。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱快速色语法(使用1%浓氨水溶液和20%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱)纯化。所得到的产物通过溶于曱醇，加入过量氯化氢(4摩尔的1，4-二嗜、烷溶液)而转化为盐酸盐。然后减压蒸发除去溶剂，得到标题化合物。收率280mg。MSAPCI+458(M+H)+)HNMR(400MHz,d6-DMSO)S11.70(s,1H),10.95-10.80(m,1H)，10.23(s，1H),9.43(s，1H),8.95(s，1H),7.32-7.17(m,5H),6.95-6.91(m，1H),6.79(d，1H),6.450，1H),4.99-4.97(m，1H),4.14-4.11(m,1H)，4.03-3.99(m，2H),3.83-3.80(m,1H),3.61-3.57(m,4H),3.44(t，2H),3.22-3.20(m，2H),3.17-3.13(m,2H)，3.00-2.97(m,2H)，2.82(t,2H),1.73-1.67(m,2H)。实施例214-羟基-7-{(1^)-1-羟基-2-[(2-{1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}乙基)氨基]乙基}-1,3-笨并。塞唑-2(3//)-酮i)l-[4-O羟基-乙基)-哌啶-l-基]-2-苯基乙氧基-乙酮在0。C,将(2-苯基乙氧基)-乙酰氯(WO2002/059098)(1.1g)的四氬呋喃(5mL)溶液逐滴加至。底。定-4-乙醇(0.72g)和三乙胺(1.7g)的四氬呋喃(20mL)溶液中。反应混合物在0。C搅拌IO分钟，然后在室温搅拌2小时。混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有才几层用稀盐酸水溶液洗涤，再用盐水溶液洗涤。减压除去溶剂，得到副标题化合物。收率1.23g。MSAPCI+292(M+H+，100%)ii)2-[l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-4-基]-乙醇将步骤(i)的产物(l-[4-(2-羟乙基)-哌啶-l-基]々-苯基乙氧基-乙酮)(123g)的四氢呋喃(20mL)溶液使用1摩尔硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃(12.7mL)溶液处理。将混合物在50。C加热2小时，然后冷却至室温。加入曱醇(IOmL),溶液搅拌15分钟。减压除去溶剂，将残余物溶于曱醇(30mL)和浓盐酸(0.5mL)的混合物中，回流1小时。结束时，减压蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。水层用过量碳酸氢钠固体处理，然后用二氯曱烷萃取3次。合并的二氯曱烷洗液用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(使用1%三乙胺和2%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物。收率0.5g。MSAPCI+278(M+H+,100%)iii)[l-00苯基乙氧基)乙基]-哌啶4-基]-乙醛向步骤(ii)的产物0[l-卩-0笨基乙氧基)乙基]-哌啶4-基]-乙醇)(250mg)和三乙胺(273mg)的二氯曱烷(3mL)溶液(冷却至-10。C的溶液)中加入一部分三氧化硫-p比咬络合物(431mg)的二曱亚砜(3mL)溶液。除去冷却浴，混合物剧烈搅拌10分钟。反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和磷酸盐緩沖水溶液(50mL,pH7.2)之间分配，有机层用盐水洗涤，减压蒸发除去溶剂，得到副标题化合物。收率170mg。MSAPCI+276(M+H+,100%)iv)4-羟基-7-{(111)-1-羟基-2-[(2-{1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}乙基)氨基]乙基卜l，3-苯并噻唑-2(3H)-酉同标题化合物由实施例20步骤(iv)的产物(7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐)(80mg)和步骤(iii)的产物([l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-4-基]-乙醛)(88mg)，使用实施例20步骤(v)的方法制备。通过硅胶快速色谱法(使用1%浓氨水溶液和16%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱)纯化，得到标题化合物。收率16mg。MSAPCI+486(M+H+,100%)NMR(400MHz,d6-DMSO)S7.29-7.16(m，5H),6.85(d，1H)，6.68(d，1H)，4.57(q,1H)，3,57(t,2H),3.46(t，2H),2.80-2.76(m,4H)，2.68-2.53(m,2H)，2.39(t,2H)，1.84(t，2H),1.52(d,2H),1.31-1.26(m,2H)，1.25-1.15(m,1H),1.10-1.03(m,2H)。实施例224_羟基_7—[(1^)_1_羟基-2-({1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}氨基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>i)苯乙氧基-乙酸在氮气氛下，将氢化钠(60。/。矿物油分散体)(3.3g)分批加至2-苯基-乙醇(10.0g)的二曱基曱酰胺(100ml)溶液中。30分钟后，加入2-氯醋酸钠(9.6g),在环境温度搅拌30分钟，然后温热至60。C,持续1小时。反应混合物随后冷却，倾入水(500ml)中，用乙醚萃取(500ml)。水相用浓盐酸酸化至pH1，用乙醚萃取(2x500ml)。该新的醚萃取液合并后，用硫酸镁干燥，蒸发得到副标题化合物，为油状物。收率12.0g。丄H雨R(300MHz,CDC13)57.38-7.16(m,5H),4.12(s，2H)，3.80(t，2H),2.96(t,2H)。ii)2-苯基乙氧基-乙醇在0。C和氮气氛下，历时30分钟将1M硼烷-四氢呋喃络合物(130ml)加至步骤(i)的产物(苯乙氧基-乙酸)(12.0g)的四氢呋喃(200ml)溶液中。加料结束后，使反应混合物温热至环境温度，持续1.5小时，然后逐滴加入曱醇(100ml)[小心，有气体逸出]。反应混合物蒸发至干，将残余物再次溶于乙醚(400ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液萃取2次，盐水萃取l次，硫酸镁干燥后蒸发，得到油状物(8.5g)。通过在kugelmhr装置上球-球真空蒸馏，得到副标题化合物，为油状物。收率5.0g。GC/MS165(71%),104(100%)。'H雨R(400MHz,CDC13)57.33-7.27(m,2H)，7.24-7.19(m，3H)，3.74-3.68(m,4H),3.57-3.55(m,2H)，2.91(t,2H)，1.88(t，1H)。iii)曱苯-4-磺酸2-苯基乙氧基-乙酯/2-苯基乙氧基乙基氯化物将曱苯磺酰氯(l.40g)在环境温度加至步骤(ii)的产物(2-苯基乙氧基-乙醇)(U3g)和4-二曱氨基吡啶(20mg)的吡啶(5ml)溶液中，得到紫色溶液。18小时后，反应混合物通过旋转蒸发浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用2M盐酸萃取2次，饱和碳酸氢钠溶液萃取2次，盐水萃取1次，硫酸镁干燥，得到副标题化合物和2-苯基乙氧基乙基氯化物(NMR测得比例为2:1)的混合物，为油状物。收率1.4g。NMR(300MHz,CDC13)57.79(d,2H)，7.35-7.14(m,7H),4.17-4.12(m,2H),3.66-3.57(m,4H)，2.81(t,2H),2.44(s，3H)。(+2-苯基乙氧基乙基氯化物信号)57.34-7.14(m,7H)，4.16-4.10(m,2H)，3.74-3.68(m,4H),2.91(t，2H)。其直接用于接下来的步骤(iv)，不再进一步纯化。iv)1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-4-酮将步骤(iii)的粗混合物(曱苯-4-磺酸2-苯基乙氧基-乙酯/2-苯基乙氧基乙基氯化物[2:1])(1.9g)的l-曱基吡咯烷-2-酮(15ml)和三乙胺(4ml)溶液使用哌。定_4-酮盐酸盐(l.lg)处理，加热至85。C,持续2小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液萃取2次，盐水萃取1次，硫酸钠干燥后蒸发，得到副标题化合物，为油状物。收率1.6g。NMR(300MHz,CDC13)57.35-7.17(m,5H)，3.76-3.58(m,8H)，2.95-2.86(m,3H)，2.77(t，2H),2.69(t，1H),2.42(t,2H)。v)4-羟基-7-{1-羟基-2-[1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-4-基氨基]-乙基〉-3H-苯并噻唑-2-酮将步骤(iv)的产物(l-P-0苯基乙氧基)乙基]-哌啶4-酮)(1S0mg)的曱醇(10ml)溶液加至实施例20步骤(iv)的产物(7-(2-氨基-l-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并p塞唑-2-酮盐酸盐)(100mg)中，在环境温度搅拌30分钟。加入氰基硼氢化钠(40mg)，在环境温度搅拌18小时。加入8:80氨水溶液(0.5ml)，蒸发至干。通过质量定向的反相HPLC纯化，得到标题产物，为白色固体。收率20mg。MSAPCI+458(M+H)+'H画R(400MHz,d6-DMSO)[90°C]57.32-7.17(m,5H),6.91(d,1H),6.73(d,1H)，4.56(t，1H)，3.64(t,2H),3.51(t，2H),2.83(t,3H),2.80-2.67(m,4H)，2.46(t,2H),2.44-2.35(m,1H),2.03(t,2H)，1.72(t,2H)，1.26(t，1H)。实施例234-羟基-7-{(1/)-1-羟基-2-[({(3"-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-3-基}曱基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酉同i)1-(2-苯基乙氧基-乙酰基)-哌啶-3-羧酸乙酯将(i)-哌啶-3-羧酸乙酯-丄-酒石酸盐(ethyl(i)-nipecotate-丄-tartrate)(2.56g)和三乙胺(4.2g)的无水四氢呋喃(30mL)溶液在0。C使用(2-苯基乙氧基)-乙酰氯(1.65g)的无水四氢呋喃(5mL)溶液逐滴处理。将混合物在0。C搅拌10分钟，然后在室温搅拌2小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，有机层用稀盐酸水溶液洗涤，再用盐水溶液洗涤。有机层分离后，干燥并减压除去溶剂，得到副标题化合物。收率1.27g。MSAPCI+320(M+H)+ii)(M)-[l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-3-基]-曱醇将1摩尔氢化铝锂的四氢呋喃(6.3mL)溶液逐滴加至无水四氢呋喃(20mL)中，同时在氮气下搅拌。向上述混合物中逐滴加入步骤(i)的产物(2-苯基乙氧基-乙酰基)-哌啶-3-羧酸乙酯)(1.27g)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。将混合物在室温搅拌2小时。结束时，反应混合物通过小心先后乙酸乙酯(3mL)和水(5mL)猝灭。减压除去大部分四氢呋喃，残余物在盐水溶液和乙酸乙酯之间分配，水层用乙酸乙酯再次萃取，合并的有机层用过量稀盐酸水溶液洗涤。酸层用过量碳酸氢钠固体处理，混合物用二氯甲烷萃取2次。合并的二氯甲烷层减压蒸发，残余物通过硅胶色谱法(使用1%三乙胺和4%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物。收率0.42g。MSAPCI+264(M+H)+iii)(3&-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-3-曱醛副标题化合物由步骤(ii)的产物(C5i)-[1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-3-基]—曱醇)(420mg)，使用实施例21步骤(iii)的方法制备，得到副标题化合物。收率250mg。MSAPCI+262(M+H)iv)4-羟基-7-((^)-1-羟基-2-{[(37)-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-3-基曱基]-氨基》-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮将实施例20步骤(iv)的产物(7-[(M)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐)(70mg)和步骤(iii)的产物((3/)-1-[2-(2_苯基乙氧基)乙基]-哌啶-3-曱醛)(卯mg)的曱醇(5mL)溶液使用乙酸(32mg)处理。加入氰基硼氬化钠(10mg),继续搅拌18小时。减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(50mL)和含有浓氨水溶液(lmL)的水(50mL)之间分配。有机层用无水碌J臾镁干燥，过滤后减压浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱快速色谱法(用1%浓氨水溶液和11%曱醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到标题化合物。收率:30mg。MSAPCI+472(M+H)+'H丽R(400MHz,d6-DMSO)57.28-7.15(m,5H),6.85(d，1H),6.69(d,1H)，4.57(q,1H)，3.57(t,2H),3.47(t，2H),2.78(t，3H),2.71-2.54(m,3H),2.41-2.34(m，4H),1.87(t,1H),1.64-1.51(m,4H),1.42-1.35(m，1H),0.85-0.78(m,1H)。实施例244_羟基_7-{(1"_1_羟基_2-[({(35)-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-3-基}曱基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>i)(3W)-l-(2-苯基乙氧基-乙酰基)-哌啶-3-羧酸乙酯副标题化合物由(5)-哌啶-3-羧酸乙酯-D-酒石酸盐(2.56g)，使用实施例23步骤(i)的方法制备，得到副标题化合物。收率1.37g。MSAPCI+320(M+H)+ii)(3"-[1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-3-基]-曱醇副标题化合物由步骤(i)的产物((W)-l-(2-苯基乙氧基-乙酰基)-哌咬-3-羧酸乙酯)(1.37g)，使用实施例23步骤(ii)的方法制备，得到副标题化合物。收率0.6g。MSAPCI+264(M+H)+iii)1-[2_(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-3_曱醛副标题化合物由步骤(ii)的产物((3i)-[l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-3-基]-甲醇)(250mg)，使用实施例21步骤(iii)的方法制备，得到副标题化合物。收率162mg。MSAPCI+262(M+H)+iv)4-羟基-7-((^)-1-羟基-2-{1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-3-基曱基]-氨基)-乙基)-3H-笨并噻唑-2-酮标题化合物由步骤(iii)的产物((！R)-l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]-哌啶-3-曱醛)(70mg)和实施例20步骤(iv)的产物(7-[(l/)-2-氨基-l-羟基乙基;H-羟基-l,3-苯并p塞唑-2(3H)-酮盐酸盐)(60mg),使用实施例23步骤(iv)的方法制备，得到标题化合物。收率22mg。MSAPCI+472(M+H)+'HNMR(400MHz,d6-DMSO)57.28-7.16(m,5H)，6.86(d,1H),6.69(d,1H),4.58-4.56(m,1H),3.60-3.56(m，2H)，3.49-3.46(m，2H),2.83-2.77(m,3H),2.72-2.54(m，3H)，2.40-2.36(m，4H),1.87(t，1H)，1.62-1.52(m,4H)，1.39-1.36(m,1H),0.83-0.80(m,1H)。实施例255-{(17)-2-[({1-[3-(,氧基)丙基]-4-羟基哌啶-4-基}曱基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1酉同i)l-O,氧基-丙基)-哌啶-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>在85。C，将节基3-溴-丙基醚(2.29g)、哌啶-4-酮水合物盐酸盐(1.69g)、碳酸钾(无水)(3.Mg)和碘化钾(830mg)于无水DMF(恥ml)中搅拌24小时。将反应混合物倾入水(200Ml+盐水25mL)中，用EtOAc萃取。有机萃if又液蒸发后，残余物经硅胶色谱法处理，用4:3EtOAc/异己烷洗脱，得到副标题化合物，为无色油状物。收率1.8g。'H丽R(300Mz,CDC13)57.39-7.32(4H，m),7.31-7.25(1H,m)，4.52(2H:d),3.60-3.53(2H,m)，2.79-2.70(4H，m),2.61-2.54(2H,m),2.48-2.41(4H,m),1.89-1.80(2H,rrOii)4-氨基曱基-l-(3-苄氧基-丙基)-哌啶-4-醇副标题化合物按照实施例26步骤(ii)的方法，使用步骤(i)的产物(l-(3-节氧基-丙基)-哌啶-4-S同)(1.8g)制备。收率22g。'HNMR(300Mz,CDC13)S7.38-7.31(4H，m)，7.30-7.24(1H，m)，4.50(2H:s),3.52(2H，t)，2.71-2.63(2H，m)，2.60(2H,s)，2.47(2H，dd)，2.35(2H，td),1.88-1.79(2H,m),1.61-1.48(5H,m)iii)8-苄氧基-5-[2-{[1-(3-苄氧基-丙基)-4-羟基-哌啶-4-基曱基]-氨基卜l-(叔丁基-二曱基-甲硅烷氧基)-乙基]"H-喹啉-2-酮副标题化合物按照实施例26步骤(iii)的方法，使用步骤(ii)的产物(4-氨基曱基_1_(3_卡氧基-丙基)-哌啶-4-醇)(310mg)和实施例2步骤(iii)的产物(8-(苄氧基)-5-((1"-2-溴-1-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1//)-酮)(12211^)制备，为半固体。收率110mg。'HNMR(300MHz,d6-DMSO)S0.00(3H,s),0.23(3H,s)，1.00(9H,s),1.67-1.57(4H,m)，1.85(3H,t)，2.54-2.39(4H，m)，2.64-2.53(3H，m)，2.87-2.78(1H,m)，3.03-2.93(1H，m),3.61(2H,t),4.14(1H,s),4.62(2H,s)，5.35-5.29(1H,m),5.45(2H,s)，6.72(1H,d),7.30(1H,d),7.37(1H,d),7.60-7.43(8H,m)，7.75(2H，d),8.47(1H,d)，10.73(1H,s)iv)5-[2-{[1-(3-千氧基-丙基)-4-羟基-哌啶-4-基曱基]-氨基}-1-(叔丁基-二曱基-曱硅烷氧基)-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮副标题化合物按照实施例26步骤(iv)的方法，使用步骤(iii)的产物(8-苄氧基-5-[2-{[1-(3-,氧基-丙基)-4-羟基-哌啶-4-基曱基]-氨基}-1-(叔丁基-二曱基-甲硅烷氧基)-乙基]-lH-喹啉-2-酮)(100mg)制备，为固体。收率19mg。NMR(300Mz，CDC13)58.47(1H,d),7.57-7.48(5H，m)，7.21(1H,d),7.15(1H,d),6.78(1H，d),5.31-5.25(1H,m),4.68(2H,s)，1.06(9H，s)，0.24(3Hs),0.00(3H,s)v)5-(2-{[1-(3-苄氧基-丙基)-4-羟基-哌啶-4-基曱基]-氨基}-1-羟基-乙基)-8-羟基-1&喹啉-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>标题化合物按照实施例26步骤(v)的方法，使用步骤(iv)的产物(5-[2-{[1-(3-苄氧基-丙基)-4-羟基-哌啶-4-基曱基]-氨基}-1-(叔丁基-二曱基-曱硅烷氧基)-乙基]-8-羟基-lH-喹啉-2-酮)(19mg)制备，为固体。收率9mg。MSAPCI+482(M+H)+'HNMR(d6-DMSO)58.19(1H，d),7.40-7.24(5H，m)，7.07(1H，d)，6.91(1H,d),6.51(1H,d)，5.07(1H,t)，4.45(2H,s),3.46-3.43(10H,m),2.77-2.45(153H，m),2.46-2.29(68H，m)，1.76-1.68(1H,m)，1.55-1.46(4H，m)，1.08-0.96(丽，m)实施例265-{(1/)-2-[({1-[2-(千氧基)乙基]-4-羟基哌啶-4-基}曱基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1//)-酉同i)l-(2-千氧基-乙基)-哌啶-4-西同在K2C03(1.28g)存在下，将哌啶-4-酮水合物盐酸盐(0.71化)、碘化钾(50mg)、千基2-溴乙基醚(0.8g)搅拌并回流于MeCN(20mL)中，持续24小时。将混合物倾入水(150mL)中，用EtOAc萃取。干燥(MgS04)后蒸发得到油状物(880mg)，将其经硅胶色谱法(用3:2EtOAc-异己烷洗脱)处理，得到副标题化合物，为无色油状物。收率550mg。'H丽R(300Mz，CDC13)57.40-7.32(4H,m)，7.33-7.28(1H，m),4.57(2Hs),3.63(2H，t)，2.82(4H，t),2.75(2H,t),2.47(4H，t)ii)4-氨基曱基-l-(2-苄氧基-乙基)-哌啶-4-醇将三曱基曱硅烷基氰化物(0.351g)逐滴加至在冰中冷却后的步骤(i)的产物(1-(2-千氧基-乙基)-哌啶-4-酉同)(550mg)+碘化锌(30mg)中。在0。Clh后，混合物在60。C再加热3小时，然后冷却至环境温度。所有挥发物在60°C真空蒸发后，将残余物溶于乙醚(101111)+无水THF(5ml)，在冰中冷却。加入氬化铝锂(1M乙醚溶液，4ml),将混合物搅拌2小时，同时在水浴中冷却。2h后，反应温热至环境温度。加入1MNaOH(20ml)。加入过量乙醚和EtOAc，分离所得到的两相混合物。水溶液再用EtOAc萃取。合并的有机溶液用Na2S04干燥，过滤后蒸发，得到副标题化合物，为油状物。收率0.45g。'H丽R(300Mz，CDC13)57.38-7.31(4H,m),7.30-7.23(1H，m)，4.54(2H:s)，3.60(2H，t),2.74-2.67(2H,m),2.65(2H,t)，2.60(2H,s)，2.46-2.36(2H，m),1.77-1.35(2H,m)，1.60-1.52(3H，m)iii)苄氧基-5-[2-{[1-(2-苄氧基-乙基)-4-羟基-哌啶-4-基曱基]-氨基}-1-(叔丁基-二曱基-曱硅烷氧基)-乙基]-lH-喹啉-2-酮将实施例2步骤(叫的产物(8-(苄氧基)-5-((1/)-2_溴-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1//)-酮)(122mg)和步骤(ii)的产物(4-氨基甲基—1—(2—千氧基-乙基)—哌啶-4-醇)(290mg)和N,N-二异丙基乙胺(H9mg)溶于无水NMP(2ml)中，在IO(TC的微波烤箱中加热90min。将反应混合物倾入10%盐水(25ml)中，用EtOAc萃取。干燥(MgS04)后有机溶液蒸发，得到褐色油状物。通过硅胶色谱法(用17:3EtOAc/MeOH+10。/。Et3N洗脱)纯化，得到副标题化合物，为琥珀色油状物。收率170mg。'HNMR(300Mz，CDC13)S0.24(3H,s)，1.06(9H,s)，5.34(2H,s)，6.85(1H,d),7.19(1H,d),7.30(1H，d)，7.49-7.45(11H,m),7.54-7.49(IOH，m),7.63-7.56(9H,m),8.43(1H,d),9.39(1H，s),5.29-5.24(1H，m)，4.71-4.66(4H，m)iv)5-[2-{[1-(2-千氧基-乙基)-4-羟基-哌啶-4-基甲基]-氨基}-l-(叔丁基-二曱基-曱硅烷氧基)-乙基]-8-羟基-lH-查啉-2-酮将步骤(iii)的产物(苄氧基-5-[2_{[1-(2-千氧基-乙基)-4-羟基-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1-(叔丁基-二曱基-曱硅烷氧基)-乙基]-lH-喹啉-2-酮)(170mg)的乙醇(3ml)溶液+2MHCl(0.25ml)在5bar压力下使用10%Pd/C催化剂(10mg)氢化。3小时后，加入更多的催化剂(5mg),继续氢化6小时。滤出催化剂，蒸发除去溶剂。残余物通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%0.880NHV乙腈至5%0.880NH3/乙腈洗脱)纯化，得到副标题化合物。收率57mg。'H丽R(300Mz,d6-DMSO)58.44(1H,d)，7.57-7.41(5H,m)，7.20(1H,d),7.08(1H，d),6.67(1H,d)，5.32-5,24(1H,m),4.64(2H,s)，3.69(3H，t),3.04-2.93(1H，m)，2.87-2.76(2H，m),1.00(9H，s),0.22(3H,s)，0.18(3H,s)v)5-(2-{[1-(2-卡氧基-乙基)-4-羟基-哌啶-4-基曱基]-氨基}-1-羟基-乙基)-8-羟基-lH-会啉-2-酮将步骤(iv)的产物(5-[2-([l-(2-苄氧基-乙基)-4-羟基-哌啶-4-基曱基]-氨基}-l-(叔丁基-二曱基-曱硅烷氧基)-乙基]-8-羟基-lH-喹啉-2-酮)(50mg)的无水THF(lml)溶液使用三乙胺三氢氟酸盐(154mg)处理，在环境温度和氮气下搅拌过夜。在75。C真空蒸发除去挥发物。将残余物溶于MeOH中，施加至SCX柱，再用MeOH洗涤，最后用7N曱醇氨水洗脱。蒸发得到胶状物，将其真空干燥得到标题化合物，为半固体。收率30mg。MSAPCI+468(M+H)+NMR(300Mz，d6-DMSO)S8.19(1H，d),7.39-7.24(5H，m),7.07(1H，d),6.91(1H，d)，6.49(1H，d)，5.05(1H,t)，4.47(2H，s),3.53(2H,t),2.75-2.70(2H，m),2.64-2.55(7H,m)，2.55-2.46(12H,m)，2.42-2.32(2H,m)，1.53-1.43(4H,m),1.00(14H,t)实施例27^-(2，5-二氯千基)-3-(4-{[(2/)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>将实施例6步骤(出)的产物(3-[4-({[(27)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](O.lg)的无水DMF(2ml)溶液使用HATU(0.14g)、三乙胺(0.037ml)和l-(2,5-二氯苯基)曱胺(72mg)在环境温度处理。l小时后，真空蒸发除去挥发物，残余物使用三乙胺三氪氟酸盐(0.175ml)处理，继续搅拌48小时。真空蒸发除去挥发物，将残余物再次溶于DMSO(2ml)中。残余物装填在VarianSCX柱(25g)上，使用1:1异丙醇/乙腈洗脱(2x40ml),弃去各级分。产物级分用1:2:2氢氧化铵/异丙醇/乙腈(40ml)洗脱。真空蒸发除去挥发物，得到粗标题产物。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%0.880MV乙腈至50%0.880NH3/乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。收率28mg。MSAPCI+533/535[M+H]+'H丽R(300MHz,d6-DMSO)8.51(t，1H),8.17(d，1H),7.48(m，1H),7.34(m,2H),7.07(d，1H),6.91(d,1H),6.50(d,1H),4.98(t，1H),4.30(d,2H),2.79(bd,2H)，2.72(d，2H)，2.50(m，2H),2.43(m,1H),2.32(t,2H),1.93(m,2H),1.75(t,2H),1.26(m,2H)实施例28AK联苯-2-基曱基)-3-(4-([(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>标题化合物由实施例6步骤(叫的产物(3-[4-({[(2"-2-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](O.lg)，使用HATU(0.14g)、三乙胺(0.037ml)和1-联苯-2-基曱胺(75mg)的无水DMF(2ml)溶液，按照实施例27中描述的步骤制备。通过反相HPLC(使用XterraC85微米19x50mm柱，使用梯度95%0.880NJV乙腈至5。/。0.880NH3/乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。收率31MSAPCI+541[M+H]十'HNMR(300MHz,d6-DMSO)8.32(t,1H),8.17(d，1H)，7.38(m，8H),7.20(d,1H),7.07(d，1H)，6.91(d，1H),6.50(d,1H),4.98(t,1H),4.17(d,2H),2.76(m，2H),2.71(d,2H)，2.50(m,2H),2.40(m,1H),2.24(t,2H),1.90(m，2H)1.73(t,2H)，1.20(m,2H)。实施例29AH2，6-二氯千基)-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(叫的产物(3-[4-({[(2/)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氬喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](O.lg)，使用HATU(0.14g)、三乙胺(0.037ml)和l-(2,6-二氯苯基)曱胺(72mg)的无水DMF(2ml)溶液，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%0.880NIV乙腈至50%0.880NH3/乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。收率32mg。MSAPCI+532/534/536[M+H]+'H画R(300MHz,d6-DMSO)8.31(m，1H),8.16(d,1H),7.48(m,2H),7.33(t,1H),7.08(d，1H)，6.92(d，1H),6.51(d,1H),4.99(t,1H),4,47(d,2H),2.73(m,4H),250(m,3H),2.23(t，2H)，1.87(t，2H)，1.71(t,2H),1.15(m，2H)实施例30AK环己基甲基)--(4-{[(2尺)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二108氢p奎啉-5-基)乙基]氨基)哌啶-1-基)丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(([(2i)-2-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](O.lg),使用HATU(0.14g)、三乙胺(0.037ml)和1-环己基曱胺(46mg)的无水DMF(2ml)溶液，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度950/00.880聖3/乙腈至50%0.880NJV乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。收率23mg。MSAPCI+471[M+H]+NMR(300MHz,d6-DMSO)8.17(d,1H),7.92(t，1H),7.06(d,1H),6.90(d，1H)，6.49(d,1H),4.96(t,1H),2.87(m,2H),2.75(m,2H)，2.70(d,2H),2.46(m,2H),2.38(m，1H)，2.19(t，2H),1.90(m，2H)，1.68(m，7H)，1.33(m，1H),1.14(m,5H)，0.84(m,2H)AH2-氯-6-甲基千基)-3-(4-{[(2^)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(([(2W)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](O.lg),使用HATU(0.14g)、三乙胺(0.037ml)和l-(2-氯-6-曱基苯基)甲胺(64mg)的无水DMF(2ml)溶液，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC"吏用梯度95%0.880NH3/乙腈至50%0.880NH3/乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。收率30mg。实施例31MSAPCI+513/515[M+H]十&NMR(300MHz,d6-DMSO)8.24(t,1H),8.17(d,1H),7.26(m,IH)，7.16(m,2H),7.06(d,1H),6.91(d,IH)，6.49(d,1H),4.95(t，1H),4.37(d,2H)，2.69(m，4H),2.45(t，2H),2.35(m，2H)，2.22(t,2H),1.87(m,2H)，1.67(t,2H),1.09(m,2H)实施例323-(4-{[(2^)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-,[(1凡25>2-苯基环丙基]丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(([(2W)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](O.lg),使用HATU(0.14g)、三乙胺(0.037ml)和(li,25)-2-苯基环丙胺(55mg)的无水DMF(2ml)溶液，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%0.880NH3/乙腈至50%0.880腿3/乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。收率50mg。MSAPCI+491[M+H]+'HNMR(300MHz,d6-DMSO)8.21(m，1H),8.17(d,IH)，7.25(t,2H),7.15(t，1H),7.08(m，3H),6.91(d，IH)，6.50(d,1H),4.98(t,IH)，2.75(m,5H)，2.50(m,2H),2.37(m，1H),2.19(t，2H)，1.89(m，3H)，1.74(t，2H),1.18(m，2H),1.13(m,2H)实施例33AL(4—氯千基)-3—(4-{[(2六)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺OH标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(([(2W)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](O.lg)，使用HATU(0.14g)、三乙胺(0.037ml)和1-(4-氯苯基)曱胺(58mg)的无水DMF(2ml)溶液，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95。/。0.880NH3/乙腈至50%0.880NH3/乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。收率27mg。MSAPCI+499/501[M+H]+&NMR(300MHz，d6-DMSO)8.43(t，1H)，8.17(d，1H),7.36(d,2H),7.29(d,2H)，7.07(d，1H),6.91(d,1H),6.50(d，1H),4.99(t,1H),4.25(d,2H),2.75(m，4H),2.50(m,2H),2.43(bs,1H),2.27(t,2H)，1.92(m,2H)，1.74(t,2H):1.21(n,2H)实施例34AK3-氯苄基)-3-(4-{[(2/)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氬喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺OH标题化合物由实施例6步骤(叫的产物(3-[4-({[(2^)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](O.lg),使用HATU(0.14g)、三乙胺(0.037ml)和1-(3-氯苯基)曱胺(58mg)的无水DMF(2ml)溶液，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%0.880NIV乙腈至50%0.880NH3/乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。收率44mg。MSAPCI+499/501[M+H]+薩R(300MHz,d6-DMSO)8.45(t，1H),8.17(d,1H),7.28(m,4H),7.07(d，1H)，6.91(d,1H),6.60(d,1H)，4.97(t，1H),4.27(t，1H)，2.76(d，2H),2.71(d,2H),2.50(m,2H)，2.38(m1H),2.28(t，2H),1.91(m，2H)，1.73(t,2H),1.17(m,2H)实施例35AK2-氯-6-氟苄基)-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(([(2W)-2-([叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.1g),使用HATU(0.14g)、三乙胺(0.037ml)和1-(2-氯-6-氟苯基)曱胺(65mg)的无水DMF(2ml)溶液，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%0.880NtV乙腈至50%0.880MV乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。收率56mg。MSAPCI+517/519[M+H]+画R(300MHz,d6-DMSO)8.39(t,1H),8.17(d,1H)，7.35(m,2H),7.21(m,1H),7.07(d，IH)，6.91(d，IH)，6.50(d,1H),4.96(t,1H),4.37(m,2H),2.69(m，4H)，2.45(t，4H)，2.37(m,1H),2.21(t,2H)，1.88(m,2H),1.69(t，2H)，1.14(m,2H)实施例36^-(2，3-二氯千基)-3-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(([(2iO-2-U叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](O.lg)，使用HATU(0.14g)、三乙胺(0.037ml)和l-(2,3-二氯苯基)曱胺(72mg)的无水DMF(2ml)溶液，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%0.880,3/乙腈至50%0.880NH3/乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。收半29mg。MSAPCI+647/649/651[M+H]+&丽R(300MHz,d6-DMSO)8.54(t，1H),8.17(d,1H),7.53(dd,1H),7.40(d，1H),7.31(t，1H),7.08(d,IH)，6.92(d,1H),6.50(d,1H),4.99(t,IH)，4.34(d,2H)，2.79(m，2H),2.73(d,2H)，2.50(m,2H),2.44(m，1H),2.31(t，2H)，1.91(m,2H)，1.75(t,2H)，1.21(m，2H)实施例37AK2-氯苄基)-3-(4-{[(2^)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-7V-曱基丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(([(2i)-2-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](O.lg)，使用HATU(0.14g)、三乙胺(0.037ml)和1-(2-氯苯基)-7V-曱基曱胺(64mg)的无水DMF(2ml)溶液，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%0.880NH3/乙腈至50%0.880NH3/乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。收率21mg。MSAPCI+513/515[M+H]+^丽R(300MHz，d6-DMSO90°C)8.16(d，1H)，7.42(d,1H)，7.30(bs,2H),7.21(bs，1H),7.07(d,1H),6.93(d,1H),6.48(d，1H)，4.99(t,1H),4.60(s,2H)，2.79(d,4H),2.59(bs,2H),2.02(bs,2H),1.74(m，2H),1.26(m,2H)实施例385-((17)-2-{[(1-{2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>i)p-(3-氯苯基)乙氧基]乙酸将2-(3-氯苯基)乙醇(7.32g,6.2ml)溶于DMF(100ml)中，在冰中冷却。历时15分钟分批加入氢化钠(1.72g,60%矿物油分散体)。反应混合物在环境温度搅拌1.75小时，此时沸腾停止，然后加入固体氯代乙酸钠(5.00g)。将混合物在环境温度搅拌15分钟，然后加热至60。C，持续6小时。混合物放置过夜后，倾入水中，用乙醚萃取(x6),乙醚萃取液弃去。水层物质用浓HC1由pH9酸化至pH2，然后用EtOAc萃取(x7)。合并的EtOAc萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2S04)后浓缩，得到副标题化合物，为无色油状物。收率7.65g。'H雇R(300MHz,CDC13)d7.26-7.11(m,4H)，4,11(s，2H),3.78(t，2H)，2.93(t，2H)。ii)2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]乙醇将步骤(i)的产物[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙酸(7.65g)的无水THF(180mL)溶液冷却至0。C。緩慢加入硼烷-THF(约1M,120mL)，保持内部温度低于4。C，然后溶液在环境温度搅拌:3h，逐滴加入MeOH(100mL),保持内部温度低于23。C。将混合物搅拌15分钟后，对其进行真空浓缩，在乙醚和饱和NaHC03水溶液之间分配。分离各层，水层再用乙醚和EtOAc萃取。合并的有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2S04)后蒸发除去挥发物。通过Biotage柱(使用1:9至1:1EtOAc:异己烷洗脱)纯化，得到副标题化合物，为无色油状物。收率3.16g。'H層R(300MHz,CDC13)d7.25-7.09(m，4H)，3.74-3.68(m,4H)，3.57-3.54(m，2H),2.88(t，2H)。iii)4-曱基苯磺酸2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]乙基酯/l-氯-3-[2-(2-氯乙氧基)乙基]苯将对甲苯磺酰氯(1.56g)在环境温度加至步骤(ii)的产物(2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙醇)(1.52g)和4-N,N-二曱氨基吡啶(22mg)的吡啶(5.5ml)溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(120ml)稀释，2MHC1水溶液(3x10ml)、饱和NaHC03水溶液、水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2S04)后蒸发除去挥发物，得到副标题化合物和l-氯-3-[2-(2-氯乙氧基)乙基]苯(NMR测得比例2:1)，为浅黄色油状物收率1.63g。'HNMR(300MHz，CDC13)57.81-7.77(m,2H)，7.35-7.04(m,6H),4.17-4.13(m，2H),3.65-3.57(m,4H)，2.79(td，2H)，2.45(s,3H)。(+l-氯-3-[2-(2-氯乙氧基)乙基]苯的信号)57.35-7.04(m,4H),4.17-4.13(m，2H),3.74-3.69(m,4H),2.89(td,2H)。将其以粗产物形式直接用于接下来的步骤(iv),不再进一步纯化。iv)1-{2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]乙基}哌啶-4-酮将步骤(iii)的产物(4-曱基苯磺酸2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]乙基酯/l-氯J-[2-P-氯乙氧基)乙基]苯)的混合物(NMR测得比例2:1)(1.6g)和哌啶4-酮水合物盐酸盐(1.102g)溶于NMP(25ml)中，加入三乙胺(5.3ml)。将反应混合物在85。C加热2.5小时，然后放冷，在EtOAc和水之间分配。分离各层，EtOAc层再用水洗涤，随后用饱和NaHC03水溶液、水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2S04)后浓缩。残余物用iPrOH稀释，装填在VarianSCX柱(3xl0g)上。使用iPrOH洗掉中性/酸性物质，产物随后用1:3氨水溶液/iPrOH洗脱，浓缩。所得到的胶状物在EtOAc和水之间分S己，分离各层，水层再用EtOAc萃取，有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2S04)后浓缩，得到副标题化合物，为橙色油状物。收率0.27g。'HNMR(400MHz,CDC13)57.23-7.18(m,3H),7.11-7.09(m,1H)，3.67(t2H),3.60(t，2H)，2.87(t，2H)，2.77(t,4H),2.69(t，2H)，2.43(t，4H)。v)6-{2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]乙基}-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷副标题化合物由步骤0)的产物(1-{2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]乙基}哌啶-4-酮)(0.27§),使用60。/。氢化钠(82mg)、碘化三曱基氧化锍(0.23g)的DMSO(4mL)溶液，按照实施例5步骤(iii)的方法制备，为黄色油状物。收率0.28g。'H薩R(400MHz,CDC13)57.23-7.16(m，3H)，7.11-7.09(m，1H),3.66(t,2H)，3.58(t,2H),2.86(t,2H)，2.66-2.55(m,8H),1.86-1.79(m,2H),1.57-1.51(m，2H)。vi)5-((1^)-1-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}-2-{[(1-{2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基}乙基)-8-羟基壹啉-2(1//)-酮将实施例5步骤(ii)的产物(5-((li)-2-氨基-l-([叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酮)(0.4g)和步骤(v)的产物(6-(2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-乙基}-1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷)(0.28g)的曱醇(4mL)溶液回流加热19小时。蒸发除去溶剂，得到粗物质。通过Isolute快速硅胶(20g)(使用1:4:95-3:12:857MNH3的MeOH:MeOH:DCM溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物为黄色胶状物。收率0.39g。MSAPCI+630/632[M+H]+vii)5-((1/)-2-{[(1-{2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基卜l-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(l/7)-酮将步骤(vi)的产物(5-((17)-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-{[(1-{2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酮)(0.39g)溶于THF(5ml)，向其中加入三乙胺三氢氟酸盐(0.6mL)。反应混合物在环境温度搅拌3d，然后蒸发除去挥发物，得到黄色油状物。通过反相HPLC纯化(Symmetry,100-50%0.2%TFA水溶液的MeCN溶液)得到标题化合物，为奶油色固体。收率87mg。MSAPCI+516/518[M+H]+'HNMR(300MHz,DMSO)510.50(brs,1H),8.22(d，1H),7.35-7.22(m,4H),7.16(d，1H),7.00(d，1H)，6.58(d，1H),6.20(brs,1H)，5.63(brs,1H),5.44-5.42(m，1H),3.75-3.67(m，4H)，3.34-3.26(m，2H)，3.17-3.06(m,6H),2.86(t,2H),1.85-1.79(m，4H),1.18(t,2H)。实施例39(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-l-基)乙酸千酯i)(4-氧代哌啶-1-基)乙酸苄酯副标题化合物通过将哌啶-4-酮单水合物盐酸盐(1.5g)溶于DMF(10mL),接着加入无水碳酸钟(2.8g)和淡代乙酸千酯(2.3g)制备。将混合物在室温搅拌过夜后，倾入水中，用乙酸乙酯萃取(x3)，合并的萃取液用水洗涤，收集，干燥(Na2S04)后得到无色油状物，静置固化。收率2.6g。MSAPCI+248(M-18)+H+NMR(300Mz，d6-DMSO)57.42-7.31(5H,m)，5.13(2H，s)，3,50(2H,s),2.89-2.83(4H，m),2.34(4H,t)ii)(4-{[(27)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)乙酸千酯副标题化合物通过将实施例5步骤(ii)的产物(5-((li)-2-氨基-l-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1均-酮)(100mg)和步骤(i)的产物((4—氧代哌啶-l-基)乙酸千酯)(158mg)溶于NMP(6ml),接着加入乙酸(1滴)和活化4A分子筛(6丸)制备。将混合物搅拌14小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(253mg),继续搅拌24小时。蒸发后的混合物通过SCX柱，先后使用1:1异丙醇/乙腈、10%0.880氨水的1:1异丙醇/乙腈溶液作为洗脱剂，得到粗产物。通过硅胶快速色谱法(使用1%0.880氨水的9:1二氯曱烷/曱醇溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物。收率160mg。MSAPCI+566[M+H]+iii)(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌。定-l-基)乙酸千酯标题化合物通过将步骤(ii)的产物((4-([(27)-2-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)乙酸苄酉旨)(150mg)溶于THF(4ml)，接着加入三乙胺三氢氟酸盐(0.3ml)，溶液在环境温度搅拌3小时。真空除去挥发物，残余物装填在SCX柱上，先后使用l:l异丙醇/乙腈、10%0.880氨水的1:1异丙醇/乙腈作为洗脱剂，得到粗产物，为深橙色油状物。通过反相HPLC(使用0.1。/。TFA水溶液和乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为奶油色固体。收率22mg。MSAPCI+452[M+H]+NMR(300Mz，d6-DMS0)58.15(1H,d)，7.37-7.28(5H，m)，7.06(1H，d),6.91(1H,d)，6.48(1H,d),5.09(2H，s)，5.02(1H,t),3.15(1H，s),2.77(4H,t),2.52-2.47(2H，m),2.21-2.15(2H,m),1.75(2H,t),1.34-1.25(2H，m)。实施例408-羟基-5-[(1"-1-羟基-2-({[4-羟基-1-(4-苯氧基丁基)哌啶-4-基]甲基}氨基)乙基]喹啉-2(1//)-酮i)l-(4-苯氧基丁基)哌啶-4-酮副标题化合物由(4-溴丁氧基)苯(3g)、哌啶-4-酮水合物盐酸盐(1.92g)、三乙胺(3.5mL)的氯仿(50ml)溶液，使用实施例7步骤(i)的方法制备，为红色油状物。收率1.8g。MSAPCI+248[M+H]+ii)4-(氨基曱基)-l-(4-苯氧基丁基)哌啶-4-醇副标题化合物由步骤(i)的产物(l-(4-苯氧基丁基)哌啶-4-酮)(1.8g)、三曱基曱硅烷基氰化物(l.lg)和氯化锌(60mg)的DMF(2mL)溶液，接着加入氢化铝锂(12mL，1MTHF溶液)，使用实施例26步骤(ii)的方法制备，为黄色固体。收率2.5g。MSAPCI+279[M+H]+iii)8-(苄氧基)-5-[(17)-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-({[4-羟基-1-(4-苯氧基丁基)哌啶-4-基]曱基}氨基)乙基]喹啉-2(1//)-酉同将步骤(ii)的产物(4-(氨基曱基)-l-(4-笨氧基丁基)哌啶-4-醇)(0.2g)和实施例2步骤(iii)的产物(8-(节氧基)-5-((lW)-2-溴-H[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基)乙基)喹啉-2(l/7)-酮)(0.23g)、碳酸钾(0.19g)、碘化钠(O.lg)在DMSO(2mL)中、90。C加热6小时。冷却后的反应混合物在盐水和乙酸乙酯之间分酉己。收集有机层，干燥(MgS04)后蒸发得到红色胶状物。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%0.880NIV乙腈至5%0.880NH3/乙腈洗脱)纯化，得到副标题化合物，为浅黄色泡沫。收率70mg。MSAPCI+686[M+H]+iv)8-羟基-5-[(lW)-l-羟基-2-(([4-羟基-l-(4-苯氧基丁基)哌啶-4-基]曱基}氨基)乙基]喹啉-2(l/^)-酉同将步骤(iii)的产物(8-(苄氧基)-5-[(l"-H[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-({[4-羟基-1-(4-苯氧基丁基)哌啶-4-基]甲基}氨基)乙基]喹淋-2(1//)-酮)(70mg)的THF(2ml)溶液使用三乙胺三氢氟化物(0.15mL)处理。在环境温度搅拌18小时后，真空蒸发除去挥发物，残余物与曱苯共沸(x2)得到黄色胶状物。将其溶于乙醇(IOml)和2MHC1(2ml)中，使用10。/o把/碳(10mg)在5bar压力下氢化4小时。滤出催化剂，残余物通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%0.880顺3/乙腈至5%0.880丽3/乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。收率21mg。MSAPCI+482[M+H]+NMR(300Mz,d6-DMS0)S8.19(d,1H)，7.27(t,2H),7.07(d，1H)，6.91(d,4H)，6.50(d，1H)，5.03(m，1H)，3.96(t,2H)，2.72(m,2H),2.46(m，2H)，2.33(bs，4H),1.70(t,2H)，2.5(m，3H),1.57(m，2H),1.48(bs，3H)实施例41,1-金刚烷基-3-(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(叫的产物(3-[4-({[(2/)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.18g)，使用HATU(0.29g)、三乙胺(0.19mL)和金刚烷-l-胺(0.13g)的无水DMF(4.1mL)溶液，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%0.880NH3/乙腈至60%0.880NH3/乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫。收率50mg。MSAPCI+509[M+H]+&丽R(300MHz,d6-DMSO)58.16(d，1H),7.69(s，1H),7.07(d，1H),6.91(d，1H),6.50(d，1H)，4.99(t,1H)，2.73(m,3H),2.55(m,2H),2.43(t，3H),2.13(t，3H),1.99(bs，2H),1.90(bs,6H)，1.76(t,2H)，1.61(bs，6H),1.20(m，2H)AK3,5-二氯苄基)-3-(4-U(2iO-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(U(2i)-2-U叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.18g)，使用HATU(0.25g)、三乙胺(0.066mL)和3，5-二氯苄胺(0.13g)的无水DMF(3.6mL)溶液，同时搅拌18h，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液/乙腈至50%(0.2%NH3水溶液/乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为绿色胶状物。收率110mg。MSAPCI+533/535/537[M+H]+实施例42'HNMR(300MHz,d6-DMSO)S8.15(d,1H),7.50(s，1H),7.32(s,2H),7.17(d，1H),6.99(d,1H),6.58(d,1H),5.32(bm，1H),4.30(d,2H),3.54-3.30(bm，4H),3.12(bm，2H),2.96(bm，2H),2.69(bm，2H)，2.27(bm,2H),1.80(bm,2H)。(4H被溶剂峰遮蔽)。实施例438-羟基-5-{(17)-1-羟基-2-[({4-(羟曱基)-l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4—基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1/7)-酮i)4-(碘曱基)哌啶-l，4-二羧酸1-叔丁基酯4-曱基酯将正丁基锂(33.5mL,1.6M己烷溶液)逐滴加至冷却后的二异丙基胺(8.2mL)的THF(250mL)溶液中，保持内部温度为1.0-2.5。C。反应混合物在(TC搅拌10分钟，然后冷却至-78。C，逐滴加入哌啶-l，4-二羧酸1-叔丁基酯4-甲基酯(五wr./Og.Ozem.2005，673)(12.5g)的THF(150mL)溶液，同时保持内部温度在-72。C左右。将反应混合物在-78。C搅拌45分钟，然后加入二硪曱烷(7.9mL)。反应混合物在-78。C搅拌至室温过夜，然后用水猝灭，浓缩至四分之一体积。加入EtOAc，分离各层。水层再用乙酸乙酯萃取(x2),合并的有机萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2S04)后蒸发除去挥发物。通过快速色谱法(使用l:9EtOAc:异己烷洗脱)纯化，得到副标题化合物，为无色油状物。收率20.2g。'H雨R(300MHz，CDC13)53.87-3.80(m,2H),3.76(s，3H),3.29(s，2H),3.03-2.95(m，2H),2.20-2.16(m，2H)，1.52-1.41(m，2H)，1.45(s,9H)。ii)4-(叠氮基甲基)哌啶-l，4-二羧酸1-叔丁基酯4-曱基酯将叠氮化钠(4.00g)加至步骤(i)的产物(4-(碘曱基)哌啶-l，4-二羧酸1-叔丁基酯4_甲基酯)(6.04g)的无水DMSO(60mL)溶液中，将反应混合物在95。C加热4小时。冷却后，混合物用EtOAc和水稀释，分离各层，水层再用EtOAc萃取(x5)。合并的有机萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2S04)后蒸发除去挥发物，得到副标题化合物，为浅黄色油状物。收率:4.35g。^NMR(300MHz,CDC13)53.88-3.80(m,2H)，3.77(s,3H),3.42(s,2H),3.04-2.96(m，2H)，2.09(d,2H)，1.45(s，9H),1.50-1.43(m，2H)。iii)4-(叠氮基曱基)哌啶-4-羧酸曱酯将4MHC1的二嚅烷(16mL)溶液加至步骤(ii)的产物(4-(叠氮基曱基)哌。定-l，4-二羧酸l-叔丁基酯4-甲基酯)(1.90g)中。在室温2小时后，除去挥发物，得到副标题化合物，为浅黄色固体。收率2.15g。'H雨R(300MHz,d6-DMSO)S9.13-9.05(m，2H)，3.71(s,3H),3.72-3.65(m，2H)，3.22-3.17(m，2H),2.94-2.82(m,2H),2.12-2.06(m，2H)，1.79-1.69(m,2H)。iv)三氟曱磺酸2-(2-苯基乙氧基)乙基酯将2-(2-苯基乙氧基)乙醇C/MedCTzem.1983,26，1570)(1.00g)溶于DCM(20mL)中，冷却至-10。C。先后逐滴加入吡啶(0.6mL)和三氟曱磺酸酐(1.2mL),将反应混合物搅拌1小时后温热至室温，搅拌过夜。蒸发除去挥发物，残余物随后用异己烷研磨，过滤，再用异己烷洗涤。固体弃去，残余物浓缩得到副标题化合物，为无色油状物。收率1.48g。!HNMR(300MHz,CDC13)57.33-7.19(m，5H),4.61-4.58(m，2H)，3.76-3.69(m，4H),2.90(t，2H)。v)4-(叠氮基曱基)-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-羧酸曱酯将步骤(iii)的产物(4-(叠氮基曱基)哌啶-4-羧酸曱酯)(1.06g)加至步骤(iv)的产物三氟曱磺酸2-(2-苯基乙氧基)乙基酯(1.48g)的DCM(55mL)溶液中。加入许尼希碱(Hiinig，sbase)(1.7mL),将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，饱和NaHC03水溶液、水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2S04)后蒸发除去挥发物。通过Biotage色谱法(先后用1:1至1:0EtOAc:异己烷、1%7MNH3/MeOH的EtOAc溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物，为无色油状物。收率0.94g。'H雨R(300MHz,CDC13)57.31-7.20(m,5H)，3.75(s,3H),3.65(t,2H),3.56(t，2H),3.40(s,2H)，2.88(t，2H)，2.74-2.69(m，2H),2.55(t，2H)，2.23-2.10(m,4H),1.61-1.51(m,2H)。vi){4-(氨基曱基)-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱醇将氢化铝锂(15mL，1MTHF溶液)緩慢加至冷却后的(-78°C)步骤(v)的产物4-(叠氮基曱基)-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-羧酸曱酯(0.69g)的无水THF(10mL)溶液中。反应混合物逐渐温热至室温，搅拌过夜。在冰中冷却后，分份加入硅藻土(3.5g)和硫酸钠十水合物(3.5g)的混合物，保持温度低于10°C。加入另外的THF,再加入0.4mL10%NaOH水溶液。过滤除去固体，蒸发除去挥发物，得到副标题化合物，为浅黄色油状物。收率0.56g。'HNMR(400MHz,CDC13)S7.30-7.18(m,5H),3.67-3.63(m,4H)，3.58(t，2H)，2.90-2.81(m，4H),2.58(t，2H),2.54-2.49(m,2H)，2.38-2.32(m,2H),1.61-1.55(m,2H),1.46-1.39(m，2H)。vii)8-(苄氧基)-5-{(1/)-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-[({4-(羟曱基)-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1用-酮将实施例2步骤(iii)的产物(8-(苄氧基)-5-((li)-2-溴-H[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1印-酮)(0.85g)、步骤(vi)的产物(H-(氨基曱基)-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱醇)(0.51g)、碘化钾(0.58g)和碳酸氢钠(0.58g)在DMSO(4.5mL)中的混合物在IO(TC加热12小时。放冷后，用EtOAc和水稀释，水层物质再用EtOAc萃取(x3)。合并的有机萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2S04)后浓缩。通过使用Symmetry⑧柱的反相HPLC(使用梯度5-95%乙腈/0.2%TFA水溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物二-三氟乙酸盐，为黄色油状物。收率0.172g。MSAPCI+700[M+H]+viii)8-(千氧基)-5-{(17)-1-羟基-2-[({4-(羟曱基)-l-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(177)-酮将步骤(vii)的产物(8-(苄氧基)-5-Kli)-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}_2_[({4-(羟曱基)-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}-喹啉-2(1//)-酮)(0.17g)溶于THF(3mL)，向其中加入三乙胺三氢氟酸盐(0.15mL)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后加入另外的三乙胺三氬氟酸盐(0.15mL)。将混合物搅拌过夜然后蒸发除去挥发物，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率0.14g。MSAPCI+586[M+H]+ix)8-羟基-5-{(1"-1-羟基-2-[({4-(羟曱基)-1-[2-(2-苯基乙氧基)-乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮将钯/碳(10%,37mg)的1:1DCM:MeOH(2mL)悬浮液加至步骤(viii)的产物(8-(苄氧基)-5-{(1尺)-1-羟基-2-[({4-(羟曱基)-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}会啉-2(1//)-酮)(0.14g)的1:1DCM:MeOH(4mL)溶液中，同时在4bar下氢化3.5小时。过滤除去催化剂，蒸发除去溶剂。通过使用XBridge⑧柱的反相HPLC(使用梯度10-40%乙腈/0.2。/。TFA水溶液洗脱)纯化，得到标题化合物二-三氟乙酸盐，为白色固体。收率35mg。MSAPCI+496[M+H]+'H画R(300MHz,d6-DMSO)510.58(s，1H),10.51(s,1H),8.20(d,1H)，7.32-7.20(m，6H)，7.00(d，1H),6.57(d,1H)，6.29(s，1H),5.43-5.36(m，1H)，3.75-3.65(m,6H)，3.30-3.24(m,2H)，3.14-3.06(m,6H),2.84(t,2H),1.70-1.16(m,6H)实施例442，6-二氯-,[2-(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)乙基]苯曱酰胺i)2,6-二氯-A42-(4-羟基哌啶-l-基)乙基]苯曱酰胺将1-(2-氨乙基)哌啶-4-醇(0.312g)、2，6-二氯苯曱酸(0.826g)和三乙胺(0.61mL)的DMF(10mL)溶液使用PyBROP(1.21g)在环境温度处理。搅拌14小时后，混合物装填在SCX柱上，先后用乙腈和曱醇洗脱。产物随后用氨水/曱醇溶液洗脱，蒸发除去溶剂后得到副标题化合物，为黄色油状物。收率0.7g。MSAPCI+317/319/321[M+H]+ii)2，6-二氯-A42-(4-氧代哌啶-l-基)乙基]苯曱酰胺将步骤(i)的产物(2，6-二氯-1[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]苯曱酰胺)(0.1g)的丙酮(2mL)和水(2mL)溶液使用琼斯试剂(Jonesreagent)(0.48mL)(由下述步骤制备将重铬酸钠二水合物(1.0g)的水(3mL)溶液在冰浴中冷却，逐滴加入浓硫酸(0.74mL)。所得到的Jones试剂溶液随后稀释至5mL的总体积)处理。将混合物在环境温度搅拌14小时，然后装填在SCX柱上，先后用水和甲醇洗脱。产物随后用氨水/曱醇溶液洗脱，蒸发除去溶剂后得到副标题化合物，为橙色油状物。收率0.1g。MSAPCI+315/317/319[M+H]+iii)2,6-二氯-A42-(4-([(2W)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)乙基]苯曱酰胺将步骤(ii)的产物(2,6-二氯-1[2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]苯曱酰胺)(0.1g)和实施例5步骤(ii)的产物(5-((l/)J-氨基-l-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基〉乙基)-8-羟基壹啉-2(l印-酮)(0.053g)的NMP(3mL)溶液使用三乙酰氧基硼氢化钠(0.068g)和乙酸(0.01mL)在环境温度处理。搅拌14小时后，混合物装填在SCX柱上，用异丙醇/乙腈(l:l)洗脱。产物随后用氨水/曱醇溶液洗脱，真空蒸发除去溶剂得到黄色泡沫。然后将其溶于THF(3mL)中，用三乙胺三氢氟酸盐(O.lmL)处理，混合物在环境温度搅拌14小时。真空蒸发除去挥发物，得到粗产物。将其通过使用Xterra⑧C85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至60%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫。收率20mg。MSAPCI+519[M+H]+丽R(300MHz,d6-DMSO)58.88(t，1H),8.17(d，1H)，7.50-7.39(m,3H),7.07(d,1H),6.91(d,1H)，6.50(d，1H)，4.98(t，1H),2.84-2.76(m，2H)，2.74-2.65(m,2H),2.57-2.30(m,6H),2.43(t,2H),2.02-1.92(m,2H)，1.80-1.68(m,2H),1.30-1.17(m,2H)实施例458—羟基-5-[(1尺)-1-羟基-2-({[1-(2-{[(2^-2-苯基丙基]氧基}乙基)哌啶-4-基]曱基}氨基)乙基]喹啉-2(1//>酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>i)1-(4—羟曱基哌啶-l-基)-2-((S)-2-苯基丙氧基)乙酮将((S)-2-苯基丙氧基)乙酸(0.7g)(WO97/10227)的无水DMF(30mL)溶液使用HATU(2.5g)、三乙胺(0.037mL)和哌啶-4-甲醇(0.85g)在环境温度处理。3天后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用2MHC1、饱和碳酸氬钠水溶液、水、盐水洗涤，无水辟u酸4美干燥。有一几溶液过滤后减压浓缩，得到副标题化合物(0.97g)，其直接用于接下来的步骤，不再进一步纯化。MSAPCI+292[M+H]+ii)[l-[l((S)-^苯基丙氧基)乙基]哌啶-4-基]曱醇在氮气下，将氢化铝锂溶液(1.8mL,l.OMTHF溶液)逐滴加至搅拌后的步骤(i)的产物(l-(4-羟曱基哌啶-l-基)-2-((S)-2-苯基丙氧基)乙酮)(0.43g)的无水THF(5mL)溶液中。搅拌18小时后，分批加入硅藻土(2.9g)和硫酸钠十水合物(2.9g)的混合物。加入1M氢氧化钠水溶液(0.5mL),将所得到的混合物搅拌30分钟(Tetrahedron,1996"52,8517)。固体过滤后，用THF洗涤。合并的滤液浓缩得到无色油状物。粗产物装填在SCX柱上，用1:1异丙醇/乙腈洗脱。产物使用20%0.880雨3的1:1异丙醇/乙腈溶液洗脱，得到副标题化合物，为无色胶状物(0.31g)。MSAPCI+278[M+H]+iii)l-[2-(S)-2-苯基丙氧基]乙基]哌啶4-甲醛将4A分子筛(0.05mg)及N-曱基吗啉N-氧化物(0.05g)和TPAP(O.Olg)先后加至步骤(ii)的产物([1-[2-((S)-2-苯基丙氧基)乙基]哌啶-4-基]曱醇)(0.10g)的DCM(3mL)溶液中。1.5小时后，加入另外的DCM(15mL)、NMO(0.05g)和TPAP(0.01g)，混合物继续搅拌18小时。反应混合物通过硅藻土过滤，对滤液进行真空浓缩。该黑色胶状物通过去活性氧化铝(中性，Br。Ckman1)柱色谱法(使用Et20和DCM(l:l)洗脱)纯化，得到副标题化合物，为透明油状物。收率0.04g。MSAPCI+294[M+H20+H]+iv)8-羟基-5-[(R)-l-羟基-2-(U-[2-((S)-2-苯基丙氧基)乙基]哌啶-4-基曱基}氨基)乙基]-旧-喹啉-2-酮将实施例5步骤(ii)的产物(5-((lR)-2-氨基-l-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(lH)-酮)(0.05g)和步骤(iii)的产物(l-卩-(S)-2-苯基丙氧基]乙基)哌啶-4-曱醛)(0.0化)的曱醇(L6mL)溶液使用乙酸(0.018mL)处理。加入氰基硼氲化钠(9.8mg)，继续搅拌18小时。减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(50mL)和含有浓氨水溶液(lmL)的水(50mL)之间分配。有机层干燥(MgS04)，过滤后减压浓缩。将残余物溶于THF(4.0mL)，使用三乙胺三氢氟酸盐(0.14mL)处理，继续搅拌5.5小时。真空蒸发除去挥发物，残余物通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至70%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅绿色固体。收率27mg。MSAPCI+480[M+H]+1HNMR(300MHz,d6-DMSO)》8.16(d,1H),7.26(m，4H),7.17(m,1H),6.99(d，1H),6.81(d,1H)，6.46(d，1H),4.96(m，1H)，3.39-3.49(m，4H)，2.95(m,1H)，2.77(bd,2H),2.65(m，2H)，2.38(m，4H),1.84(t，2H)，1.56(d,2H),1.18(d,3H),1.04(m,2H)。(1xH被溶剂峰遮蔽)。实施例465-((17)-2-{[(1-{2-[2-(2-氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>i)[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-乙酸将2-(2-氯苯基)乙醇(10g)溶于DMF(125mL)中，同时在冰浴中冷却。历时15分钟分批加入氢化钠(1.687g,60%矿物油分散体)。将反应混合物在室溫搅拌l小时45分钟后，加入氯代乙酸钠(7.44g)。将混合物在室温搅拌15分钟，加热至6(TC,持续7小时，然后在室温搅拌50小时。将反应混合物倾入大量体积的水中，用乙醚充分洗涤。水溶液酸化(浓HC1)后用乙醚萃取，然后再用水和盐水洗涤。干燥(Na2S04)后蒸发得到副标题化合物，为琥珀色油状物。收率6.9g。'HNMR5(CDC13)3.09(2H，t)，3.81(2H,t),4.13(2H，s),7.23-7.14(2H,m),7.35(1H,dd),7.29(1H,dd)ii)2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-l-(4-羟基-哌啶-l-基)-乙酮将步骤(i)的产物([2-O氯-苯基)-乙氧基]-乙酸)(&S)g)溶于DCM(100mL)中，使用亚硫酰氯(5mL)和无水DMF(1滴)回流处理。在回流l小时后，蒸发除去全部挥发物，残余物与曱苯共沸。然后将上述酸氯化物溶于DCM(50mL)中的溶液加至4-羟基-哌啶(325g)溶于DCM(50mL)和三乙胺(3.2化)的溶液中。在室温搅拌2小时后，反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机溶液蒸发得到橙色油状物。通过硅胶柱色谱法(使用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到副标题化合物，为油状物。收率6.6g。HNMR5(CDC13)7.34(1H，dd),7.30-7.25(1H,m),7.22-7.12(2H,m),4.15(2H,s)，4.06-3.96(1H，m)，3.93-3.85(1H，m)，3.75(2H，t)，3.78-3.63(1H,m)，3.24-3.10(1H，m),3.06(2H,t)，2.04-1.72(4H，m),1.55-1.34(2H，m)iii)1-{2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-乙基}-哌啶-4-醇将步骤(ii)的产物(2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-l-(4-羟基-哌啶-l-基)-乙酮)(6.6g)的THF(100mL)溶液在氮气下使用氬化铝锂(50mL，1MTHF溶液)处理，然后回流处理4小时，在室温放置24小时。小心加入过量EtOAc,反应搅拌2小时。加入1MNaOH溶液(25mL),全部搅拌直到固体物质完全散开。通过硅藻土过滤得到两相混合物，用EtOAc充分萃取后蒸发。通过硅胶柱色语法(先后用EtOAc和MeOH+3。/o三乙胺洗脱)纯化，得到副标题化合物，为油状物。收率3.5g。'H画R5(CDC13)7.34(1H,dd)，7.28-7.24(1H，m)，7.20-7.14(2H,m),3.70(2H，t)，3.62(2H，t)，3.04(2H，t)，2.78(4H,t)，2.70(2H,t)，2.43(4H,t)iv)1-{2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-乙基}-哌啶-4-酮将步骤(iii)的产物(1-{2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-乙基}-哌啶-4-醇)(710mg)溶于无水DCM(6mL)，力口入N-曱基吗啉-N-氧化物(360mg，3.12mmol)和高钌酸四丙基铵(7.5mo1。/。，66mg)。将反应混合物在室温搅拌。1小时后，反应混合物用乙醚稀释，通过用6%水去活化的氧化铝床充分过滤。氧化铝床用乙醚洗涤。蒸发级分得到油状物，将其通过硅胶柱色谱法(先后用EtOAc和EtOAc-0.5Q/o三乙胺洗脱)纯化，得到副标题化合物，为油状物。收率330mg。'HNMR5(CDC13)7.34(1H,dd),7.28-7.24(1H,m),7.20-7.14(2H,m),3.70(2H,t),3.62(2H,t),3,04(2H，t),2.78(4H,t),2.70(2H,t)，2.43(4H，t)v)5-((li)-l-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-{[(1-{2-[2-(2-氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)_酉同将氢化钠(56.6mg，60%矿物油分散体)加至无水DMSO(2.9mL)中，加入碘化三曱基氧化锍(3卯mg)。将混合物在氮气和室温搅拌1.25小时，然后加入步骤(iv)的产物(l—(2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-乙基}-哌啶-4-酮)(330mg)的无水THF(2.9mL)溶液。反应混合物在氮气下搅拌16小时，然后倾入水中。用EtOAc萃取，干燥(Na2S04)后蒸发得到油状物。将该油状物溶于曱醇(0.3mL),使用实施例5步骤(ii)的产物(5-((l"-2-氨基-l-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(17/>酮)(99mg)处理。溶液在65。C加热4小时，然后在室温放置16小时。混合物先后通过硅胶吸附和硅胶色谱法(先后使用7.5%MeOH的DCM溶液、10%MeOH的DCM溶液、100%MeOH洗脱)纯化，得到副标题化合物。通过反相HPLC进一步纯化得到副标题化合物，为黄色玻璃状物质。收率39mg。雨R5(DMSO)8.43(1H,s),7.57(2H，s),7.42(2H,s)，7.19(1H，s)，7.07(1H，s)，6.66(1H,s),5.28(1H，s),3.24-3.85(11H,m),2.92-3.24(1H，m)，2.34陽2.卯(52H,m)，1.59(3H,s)，1.00(9H,s),0.22(3H，s)，0.00(3H，s)vi)5-((1/0-2-{[(1-{2-[2-(2-氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(177)-酮将步骤0)的产物(5-{1-(叔丁基-二曱基-曱硅烷氧基)-2-[(1-{2-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-乙基}-4-羟基-哌啶-4-基曱基)-氨基]-乙基}-8-羟基-111-喹啉-2-酮)。5mg)溶于无水THF(1mL)中，使用三乙胺三氢氟酸盐(0.2mL)在室温处理16小时。真空除去全部挥发物，残余物与乙腈共沸(x2)。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至50%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色粉末。收率9mg。MSAPCI+516[M+H]+'HNMR5(DMSO)8.19(1H，d)，7.43-7.34(2H，m)，7.29-7.20(2H，m)，7.06(1H，d),6.89(1H，d),6.49(1H，d),5.03-4.98(1H，m),3.59(2H,t),3.48(2H，t)，2.92(2H,t),2.72-2.64(3H,m),2.60-2.36(258H,m信号，在DMSO峰之下)，2.35-2.23(6H,m),1.48-1.36(4H,m)实施例47#-(2,5-二曱基千基)-3-(4-{[(2/)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(叫的产物(3-[4-({[(27)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.15g),使用HATU(0.22g)、三乙胺(O.llmL)和2，5-二曱基苄胺(0.074g)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至70%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅绿色胶状物。收率36mg。MSAPCI十493[M+H]+1HNMR(300MHz，d6-DMSO)58.27(t，1H)，8.16(d,1H)，7.04(m，3H),6.91(m,2H),6.50(d，1H),4.95(t,1H),4.18(d,2H)，2.76(bm,2H)，2.68(d，2H),2.37(m，2H)，2.27(t,2H)，2.23(s,3H)，2.19(s,3H)，l"0(bm，2H)，1.71(bm,2H),1.16(bm,2H)。(1xH被溶剂峰遮蔽)。实施例48,(金刚烷-1-基曱基)-3-(4-{[(2尺)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(叫的产物(3-[4-({[(2"-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-l-基)丙酸](0.15g),使用HATU(0.22g)、三乙胺(O.llmL)和l-金刚烷基曱胺(O.lg)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过质量定向纯化，得到标题化合物，为胶状物。收率8mg。MSAPCI+523[M+H]+'HNMR(300MHz,d6-DMSO)58.17(d，1H)，7.90(t,1H),7.05(d,1H),6.89(d,1H)，6.48(d,1H)，4.94(t,1H),2.77(m,4H),2.69(m,3H)，2.22(t，2H)，1.89(bs,4H),1.74(bt，2H),1.64(d，4H)，1.56(d，4H),1.41(bs,4H)，1.22(bm，2H)。(4H被溶剂峰遮蔽)。实施例49AK3-氯-2-曱基千基)-3-(4-([(2W)-2-羟基-2-(8-羟基-2-IU、-l，2-二氬会啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(叫的产物(3-[4-({[(27)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0,15g)，使用HATU(0.22g)、三乙胺(O.llmL)和3-氯-2-曱基苄胺(0.085g)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%0.880NH3/乙腈至70%0.880NH3/乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，为绿色胶状物。该胶状物通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC进一步(使用梯度95%TFA的乙腈溶液至50%TFA的乙腈溶液洗脱)纯化，然后装填在SCX柱上，先后使用乙腈、20%0.880氨水的乙腈溶液作为洗脱剂，得到标题化合物双三氟乙酸盐，为浅黄色固体。收率50mg。MSAPCI+513[M+H]+'H画R(400MHz,d6-DMSO/ND40D)S8.26(d,1H),7.29(d,1H),7.19(m,3H),6.99(d,1H，6.62(d，IH)，5.12(t，1H),4.29(s,2H),2.81(bm，4H),2.34(bt，2H),2.29(s，3H)，1.97(bt，2H),1.79(bm，2H),1.29(bm，2H)。(3xH被溶剂^奪遮蔽)。实施例503-(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1—基)-N-P-三氟曱氧基苄基)-丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(U(2W)-2-U叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.15g),使用HATU(0.22g)、三乙胺(0.11mL)和2画(三氟methoxy)苄胺(0.12g)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至80%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为奶油色固体。收率15mg。MSAPCI+549[M+H]+HNMR(300MHz,d6-DMSO)58.46(m,1H)，8.17(d,1H)，7.50(d,1H)，7.36(m,3H),7.06(d,1H)，6.90(d,1H)，6.49(d，1H)，4.96(t，1H)，4.32(d，2H)，2.77(m,2H),2.70(d,2H),2.39(m,1H),2.30(t，2H),l.卯(m,2H)，1.73(m，2H),1.21(m，2H)。(2xH被溶剂峰遮蔽)。Ar-((3-氟-5-三氟曱基),基)-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉—5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺实施例51<formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula>标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(([(2W)-2-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.15g),使用HATU(0.22g)、三乙胺(O.llmL)和(3-氟-5-三氟)千胺(0.12g)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至50%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为米色固体。收率17mg。MSAPCI+551[M+H]+TH丽R(300MHz,d6-DMSO)58.54(t,1H),8.17(d,1H),7.53-7.43(m，3H),7.04(d，1H),6.88(d,1H),6.49(d,IH)，4.95(t，IH)，4.37(d,2H),2.76(m，2H)，2.69(d,2H)，2.39(m，1H),2.30(t，2H),1.93(m,2H),1.76(bt，2H),1.21(bt，2H)。(2xH被溶剂峰遮蔽)。实施例52W-[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉_5_基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula>标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(([(2i)-2-([叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.15g),使用HATU(0.22g)、三乙胺(O.llmL)和(2-氟-3-三氟)苄胺(0.12g)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至70%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为奶油色固体。收率23mg。MSAPCI+551[M+H]+'H雨R(300MHz,d6-DMSO)S8.53(t,1H),8.17(d,1H),7.68(m，2H)，7.35(t,1H)，7.06(d，1H),6.91(d，1H)，6.50(d,1H)，4.97(t,1H)，4.36(d，2H):2.73(m，4H)，2.50(m，1H),2.29(t,2H)，1.91(bm,2H)，1.76(bm，2H),1.20(bt2H)。(2xH被溶剂峰遮蔽)。实施例53,((2-氯-5-三氟曱基)苄基)-3-(4-{[(2/)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(([(27)-2-([叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.15g),使用HATU(0.22g)、三乙胺(O.llmL)和(2-氯-5-三氟曱基)千胺(0.13g)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至70%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为奶油色固体。收率22mg。MSAPCI+567/569[M+H]+'H丽R(300MHz，d6-DMSO)S8.60(t，1H),8.17(d,1H)，7.68(m，3H),7.06(d,1H),6.91(d,1H),6.50(d,1H)，4.96(t,1H),4.39(d,2H),2.77-2.69(m,4H),2.34(m,2H)，1.93(m,2H),1.72(m,2H),1.20(bt，2H)。(3xH被溶剂峰遮蔽)。实施例54AL((5-氟-2-三氟曱基)千基)-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(U(2i)-2-U叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氬喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.15g)，使用HATU(0.22g)、三乙胺(O.llmL)和(5-氟-2-三氟曱基)千胺(0.12g)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，4安照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至70%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为奶油色固体。收率23mg。MSAPCI+551[M+H]十&丽R(300MHz，d6-DMSO)S8.56(t，1H)，8.18(d，1H),7.78(m，1H)，7.39(d，1H)，7.29(t，1H),7.06(d，1H)，6.91(d,1H),6.50(d,1H),4.96(t，1H)，4.43(d，2H)，2.80(bd,2H),2.71(d,2H),2.32(m，2H)，1.93(bm，2H),1.74(bm,2H),1.23(bm,2H)。(3xH^皮溶剂峰遮蔽)。3-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氬喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-N-[(2-三氟曱基)苄基]丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(([(2/)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.15g)，使用HATU(0.22g)、三乙胺(O.llmL)和(2-三氟曱基)苄胺(O.llg)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至70%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为奶油色固体。收率27mg。MSAPCI+533[M+H]+'HNMR(300MHz,d6-DMSO)58.53(t，1H),8.18(d,2H),7.70(d，1H)，7.65(s，1H),7.46(m,1H),7.07(d,1H)，6.91(d，1H)，6.50(d，1H),4.97(t，1H),4.44(d,2H)，2.80(bd，2H),2.71(d，2H),2.40(m,1H)，2.33(t，2H)，1.93(bm，2H),1.73(bt,2H),1.20(bm,2H)。(2xH被溶剂峰遮蔽)。实施例55实施例56N-(5-氯-2-曱基苄基)-3-(4-([(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(([(2i)-2-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.15g),使用HATU(0.22g)、三乙胺(O.llmL)和(5-氯-2-曱基)千胺(0.098g)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至70%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为奶油色固体。收率23mg。MSAPCI+513/515[M+H]+'H丽R(300MHz,d6-DMSO)58.36(t,1H),8.17(d,1H)，7.21(s，1H),7.17(s,2H),7.07(d,1H),6.91(d，1H),6.50(d，1H),4.96(t，1H)，4.22(d,2H)，2.76(bd,2H)，2.70(d，2H)，2.38(m,1H),2.29(t，2H),2.23(s，3H)，1.89(bm，2H),1.73(bm,2H),1.20(bm,2H)。(2xH被溶剂峰遮蔽)。实施例57N-(3,5-二甲基千基)-3-(4-([(2/0-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(U(27)-2-([叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶小基)丙酸](0.15g)，使用HATU(0.22g)、三乙胺(O.llmL)和(3,5-二曱基)苄胺(0.085g)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至70%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为奶油色固体。收率12mg。MSAPCI+493[M+H]+'H恵R(300MHz,d6-DMSO)S8.37(t,1H)，8.17(d,1H)，7.06(d,1H),6.91(d，1H)，6.84(s，3H)，6.50(d,1H)，4.97(t，1H)，4.18(d，2H),2.71(bm，4H)，2.39(m,1H)，2.23(s+m，8H)，1.91(bm，2H)，1.72(bm，2H)，1.19(bm，2H)。实施例583-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-N-(3-三氟曱氧基千基)丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-({[(2"-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.15g)，使用HATU(0.22g)、三乙胺(0.11mL)和3画三氟曱氧苄胺(0.12g)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至70%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为奶油色固体。收率16mg。MSAPCI+549[M+H]+NMR(300MHz,d6-DMSO)58.49(t，IH)，8.17(d,1H),7.44(t,1H),7.31(d，1H),7.22(s，2H),7.06(d,1H),6.90(d，IH)，6.49(d，1H),4.96(t,IH)，4.31(d,2H),2.71(m,4H),2.29(m,2H)，1.92(bm，2H),1.72(bm，2H),1.21(bt,2H)。(3xH被溶剂峰遮蔽)。实施例59^(3-氯-2-氟千基)-3-(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(U(27)-2-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.15g)，使用HATU(0.22g)、三乙胺(0.11mL)和(3-氯-2-氟)千胺(0.10g)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至70%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为奶油色固体。收率24mg。MSAPCI+517/519[M+H]+雇R(300MHz，d6-DMSO)58.49(bm，1H)，8.17(d,1H),7.45(t,1H)，7.35(t,1H),7.16(t,1H),7.07(d，1H),6.91(d,1H),6.50(d，1H)，4.96(t,1H),4.32(d,2H),2.71(m，4H)，2.30(m,2H),1.91(bm,2H),1.76(bt，2H)，1.19(bm，2H)。(3xH被溶剂峰遮蔽)。实施例60N-[(2-氟-5-三氟曱基)苄基]-3-(4-([(2i)-^羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氬会啉_5_基)乙基]氨基}哌啶-1—基)丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(叫的产物(3-[4-({[(2^)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.15g)，使用HATU(0.22g)、三乙胺(O.llmL)和(2-氟-5-三氟曱基)卡胺(0.12g)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至70%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率19mg。MSAPCI+551[M+H]+)H恵R(300MHz，d6-DMSO)58.54(m,1H),8.17(d,1H)，7.66(m，2H),7.42(t,1H),7.06(d，1H),6.90(d，1H),6.50(d，1H)，4.96(t，1H),2.70(m，4H),2.31(m,2H),1.91(bm,2H),1.71(bm,2H),U8(bm，2H)。(3xH被溶剂峰遮蔽)。实施例61N-[(5-氯-2-氟)千基]-3-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌咬-1-基)丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(U(2W)-2-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氩喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.15g)，使用HATU(0.22g)、三乙胺(0.11mL)和(5-氯-2-氟)千胺(0.10g)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至70%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为奶油色固体。收率28mg。MSAPCI+517/519[M+H]+H丽R(300MHz，d6-DMSO)58.46(t,1H),8.17(d，1H)，7.33(d，2H),7.22(t，1H),7.07(d,1H),6.92(d,1H),6.50(d，1H),4.97(t，1H),4.28(t,2H),2.72(m，1H),2.41(m，1H),2.29(t，2H)，1.91(bt,2H),1.74(bt,2H),1.24(bm,2H)。(2xH被溶剂峰遮蔽)。实施例623-(4-{[(2^)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1—基)-N-(3-三氟曱基)千基丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(叫的产物(3-[4-({[(2"-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氬喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.15g)，使用HATU(0.22g)、三乙胺(O.llmL)和(3-三氟曱基)苄胺(O.llg)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至70%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为奶油色固体。收率24mg。MSAPCI+533[M+H]+丽R(300MHz,d6-DMSO)58.51(t，1H)，8.18(d,1H)，7.56(m,4H)，7.07(d，1H),6.92(d,1H)，6.50(d,1H)，4.98(t,1H)，4.35(d,2H)，2.72(m,4H)，2.41(m,1H),2.29(t，2H),1.91(bm,2H)，1.73(bt，2H)，1.21(bm，2H)。(2xH被溶剂峰遮蔽)。N-二苯曱基-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(([(2W)-2-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.13g)，使用HATU(0.20g)、三乙胺(0.07mL)和二苯曱胺(0.10g)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至80%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫。收率77mg。MSAPCI+541[M+H]+)H雨R(300MHz,d6-DMSO)58.97(d，1H),8.18(d,1H)，7.27(m,IOH)，7.07(d,1H)，6.91(d,1H),6.50(d,1H),6.08(d，1H)，4.98(t,1H)，4.35(d，2H),2.72(m，4H)，2.41(m，1H),2.29(t,2H)，1.91(bm,2H)，1.73(bt,2H),1.21(bm，2H)。(2xH被溶剂峰遮蔽)。实施例64N，N-二千基-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺实施例63标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(([(2尺)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基卜2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.13g)，使用HATU(0.20g)、三乙胺(0.07mL)和二千胺(O.llg)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至50%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物为黄色胶状物。收率70mg。MSAPCI+555[M+H]+'H画R(300MHz,d6-DMSO)S8.16(d,IH)，7.29(m，IOH)，7.05(d,1H),6.90(d，1H),6.49(d,1H),4.95(t,1H),4.53(s,2H),4.50(s,2H)，2.68(d,4H),2.34(m，IH)，1.88(m，2H),1.69(bt,2H),1.16(m,2H)。(4xH被溶剂峰遮蔽)。实施例65N-[(3，5-二(三氟曱基》苄基]-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氲喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-({[(2/0-2-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.13g)，使用HATU(0.20g)、三乙胺(0.07mL)和(3，5-二(三氟曱基》千胺(0.13g)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至50%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫。收率65mg。MSAPCI+601[M+H]+^NMR(300MHz,d6-DMSO)58,16(d，1H)，7.97(s,1H),7.93(s，2H)，7.06(d,1H),6.90(d,1H)，6.49(d,1H)，4.95(t,1H)4.44(d，2H)，2.74(m，4H)，2.37(m，1H)，2.31(t,2H),1.91(m,2H),1.70(bt,2H)，1.16(m，2H)。(2xH被溶剂峰遮蔽)。实施例66N-[(联苯-3-基)曱基]-3-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(([(2W)-2-([叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.15g),使用HATU(0.23g)、三乙胺(O.llmL)和(联苯-3-基)曱胺(0.12g)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米Wx50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至50%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。收率40mg。MSAPCI+541[M+H]+NMR(300MHz,d6-DMSO)58.17(d,1H)，7.62(d,2H)，7.39(m，7H)，7.06(d，1H)，6.91(d,1H),6.49(d,1H),4.95(t，1H)4.34(d,2H),2.75(m,2H),2.68(d，2H),2.31(m,4H),1.89(m，2H)，1.68(bt,2H),1.15(m,2H)。(1xH被溶剂峰遮蔽)。实施例673-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶_1_基)_仆[(5，6，7,8-四氬萘-l-基)曱基]丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula>标题化合物由实施例6步骤(iii)的产物(3-[4-(U(2W)-2-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酸](0.15g),使用HATU(0.23g)、三乙胺(O.llmL)和(5,6,7,8-四氢萘-l-基)曱胺(0.12g)(Chem.Ber.,1922,551705)的无水DMF(3.0mL)溶液，同时搅拌18小时，按照实施例27中描述的步骤制备。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至50。/。(0.2。/。NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫。收率45mg。MSAPCI+519[M+H]+'H丽R(300MHz，d6-DMSO)58.17(d,1H),7.02(m,3H),6.91(m,2H)，6.49(m,1H),4.95(t,1H),4.16(d，2H),2.72(m,6H),2.62(t,2H)，2.33(m,2H),2.27(t,2H)1.90(bm,2H)，1.72(m,6H),1.14(bm，2H)。(1xH被溶剂峰遮蔽)5-((1/)-2-{[(1-{2-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酉同i)[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]乙酸将2-(2，6-二氯苯基)乙醇(4.70g)溶于DMF(53mL)，在冰浴中冷却，然后分份加入氢化钠(1.08g,60%矿物油分散体)。将反应混合物在室温搅拌2小时后，加入氯代乙酸钠(2.63g)。混合物随后加热至60°C，持续6小时，然后倾入水中，用乙醚萃取(x6)。水层物质用浓HC1由pH9酸化至pH2，然后用EtOAc萃取(x7)。合并的EtOAc萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2S04)后浓缩得到副标题化合物，为浅黄色固体。收率3.36g。'HNMR(300MHz,CDC13)57.30(d，2H)，7.12(dd，1H),4.14(s，2H),3.80(t,2H)，3.33(t，2H)。ii)1-{[2-(2，6-二氯苯基)乙氧基]乙酰基}哌啶-4-醇将步骤(i)的产物(P-P,6-二氯苯基)乙氧基]乙酸)(2.06g)溶于DMF("mL)中，向其中加入HATU(3.92g)、三乙胺(2.9mL)和哌啶-4-醇(3.47g)。实施例68将反应混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发除去部分DMF,残余物用EtOAc稀释。混合物随后用2MHC1水溶液、饱和NaHC03水溶液、水、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层干燥(Na2S04)后蒸发。通过Biotage(使用EtOAc洗脱)纯化，得到副标题化合物，为浅黄色油状物。收率2.44g。MSAPCI+332/334/336[M+H]+m)1-{2-[2-(2，6-二氯苯基)乙氧基]乙基}哌啶-4_醇将氢化铝锂(14mL,1MTHF溶液)緩慢加至冷却后的((TC)步骤(ii)的产物(1-{[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]乙酰基}哌啶-4-醇)(2.28g)的无水THF(35mL)溶液中。反应混合物逐渐温热至室温，搅拌2天。将其在冰浴中冷却后，分份加入硅藻土(5g)和硫酸钠十水合物(5g)的混合物。加入另外的THF，再加入lmL10。/。NaOH水溶液。过滤除去固体，蒸发除去挥发物。将残余物溶于EtOAc，干燥(Na2S04)后蒸发除去挥发物，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率2.05g。MSAPCI+318/320/322[M+H]+iv)1-{2-[2-(2，6-二氯苯基)乙氧基]乙基}哌啶-4-酮将步骤(冚)的产物(1-{2-[2_(2，6-二氯苯基)乙氧基]乙基}哌啶-4-醇)(O.75g)溶于无水DCM(10mL)，向其中加入粉状4A分子筛、TPAP(83mg)和NMO(0.46g)。将反应混合物在室温搅拌1小时。加入乙醚(10mL)，过滤混合物。滤板用EtOAc洗涤，对滤液进行真空浓缩。通过Biotage柱(先后j吏用1:3己烷:EtOAc、EtOAc、0.5%Et3N的EtOAc溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物，为无色油状物。收率0.22g。MSAPCI+316/318/320[M+H]+v)6-{2-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]乙基}-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷将氢化钠(54mg,60%矿物油分散体)加至无水DMSO(3.5mL)中，将混合物搅拌15分钟，然后加入碘化三曱基氧化锍(0.17g)，将混合物搅拌2.25小时。加入步骤(的产物(1-{2-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]乙基}哌啶-4-酮)(0.22g)的无水THF(3.5mL)溶液，将反应混合物搅拌过夜后，用EtOAc和水稀释。分离各层，水层再用EtOAc萃取(x3)。合并的有机萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2S04)后蒸发除去挥发物，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率0.23g。MSAPCI+330/332/334[M+H]+vi)5-((17)-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-{[(1-{2-[2-(2，6-二氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酉同将实施例5步骤(ii)的产物(5-((l/)-2-氨基-l-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}乙基)-8_羟基喹啉-2(1//)-§同(0.27g)和步骤(v)的产物6-(2-[2-(2，6-二氯苯基)乙氧基]乙基}-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷)(0.23g)的曱醇(5mL)溶液回流加热20小时。真空蒸发除去溶剂，通过快速色谱法0吏用0.7MNH3的MeOH(2.5-15%)和DCM溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物为黄色月交状物。收率0.39g。MSAPCI+664/666/668[M+H]+vii)5-((1/)-2-{[(1-{2-[2-(2，6-二氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-西同将步骤(vi)的产物(5-((li)-l-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}-2-{[(1-{2-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基}乙基)-8-羟基p奎啉-2(1//)-酮)(0.39g)溶于THF(9mL)，向其中加入三乙胺三氢氟酸盐(0.3mL)。将反应混合物搅拌过夜然后蒸发除去挥发物。通过使用XBridge⑧柱的反相HPLC(使用梯度5-75%乙腈/0.2。/。TFA水溶液洗脱)纯化，得到标题化合物二(三氟乙酸)盐，为黄色固体。收率0J0g。MSAPCI+550/552/554[M+H]+'H應R(400MHz,d6-DMSO)S10.51(s，2H),10.06(s，1H)，8.68(s,1H)，8.42(s,1H),8.20(d,1H)，7.48(d，2H),7.31(t,1H),7.15(d，1H),6.99(d,1H),6.59(d,1H),6.20(s,1H)，5.60(s,1H),5.45-5.42(m，1H),3.81-3.07(m,16H),1.88-1.74(m,4H)。实施例698_羟基—5—{(17)-1-羟基-2-[({4-羟基-1-[2-(2-曱基-2-苯基丙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1/^)-酮i)(2-曱基-2-苯基丙氧基)乙酸副标题化合物由2-苯基-2-甲基-丙醇(4.05g)，通过实施例46步骤(i)的方法制备，为透明油状物。收率4.2g。画R5(CDC13)1.38(6H，s),3.59(2H,s),4,03(2H,s),7.18-7.27(2H，m),7.19-7.24(1H,m),7.30-7.35(2H，m)，7.38-7.42(2H，m)ii)i—(4-羟基-哌啶-1-基)-2-(2-曱基-2-苯基-丙氧基)-乙酮副标题化合物由步骤(i)的产物(0曱基-2-苯基丙氧基)乙酸)(2."g)，通过实施例46步骤(ii)的方法制备，为透明油状物。收率2.5g。NMRS(CDC13)7.40-7.35(2H，m),7.33-7.27(2H,m),7.22-7.16(1H，m),4.06(2H,s),4.03-3.94(1H，m),3.88-3.78(1H,m),3.64-3.54(1H,m),3.52(2H,s)，3.12(1H,ddd),2.99(1H,ddd)，1.89-1.79(1H,m)，1.78-1.74(1H,m),1.72-1.62(1H,m)，1.50-1.38(1H，m),1.34(7H,s)iii)1-[2-(2-甲基-2-苯基-丙氧基)-乙基]-哌啶-4-醇副标题化合物由步骤(ii)的产物(1-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-(2-曱基_2_苯基-丙氧基)-乙酮)(2.5g),通过实施例46步骤(iii)的方法制备，为透明胶状物。收率1.76g。'HNMR5(CDC13)1.32(6H，s),1.59-1.47(3H，m),1.88-1.78(2H，m)，2.18-2.09(2H,m),2.53(2H,t)，2,77-2.68(2H,m)，3.43(2H,s)，3.50(2H，t)，3.68-3.58(1H，m),7.18(1H，t),7.29(2H,t)，738(2H，d)iv)1-[2-(2-曱基-2-苯基-丙氧基)-乙基]-哌啶_4-酮副标题化合物由步骤(iii)的产物(1-[2-(2-曱基-2-苯基-丙氧基)-乙基]-哌。定_4-醇)(0.9g)，通过实施例46步骤(iv)的方法制备，为透明胶状物。收率:0.57g。'H丽R5(CDC13)1.33(6H，s),2.37(4H,t)，2.65(2H，t),2.71(4H,t)，3.45(2H，s),3.54(2H，t),7.20-7.15(1H，m)，7.32-7.26(2H,m)，7.39-7.35(2H,m)v)8-羟基-5-{(17)-1-羟基-2-[({4-羟基-1-[2-(2-曱基-2-苯基丙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1印-酮标题化合物由步骤(iv)的产物(1-[2-(2-曱基-2-苯基-丙氧基)-乙基]-哌啶-4-酮)(150mg)，通过实施例46步骤(v)和实施例46步骤(vi)的方法制备，中间体不再进一步纯化，为米色固体。收率58mg。MS:APCI+510[M+H]+NMR5(DMSO)8.19(1H,d),7.38(2H，d),7.28(2H，t),7.16(1H，t),7.07(1H，d),6.91(1H，d)，6.50(1H,d),5.06-5.01(1H，m)，3.44(2H，t),3.41(2H，s)，2.76-2.65(2H，m)，2.47-2.39(6H,m)，2.35-2.26(2H,m),1.49-1.37(4H,m)，1.24(6H,s)实施例705-{(1/)-2-[({1-[2-(1，1-二曱基-2-苯基乙氧基)乙基]-4-羟基哌啶-4-基}曱基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1//)-酉同0i)(1，1-二曱基-2_苯基-乙氧基)-乙酸乙酯在室温，历时4小时将重氮乙酸乙酯(9.13g)緩慢逐滴加至含有Rh(OAc)2二聚体(0.7mol。/。)的2-甲基-l-苯基-丙-2-醇(24.35g)中。将反应混合物在室温搅拌16小时。真空蒸馏(沸点110-120。C/5mm)得到副标题化合物，为透明液体。收率12.5g。'HNMRS(CDC13)1.15(6H，s)，1.26(3H,t),2.80(2H，s)，4.05(2H，s),4.19(2H,q)，7.15-7.28(5H,m)ii)(1，1-二曱基-2-苯基-乙氧基)-乙酸将步骤(i)的产物((1,1-二曱基-2-苯基-乙氧基)-乙酸乙酯)(11."g)的乙醇(100mL)和水(50mL)溶液与NaOH(4g)—起回流6小时，然后在室温放置16小时。真空蒸发除去乙醇，含水残余物用EtOAc充分洗涤。水溶液酸化(浓HC1)后，用EtOAc萃取。干燥后蒸发得到油状物，将其通过硅胶柱色谱法(使用9:1异己烷-EtOAc洗脱)纯化，得到副标题化合物，为透明液体。收率7g。'HNMR5(CDC13)1.22(6H，s),2.84(2H,s)，4.07(2H，s)，7.16-7.35(5H，m)，9.22-9.65(1H,m)iii)2-(1,1-二曱基-2-苯基-乙氧基)-1-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酮将步骤(ii)的产物((l,l-二曱基-2-苯基-乙氧基)-乙酸)(3.124g)、4-羟基-哌啶(4.55g)和HATU(6.84g)溶于无水DMF(50mL)，加入三乙胺(3.03g)。将反应混合物在室温搅拌60小时，将反应混合物倾入水(600mL)中并酸化(浓HC1)。水溶液用乙醚萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥后蒸发得到副标题化合物，为透明液体。收率1.6g。NMR5(CDC13)7.17-7.31(5H，m)，4.11(2H,s)，4.00-4.09(1H,m)，3.79-3.95(2H，m)，3.12-3.27(2H,m),2.81(2H,s)，2.80(1H，s)，1.74-1.94(2H，m)，1.42-1.56(2H，m),1.19(6H,s)iv)1-[2-(1,1-二曱基-2-苯基-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-醇副标题化合物由步骤(iii)的产物(2-(1，1-二曱基-2-苯基-乙氧基)-l-(4-羟基-哌啶-l-基)-乙酮)(1.6g)，通过实施例46步骤(iii)的方法制备，为胶状物。收率0.9g。'HNMR5(CDC13)7.32-7.16(5H，m)，3.73-3.63(]H，m)，3.56(2H,t),2.86-2.78(2H，m),2.78-2.75(2H,m)，2.57(2H,t),2.27-2.17(2H，m)，1.94-1.84(2H,m),1.72-1.66(1H,m),1.65-1.52(2H,m),1.14(6H,s)v)1-[2-(1，1-二曱基-2-苯基-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-酮副标题化合物由步骤(iv)的产物(l-[2-(l，l-二曱基-2-苯基-乙氧基)-乙基]—哌咬-4-醇)(0.9g),通过实施例46步骤(iv)的方法制备，为胶状物。收率:0.58g。恵R5(CDC13)1.17(6H，s),2.45(4H,t),2.72(2H，t),2.79(2H,s)，2.84(4H，t),3.61(2H,t),7.30-7.17(5H，m)vi)5-{(1/)-2-[({1-[2-(1,1-二曱基-2-苯基乙氧基)乙基]-4-羟基哌啶-4-基}曱基)氨基]-l-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1//)-酮标题化合物由步骤(v)的产物(l-[2-(l，l-二曱基-2-苯基-乙氧基)-乙基]-哌。定-4-酮)(220mg),通过实施例46步骤(v)和实施例46步骤(vi)的方法制备，中间体不再进一步纯化，为米色固体。收率58mg。MSAPCI+510[M+H]+'H應R5(DMSO)8.19(1H,d)，7.29-7.14(5H,m)，7.08(1H,d)，6.92(1H,d),6.50(1H,d)，5,06(1H，t)，3.49(2H，t),2.77-2.67(4H，m),2.48-2.31(4H,m),1.53-1.41(4H，m)，1.06(6H,s)实施例715-((1^)-2-{[(卜{2-[2-(2,3-二氯苯基)乙氣基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1/7)-酮Oi)[2-(2,3-二氯苯基)乙氧基]乙酸将2-(2,3-二氯苯基)乙醇(5.03g)溶于DMF(53mL)，用冰浴冷却。分份加入氢化钠(1.15g，60%矿物油分散体)。将反应混合物在室温搅拌1.75小时，然后加入氯代乙酸钠(2.80g)。混合物随后加热至60°C,持续6小时，然后倾入水中并用乙醚萃Jf又(x6)。水层物质用浓HC1由pH9酸化至pH2，再用EtOAc萃取(x5)。合并的EtOAc萃取液用水、饱和NaCI水溶液洗涤，干燥(Na2S04)后浓缩得到副标题化合物，为浅黄色油状物。收率1.57g。'HNMR(400MHz,CDC13)S7.35(dd,1H),7.24(dd,1H),7.14(t，1H),4.11(s，2H)，3.82(t,2H)，3.13(t，2H)。ii)1-{[2-(2,3-二氯苯基)乙氧基]乙酰基}哌啶-4-醇将步骤(1)的产物([2-(2,3-二氯笨基)乙氧基]乙酸)(2.41g)溶于DMF(45149mL),向其中加入HATU(4.42g)、三乙胺(4.1mL)和哌啶-4-醇(2.94g)。将反应混合物在室温搅拌28小时后，蒸发除去部分DMF,残余物用EtOAc稀释。将其使用2MHC1水溶液、饱和NaHC03水溶液、水、饱和NaCl水溶液洗涤，收集有机层，干燥(Na2S04)后蒸发除去挥发物，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率2.75g。MSAPCI+332/334/336[M+H]+iii)1-{2-[2-(2,3-二氯苯基)乙氧基]乙基}哌啶-4-醇将氢化铝锂(16mL,1MTHF溶液)緩慢加至冷却后的(0。C)步骤(ii)的产物(1-{[2-(23-二氯苯基)乙氧基]乙酰基}哌啶-4-醇)(2.59g)的无水THF(40mL)溶液中。反应混合物逐渐温热至室温，搅拌3小时。将其在冰浴中冷却后，分份加入硅藻土(5g)和硫酸钠十水合物(5g)的混合物。加入另外的THF,再加入1mL10。/。NaOH水溶液。过滤除去固体，蒸发除去挥发物，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率1.98g。MSAPCI+318/320/322[M+H]+iv)1-{2_[2-(2,3-二氯苯基)乙氧基]乙基}哌啶-4-酮将步骤(叫的产物(1-{2-[2-(2，3-二氯苯基)乙氧基]乙基}哌啶-4-醇)(0.39g)溶于DCM(8mL)，向其中加入NMO(0.18g)和粉状4A分子筛(0.5g)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入TPAP(83mg)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入另外的NMO(0.18g)、TPAP(32mg)和分子筛(0.5g)。再过40分钟后，加入乙醚，混合物过滤。滤板用EtOAc洗涤，浓缩滤液。通过快速色语法(使用10。/。MeOH的DCM溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物，为黑色油状物。收率0.23g。MSAPCI+316/318/320[M+H]+力6-{2-[2-(2，3-二氯苯基)乙氧基]乙基}-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷将氢化钠(80mg,60。/。矿物油分散体)加至无水DMSO(4mL)中，再加入碘化三甲基氧化锍(0.24g),将混合物搅拌2小时。加入步骤(iv)的产物(1-{2-[2-(2，3-二氯苯基)乙氧基]乙基}哌啶-4-酮)(0.23g)的无水THF(5mL)溶液，将反应混合物搅拌3小时后，用EtOAc和水稀释。分离各层，水层再用EtOAc萃取(x3)。合并的有机萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgS04)后蒸发除去挥发物，得到副标题化合物，为无色油状物。收率0.25g。MSAPCI+330/332/334[M+H]+vi)5-((IA)-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-{[(1-{2-[2-(2，3-二氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酮将实施例5步骤(ii)的产物(5-((li)-2-氨基-l-([叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酮)(0.30g)和步骤(v)的产物(6-(2-[2-(2，3-二氯苯基)乙氧基]乙基}-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷)(0.24g)的曱醇(5mL)溶液回流加热20小时。蒸发除去溶剂，通过快速色"i普法(-使用1.4MNH3的MeOH(2-25。/。)和DCM溶液洗脱)纯化，得到产物，为黄色泡沫。收率0.26g。MSAPCI+664/666/668[M+H]+vii)5-((1/)-2-{[(1-{2-[2-(2，3-二氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酉同将步骤(vi)的产物(5-((1^)-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-{[(1-{2-[2-(2，3-二氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基}乙基)-8-羟基喹啉J(l/7)-S同)(0.26g)溶于THF(9mL)，向其中加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)。将反应混合物在室温搅拌3天，然后蒸发除去挥发物。通过使用Ace⑧柱的反相HPLC(使用梯度5-50。/。乙腈/0.2。/。TFA水溶液洗脱)纯化，得到标题化合物二(三氟乙酸)盐，为奶油色固体。收率90mg。MSAPCI+550/552/554[M+H]+'HNMR(400MHz,d6-DMSO)510.58(s，1H)，10.50(s,1H)，9.65(s,1H),8.78(s,1H),8,45(s,1H),8.22(d，1H),7.52(d,1H),7.40(d，1H)，7.31(t,1H),7.16(d,1H),7.00(d，1H),6.58(d,1H),5.45-5.43(m，1H),3.79-3.76(m,2H)，3.71(t,2H),3.50-3.10(m,12H),3.05(t，2H),1.88-1.78(m,4H)实施例725-{(1"-2-[({1-[2-(1,1-二曱基-2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]-l-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1//)-西同<image>imageseeoriginaldocumentpage152</image>i)1-[2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-甲醛在-78℃,将三甲基曱硅烷基-重氮甲烷(179mg)加至二异丙基胺化锂(由n-BuLi(0.627mL,2.5M己烷溶液)和二异丙基胺(1.315g)的THF(3mL)溶液制备)中，在-78℃搅拌30分钟。逐滴加入实施例70步骤(v)的产物(l-[2-(1,1-二甲基-2-苯基-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-酮)(360mg)的无水THF(3mL)溶液，反应混合物在-78℃继续搅拌1小时，然后回流3小时，用冰冷的水猝灭后，反应用乙醚萃取，乙醚萃取液干燥(Na2S04)后蒸发，得到橙色油状物。将其溶于含有硅胶(4g)的EtOAc(25mL)，在氮气下搅拌16小时。滤出硅胶，再用EtOAc洗涤，合并的有机溶液蒸发得到橙色油状物。收率230mg。'HNMRδ(CDC13)9.64(1H,s),7.29-7.23(2H,m),7.23-7.17(3H，m),3.56(2H，t)，2.92-2.84(2H，m),2.77(2H,s)，2.57(2H，t),2.27-2.14(3H,m),1.93-1.84(2H,m)，1.74-1.62(2H，m)，1.14(6H，s)ii)5-{(1R)-2-[({1-[2-(1,1-二甲基-2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1//)-酮将步骤(i)的产物(l-[2-(1,1-二甲基-2-苯基-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-甲醛)(986mg)和实施例5步骤(ii)的产物(5-((l/)-2-氨基-l-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酮)(100mg)溶于MeOH(3.2mL)中，用水(36uL)和AcOH(36mg)处理，然后加入氰基硼氢化钠(19mg)。将反应混合物在室温搅拌16小时。蒸发除去溶剂后，残余物在水和EtOAc之间分配。有机溶液蒸发得到粉红色固体，将其溶于无水THF(3mL)。溶液使用三乙胺三氬氟酸盐(161mg)在室温处理，搅拌16小时。反应混合物用甲苯稀释，蒸发至干。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至50%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为胶状物。收率62mg。MS:APCI+494[M+H]+'HNMRδ5(DMSO)8.18(1H,d),7.14-7.29(6H，m),7.06(1H，d)，6.92(1H,d),6.50(1H，d)，5.04(1H，dd),3.47(2H,t),2.85(2H,d),2.63-2.76(6H，m),2.36-2.47(4H,m)，1.89-1.96(2H,m),1,87(6H，s),1.57-1.67(2H，m)，1.29-1.42(1H,m)，1.01-1.15(9H,m)8-羟基-5-{(1尺)-1-羟基-2-[({1-[2-(2-曱基-2-苯基丙氧基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]乙基}喹啉-2(1^)-酮i)1-[2-(2-曱基_2-苯基-丙氧基)-乙基]-哌啶-4_曱醛副标题化合物由实施例69步骤(iv)的产物(l-[2-(2-曱基-2-苯基-丙氧基)-乙基]-哌咬-4-酮)(360mg)，通过实施例72步骤(i)的方法制备，为油状物。收率230mg。'H薩R5(CDC13)9.62(1H,s),7.38(2H,d)，7.29(2H,t),7.18(1H,t)，3.50(2H,t),3.42(2H,s)，2.82-2.75(2H，m),2.53(2H,t),2.22-2.06(3H,m)，1.87-1.78(2H,m),1.68-1.56(2H,m),1.32(6H,s)ii)8-羟基-5-{(1"-1-羟基-2-[({1-[2-(2-曱基-2-苯基丙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮标题化合物由步骤(i)的产物(1-[2-(2-曱基-2-苯基-丙氧基)-乙基]-哌啶-4-曱醛)(85.6mg)，通过实施例72步骤(ii)的方法制备，为玻璃状物质。收率44mg。MS:APCI+494[M+H]+&雨R5(DMSO)8.17(1H,d)，7.37(2H,d)，7.27(2H,t)，7.16(1H，t)，7.06(1H,d)，6.92(1H,d),6.49(1H,d)，5.04(1H,dd)，3.43(2H,t),3.40(2H，s)，2.63-2.82(4H,m),2.36-2.47(4H,m),1.78-1.93(11H,m),1.53-1.62(2H，m)，1.27-1.37(1H，m),1.24(6H，s),0.99-1.11(2H，m)实施例73实施例748-羟基-5-K2R)-l-羟基-2-[(4-羟基-l-(2-[2-(5,6，7,8-四氢萘-l-基)乙氧基]乙基}哌啶-4-基曱基)氨基]乙基)-lH-喹啉-2-酉同i)2-(5,6,7,8-四氢萘-l-基)乙醇将氧化铂(O,lg)加至2-(萘-l-基)乙醇(1.0g)的乙酸溶液中。反应混合物在2巴(bar)压力下氢化2天。加入等分氧化铂(O.IOg),混合物继续在5bar压力下氢化18小时，然后通过硅藻土过滤。滤液在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠洗涂，干燥后真空蒸发除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法(使用2:8乙酸乙酯:异己烷洗脱)纯化，得到副标题化合物，为透明油状物。收率0.7g。&NMR(CDC13)57.05(m,3H)，3.82(m,3H),2.87(t,2H),2.76(m,4H),1.78(m,4H)，1.40(t，1H)。ii)[2-(5,6，7,8-四氢萘-l-基)乙氧基]乙酸副标题化合物由步骤(i)的产物([2-(5,6,7,8-四氬萘-l-基)乙氧基]乙酸)(0.65g),使用氢化钠(0.15g,60%矿物油分散体)的无水DMF(4.7mL)溶液，按照实施例38步骤(i)中描述的步骤制备，得到浅黄色油状物。收率0.74g。'HNMR(CDC13)57.06(m，1H),6.98(m,2H),4.13(s，2H)，3.76(t,2H),2.93(t,2H)，2.78(t,2H)，2.72(t,2H)，1.80(m，4H)。iii)1-(4-羟基哌啶-1-基)-2-[2-(5，6,7，8-四氢萘-1-基)乙氧基]乙酮向步骤(ii)的产物([2-(5,6,7,8-四氢萘-l-基)乙氧基]乙酸)(0.74g)的DCM(126mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.63mL),再加入3滴DMF，全部在室温搅拌2小时。溶液与曱苯共沸2次。将DCM(16mL)力口至残余物中，上述悬浮液随后逐滴加至哌啶-4-醇(0.64g)的三乙胺(0.44mL)和DCM(16mL)溶液中。混合物继续搅拌2天。混合物在EtOAc和水之间分配。有机相先后用2MHC1、饱和碳酸氩钠溶液、饱和NaCl水溶液洗涤。收集有机层，干燥(MgS04)后蒸发除去溶剂，得到无色胶状物。通过硅胶色语法(使用EtOAc/异己烷(8:2-10:0)洗脱)纯化，得到副标题化合物，为透明油状物。收率0.60g。MSAPCI+318[M+H]+iv)1-{2-[2-(5，6，7,8-四氢萘-1-基)乙氧基]乙基}哌啶-4-醇副标题化合物由步骤(iii)的产物(l-(4-羟基哌啶-l-基)-2-[2-(5，6,7，8-四氢萘-l-基)乙氧基]乙酮)(0.Wg)，使用氢化铝锂(lSmL，1MTHF溶液)的无水THF(5.7mL)溶液，按照实施例45步骤(ii)中描述的步骤制备，为胶状物。收率0.57g。MSAPCI+304[M+H〗十v)1-{2-[2-(5,6，7,8-四氢萘-1-基)乙氧基]乙基}哌啶-4-酮水合物副标题化合物由步骤0)的产物(1-{2-[2-(5，6，7，8_四氢萘-1-基)乙氧基]乙基}哌啶-4-醇)(0.62g)，使用4A分子筛(0.26g)、NMO(0.13g)和TPAP(0.023g)的DCM(4.7mL)溶液，同时在4小时后加入另外的4A分子筛(0.13g)、NMO(0.06g)和TPAP(0.012g)，按照实施例45步骤(iii)中描述的步骤制备，为透明油状物。收率0.526g。MSAPCI+302[M+H]+和320[M+18+H]+vi)6-{2-[2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙氧基]乙基}-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷副标题化合物按照实施例5步骤(iii)中概述的步骤，使用步骤(v)的产物(1-{2-[2-(5,6，7,8-四氢萘-1-基)乙氧基]乙基}哌啶-4-酮水合物)(0,26g)、碘化三甲基氧化锍(0.28g)、氢化钠(0.06g，60。/。矿物油分散体)的无水DMSO(2."mL)溶液制备，为黄色油状物。收率0.26g。MSAPCI+316[M+H]+vii)8-羟基-5-{(211)-1-羟基-2-[(4-羟基-1-{2-[2-(5,6，7，8-四氢萘-1-基)乙氧基]乙基}哌啶-4-基曱基)氨基]乙基}-1H-喹啉-2-酮将步骤(vi)的产物(6-(2-[2-(5,6，7,8-四氢萘-l-基)乙氧基]乙基)-l-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷)(0.12g)和实施例5步骤(ii)的产物(0.13g)的曱醇(0.32mL)溶液回流加热4小时，减压蒸发除去溶剂。残余物的THF(10mL)溶液使用三乙胺三氬氟化物(0.35mL)处理。在环境温度搅拌18小时后，真空蒸发除去挥发物，残余物与曱苯共沸(x2)。残余物通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至50%(0.2%腿3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫。收率56mg。MSAPCI+536[M+H]+'H固R(300Mz,d6-DMSO)58.19(d，1H),7.07(d，1H),6.98(m，2H),6.90(m，2H),6.49(d,1H),5.01(m,1H),3.52(t,2H)，3.47(t,2H)，2.70(m,8H)，2.43(m，6H),2.31(m,2H),1.71(m,4H),1.43(bm,4H)实施例758-羟基-5-{(1^)-1-羟基-2-[({(2^-1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]吡咯烷-2-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮i)l-[3-0苯基乙氧基)丙酰基]-L-脯氨酰胺将L-脯氨酰胺(2.0g)在DCM(200mL)和许尼希碱(0.40mL)中的溶液及3-(苯乙氧基)丙酸(3.4g)的混合物使用HATU(0.84g)处理。在室温搅拌4小时后，将混合物倾入水中，有机层用水洗涤(x3)。收集有机层，干燥(Na2S04)后蒸发。上述残余物通过硅胶色谱法纯化，首先用乙酸乙酯洗脱，再用乙酸乙酯/曱醇(4:l)洗脱得到纯产物，得到副标题化合物，为油状物。收率3.7g。MSAPCI+291[M+H]+ii)1-{(25)-1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]吡咯烷-2-基}曱胺将步骤(i)的产物(l-[3-P-苯基乙氧基)丙酰基]-L-脯氨酰胺)(3.5g)的THF(30mL)溶液使用搅拌中的硼烷-THF络合物(140ml，l.OMTHF溶液)逐滴处理。混合物加热至回流，持续12小时。减压除去溶剂后，残余物通过逐滴加入曱醇，接着加入12MHCl(4mL)处理。混合物加热至回流，持续2小时，然后真空浓缩得到粘性油状物。将其溶于乙腈/异丙醇混合物(l:l)中，装填在70gSCX柱上。上述混合物洗脱后，产物用乙腈/异丙醇/0.880氨水(2:2:1)洗脱，蒸发除去溶剂后得到副标题化合物，为无色油状物。收率2.1g。'HNMR(DMSO)57.18-7.29(m,5H)，3.55(t,2H),3.40(t,2H)，3.00(t，1H)，2.77(t,2H)，2.70-2.73(m，1H),2.48-2.53(m,2H),2.25-2.37(m,1H)，2.06-2.12(m，2H),1.74(m，1H),1.56-1.66(m，5H)iii)8-(苄氧基)-5-{(li)-l-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-[({(25>1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]吡咯烷-2-基}曱基)氨基]乙基}喹啉将实施例2步骤(iii)的产物(8-(苄氧基)-5-((1"-2-溴-1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(l/^)-酮)(310mg)、碘化钾(210mg)和步骤(ii)的产物(1-{(25>1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]。比咯烷-2-基}曱胺)(281mg)的无水DMSO(3mL)溶液在70°C、氮气下加热12小时。混合物用水稀释，EtOAc萃取(x2)，合并的有机相与水振摇，干燥(硫酸钠)得到褐色胶状物。通过硅胶色谱法(使用3-5%曱醇的DCM溶液洗脱)纯化，得到副标题化合物，为橙色胶状物。收率260mg。MSAPCI+670[M+H]+iv)8-(午氧基)-5-{(1"-1-羟基-2-[({(25>1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]。比咯烷-2-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮将步骤(iii)的产物(8-(苄氧基)-5-{(IT)-1-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}-2-[({(25>1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]。比咯烷-2-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮)(310mg)的THF(6mL)溶液使用三乙胺三氢氟酸盐(0.6mL)处理，将混合物搅拌过夜。减压蒸发除去挥发物，残余物与曱苯共沸。通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%0.880丽3/乙腈至5%0.880,3/乙腈洗脱)纯化，得到副标题化合物，为米色胶状物。收率:86mg。MSAPCI+555[M+H]+v)8-羟基-5-((li)-l-羟基-2-[({(2。-1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]p比咯烷-2-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1/7)-酮将步骤(iv)的产物(8-(苄氧基)-5-((l/)-l-羟基-2-[(((25)-l-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]口比咯烷-2-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1/^)-酮)(75mg)、2MHC1(2滴)、10%钯/碳(10mg)的EtOH(3mL)溶液在5bar下氢化6天。催化剂过滤后，减压蒸发除去溶剂，得到褐色胶状物，通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95%(0.2%NH3水溶液)的乙腈溶液至50。/。(0.2。/。NH3水溶液)的乙腈溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为玻璃状物质。收率19mg。MSAPCI+466[M+H]+'H固R(DMSO)S8.20(d,1H),7.14-7.27(m,5H)，7.06(d，1H)，6.93(d，1H),6.47(d,lH)，5.08(t,1H)，3.53(t，2H),3.36(t,2H)实施例76#_[2-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)乙基]苯磺酰胺i)(4-羟基哌啶-1-基)乙腈将溴代乙腈(5.7g)逐滴加至4-羟基哌啶(5.0g)的无水THF(20mL)溶液中，同时保持温度为45-50°C。随后混合物加热至回流30分钟，再冷却至室温。真空蒸发除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法(先后使用19:1、10:1乙醚/曱醇洗脱)纯化，得到副标题化合物，为白色固体。收率3.2g。NMR(DMSO)54.59(d，1H),3.66(s,2H),3.66-3.32(m,1H)，2.71-2.64(m,2H)，2.26-2.18(t,2H),1.77-1.70(m,2H)，1.47-1.35(m,2H)ii)l-(2-氨乙基)哌啶-4-醇将氢化铝锂的THF(43ml，l.OMTHF溶液)溶液稀释于无水THF(13mL)中，在氮气下冷却至0°C。通过注射器緩慢加入步骤(i)的产物((l羟基哌啶-l-基)乙腈)(2.0g)的THF(5mL)溶液。反应混合物回流加热5小时'然后冷却至室温。通过逐滴加入1.6ml水和1.6ml15%NaOH,最后逐滴加入EtOA直到不再观察到沸腾，破坏掉过量的氢化物。所形成的粒状沉淀过滤后，用DCM和EtOAc洗涤数次。有机层干燥(MgS04)后真空蒸发除去溶剂，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率2.0g。其直接用于接下来的步骤，不再进一步纯化。'H画R(DMSO)53.44-3.37(m，1H)，2.64(t,2H),2.57(t，2H)，2.25-2.21(t,2H),1.99-1.94(m，2H),1.70-1.65(m,2H)，1.40-1.31(m,2H)。iii)N-[2-(4-羟基哌啶-l-基)乙基]苯磺酰胺将步骤(ii)的产物(l-(2-氨乙基)哌啶-4-醇)(0.43g)悬浮于DCM(40mL)，接着加入三乙胺(0.84ml)和苯石黄酰氯(0.53g)。将混合物在室温搅拌4小时，然后在DCM和水之间分配，收集有机相，干燥(Na2S04)后蒸发除去溶剂，得到米色固体。通过硅胶色谱法(使用20:1-10:1DCM/MeOH洗脱)纯化，得到副标题化合物，为无色固体。收率0.43g。MSAPCI+285[M+H]+NMR(DMSO)57.82-7.79(m，2H)，7.66-7.57(m,3H),7.49(s,1H),4.49(s,1H),3.45-3.37(m，lH),2.80(t,2H),2.26(t,2H)，1.93(t,2H),1.63-1.60(m,2H),1.34-1.25(m,2H)。iv)N-[2-(4-氧代哌啶-l-基)乙基]苯磺酰胺将步骤(iii)的产物(N-[2-(4-羟基哌啶-l-基)乙基]苯磺酰胺)(0.S0g)溶于DCM(200mL),分批加入吡啶镛重铬酸盐(3.9g)。将混合物在室温搅拌过夜。混合物在DCM和水之间分配，水层用碳酸氢钠水溶液^5咸化至pH8,用DCM萃取(x3)。收集有机相，干燥(MgS04)后蒸发，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率0.21g。MSAPCI+283[M+H]+'HNMR(DMSO)57.85-7.79(m，2H)，7.66-7.57(m,3H)，2.94(q,2H),2.59(t,4H),2.43(t,2H)，2.26(t，4H)。v)N-[2-(4-U(2R)-2-U叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基》-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)乙基]苯磺酰胺将实施例5步骤(ii)的产物(5-((lW)-2-氨基-l-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酮)(140mg)、乙酸(0.027mL)、活化分子筛(8珠)和步骤(iv)的产物(N-[2-(t氧代哌啶-l-基)乙基]苯磺酰胺)(180mg)的NMP(3mL)溶液在室温搅拌过夜。加入三乙酰氧基硼氬化钠(133mg)，继续搅拌2小时。反应混合物装填在SCX树脂柱上，用异丙醇/乙腈(l:l)洗脱。用异丙醇/乙腈/0.880氨水(2:2:l)洗脱出产物。蒸发除去挥发物后，残余物通过硅胶色谱法(先后用20:1、10:1DCM/MeOH洗脱)纯化，得到副标题化合物，为褐色胶状物。收率100mg。MSAPCI+601[M+H]+vi)N-[2-(4-([(2R)-2-轻基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)乙基]苯磺酰胺将步骤(v)的产物(N-[2-(4-{[(2R)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)乙基]苯磺酰胺)(100mg)溶于无水THF(4mL)，使用三乙胺三氢氟酸盐(0.2mL)处理，然后在氮气和室温搅拌3小时。混合物蒸发后，与曱苯真空共沸。残余物通过使用XterraC85微米19x50mm柱的反相HPLC(使用梯度95-50%(0.1%氨水/乙酸乙S旨/乙腈)洗脱)纯化，得到标题化合物，为米色固体。收率23mg。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula>生物测定实验过程细胞制备H292细胞在包含10%(v/v)FBS(胎牛血清)和2mML-谷氨酰胺的RPMI(RoswellParkMemorialInstitute)培养基中生长。在力。湿培养箱(humidifiedincubator)中，在37。C和5%C02下，使细胞在包含25mL培养基的225cm2烧瓶中生长。每周一次地从烧瓶收集细胞，按1:10的稀释度进行传代。实验方法将培养基从包含H292细胞的烧瓶取出，用10mLPBS(磷酸盐緩沖盐水)清洗，然后用10mLAccutaseTM细胞脱附溶液(detachmentsolution)置换。在加湿培养箱中，在37。C和5。/。C02下，将烧瓶孵育15分钟。对细胞悬浮液进行计数，然后以0.05xl(^个细胞/mL，将细胞重新悬浮在RPMI培养基(包含10%(v/v)FBS和2mML-谷氨酰胺)中。将5000个细胞(100(il)加至组织培养处理96孔板的每个孔，在加湿培养箱中，在37。C和5。/。C02下，将细胞將育过夜。将培养基除去，用100^1测定緩沖液洗涤两次，然后用50!i1测定緩沖液置换。在室温，将细胞放置20分钟，在此之后，添加25pl的咯利普兰(在包含2.4。/。(v/v)二曱亚砜的测定缓冲液中制成1.2mM)。将细胞与咯利普兰一起孵育10分钟，在此之后，添加试验化合物(在包含4。/。(v/v)二甲亚砜的测定緩冲液中制成x4浓缩的储备液)，在室温将细胞孵育10分钟。测定液中最终的咯利普兰浓度为300pM,最终的载体浓度为1.6。/。(v/v)二曱亚石风。反应通过除去上清液来停止，用100^1测定緩冲液洗涤一次，然后用50]il细胞溶解緩沖液置换。将细胞单层冷冻于-80。C，保持30分钟(或过夜)。AlphaScreencAMP检测使用AlphaScreen方法学，测定细胞溶解物中cAMP(环腺苷酸)的浓度。在板振荡器上，使冷冻的细胞板解冻20分钟，然后将lO(il的细胞溶解物转移至96-孔白色板。将40^1混合的AlphaScreen检测珠子(包含等体积的供体珠子(与生物素化的cAMP—起避光预孵育30分钟)和受体珠子)加至每个孔，将板在室温避光孵育10小时。按照制造商所推荐的设置，使用EnVision分光光度计(Perkin-ElmerInc.),测量AlphaScreen信号。通过参考在相同实验中使用标准cAMP浓度(在96孔组织培养处理板中的细胞溶解緩冲液中，与试验样品并排冷冻/解冻)来确定并且使用相同方案来测定的校正曲线，确定cAMP浓度。构建激动剂的浓度响应曲线，以确定pECso和内在活性。在每个实验中，将内在活性表达成对福莫特罗而确定的最大活性的分数。就实施例化合物的所得到的结果显示于以下表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table>可选择的肾上腺素能32介导的cAMP生成细胞制备在培养箱中，在37。C和5%C02下，H292细胞在225cm2烧瓶中在包含10。/。(v/v)FBS(胎牛血清)和2mML-谷氨酰胺的RPMI培养基中生长。实验方法通过用AccutaseTM细胞脱附溶液处理15分钟，使附着的H292细胞从组织培养烧瓶脱离。在加湿培养箱中，在37°C和5%C02T,将烧瓶孵育15分钟。以0.05xl(^个细胞/mL,将脱附的细胞重新悬浮在RPMI培养基(包含10%(v/v)FBS和2mML-谷氨酰胺)中。将5000个细胞(100jil)力口至组织培养处理96孔板的每个孔，在加湿培养箱中，在37。C和5。/。C02下，将细胞孵育过夜。将培养基取出，细胞用lO(Hil测定緩沖液洗涤两次，用50(^1测定緩沖液(包含10mMHEPESpH7.4和5mM葡萄糖的HBSS溶液)置换。在室温，将细胞放置20分钟，在此之后，添加25|_tl的咯利普兰(在包含2.4%(v/v)二曱亚砜的测定緩冲液中制成1.2mM)。将细胞与咯利普兰一起孵育10分钟，在此之后，添加试验化合物，在室温将细胞孵育60分钟。测定液中最终的咯利普兰浓度为300(iM,最终的载体浓度为1.6。/。(v/v)二曱亚砜。反应通过除去上清液来停止，用100^1测定緩冲液洗涤一次，用50|al细胞溶解緩冲液置换。将细胞单层冷冻于-80。C,保持30分钟(或过夜)。AlphaScreencAMP检测使用AlphaScreenTM方法学，测定细胞溶解物中cAMP(环腺苷酸)的浓度。在板振荡器上，使冷冻的细胞板解冻20分钟，然后将的细胞溶解物转移至96-孔白色板。将40^1与生物素化cAMP—起预孵育的混合的AlphaScreenTM检测珠子加至每个孔，将板在室温避光孵育10小时。按照制造商所推荐的设置，使用EnVision分光光度计(Perkin-ElmerInc.),测量AlphaScreenTM信号。通过参考在相同实验中使用标准cAMP浓度来确定的校正曲线，确定cAMP浓度。构建激动剂的浓度响应曲线，将数据拟合成四参数对数方程式，以确定pEC5o和内在活性。在每个实验中，将内在活性表达成对福莫特罗而确定的最大活性的分数。本发明化合物的结果显示于表2中。就实施例化合物的所得到的结果显示于以下表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table>选择性测定肾上腺素能alD膜制备膜从表达重组人alD受体的人胚肾293(HEK293)细胞来制备。将这些膜稀释在测定緩冲液(50mMHEPES，lmMEDTA，0.1%明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供明显窗口(clearwindow)。实验方法测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将10|iil[3H]-哌唑嗪(0.3nM最终浓度)和10^1的试验化合物(10x最终浓度)加至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在10)^1载体(10。/。(v/v)DMSO的测定緩沖液；定义最大结合)或10pLBMY7378(10iaM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的卩H]-哌唑。秦结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为lOOpL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定緩沖液中预浸1小时)上。在4°C，用25(^1洗涤缓冲液(50mMHEPES,lmMEDTA,pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂(platesealer),从下面将板密封，将MicroScint-O(50nl)加至每个孔。将板密封(TopSealA)，用闪烁计数器(TopCount，PackardBioscience),使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。通过从平均最大结合减去平均NSB,确定总特异性结合(B。)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占B。的百分比。使用通常范围为O.lnM至10pM的系列稀释度，确定化合物浓度-效应曲线(对卩H]-哌唑。秦结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC50(对卩H]-哌唑。秦结合产生50%抑制作用的摩尔浓度的负对数)。肾上腺素能卩l膜制备包含重组人肾上腺素能P1受体的膜得自Euroscreen。将这些膜稀释在测定緩沖液(50mMHEPES,lmMEDTA,120mMNaCl，0.1%明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供明显窗口。实验方法测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将10^1[1251]-碘代氰基吲哚洛尔(IocTCyanopindolol)(0.036nM最终浓度)和IOjli的试验化合物(10x最终浓度)力n至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在10^1载体(10。/。(v/v)DMSO的测定緩沖液；定义最大结合)或10(il普萘洛尔(10(iM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的[^I]-碘代氰基吲哚洛尔结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为10(HiL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定緩冲液中预浸1小时)上。在4。C，用250(il洗涤緩冲液(50mMHEPES,lmMEDTA,120mMNaCl,pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂，从下面将板密封，将MicroScint-O(50|il)加至每个孔。将板密封(TopSealA)，用闪烁计数器(TopCount,PackardBioscience),使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。通过从平均最大结合减去平均NSB,确定总特异性结合(Bo)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占B。的百分比。使用通常范围为O.lnM至10|iM的系列稀释度，确定化合物浓度-效应曲线(对[1251]-碘代氰基吲哚洛尔结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC5o(对[^I]-碘代氰基吲哚洛尔结合产生50%抑制作用的摩尔浓度的负对数)。多巴胺D2膜制备包含重组人多巴胺D2s亚型受体的膜得自PerkinElmer。将这些膜稀释在测定緩沖液(50mMHEPES，lmMEDTA,120mMNaCl,0.1%明刀交，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供明显窗口。实验方法测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将30^1卩H]-螺哌隆(spiperone)(0.16nM最终浓度)和30)il的试马全化合物(10x最终浓度)加至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在30pl载体(10。/。(v/v)DMSO的测定缓沖液；定义最大结合)或30(il氟代哌啶醇(1(VM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的卩H]-螺哌隆结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为300|iL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定缓沖液中预浸1小时)上。在4。C,用250(il洗涤緩冲液(50mMHEPES，lmMEDTA，120mMNaCl:pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂，从下面将板密封，将MicroScint-O(50pl)加至每个孔。将板密封(TopSealA)，用闪烁计数器(TopCount，PackardBioScience),使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。通过从平均最大结合减去平均NSB,确定总特异性结合(B。)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占Bo的百分比。使用通常范围为O.lnM至10nM的系列稀释，确定化合物浓度-效应曲线(对[3司-螺哌隆结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC5o(对["H]-螺哌隆结合产生50%抑制作用的摩尔浓度的负对数)。起效测定(Onsetassay)Dunkin-Hartley豚鼠(交付时为200g至300g)由指定的饲养机构提供。这些豚鼠通过颈脱位法来处死，将气管分离。将粘连的结締组织除去，然后将每根气管都切成四个环。然后，将这些组织环连接到等长传感器。将这些组织洗涤，然后将lg的力施加给每个环。在所有实验中，都使用成对的曲线i殳计(pairedcurvedesign)。将致每文剂量的ljxM醋曱月旦石威施加纟合这些组织。然后，将组织洗涤(三次，各次洗涤间隔一分钟)，重新施加维持不变的lg张力，使组织保持l小时，达到平衡。然后，用ljuM醋曱胆碱使组织收缩，一旦得到稳定的响应，就构建异丙肾上腺素的蓄积浓度响应曲线(10-9M-10-5M)。然后，将组织洗涤(三次，各次洗涤间隔一分钟)，然后方文置休息一小时。在此之后，用lpM醋曱胆碱使组织收缩，添加p[A]s。浓度的试验化合物。一旦组织已达到最大松弛，就添加30xp[A]5o浓度的试验化合物。一旦组织响应已达到冲值，就将l(VM索他洛尔加至上述浴中，以确认松弛是(32介导的。使用ADInstrumentschart4forwindows软件来收集数据，所述软件测量激动剂的每个浓度所产生的最大张力。对于异丙肾上腺素蓄积浓度曲线的每个浓度，都将响应值计算成醋甲胆碱所引起收缩的松弛百分比。将曲线描绘成log,o[激动剂](M)与对醋甲胆碱所引起收缩的抑制百分比。然后，将这些数据拟合成非线性回归曲线拟合。对于每个实验，都利用以下形式的4参数对数函数来对E/[A]曲线进行拟合E和[A]分别为药理作用(松弛百分比)和激动剂的浓度；a、卩、[A]50和m分别为渐近线参数、基线参数、位置参数和斜率参数。每条异丙肾上腺素曲线的p[A]5Q和IA都从这种拟合来确定，以确定组织是否可用于得出试-验化合物的起效时间。对于每个试验化合物的p[A]50浓度，都将响应值计算成醋曱胆碱所引起收缩的松弛百分比。将结果描绘成松弛百分比与时间，计算并且记录达到90%+>弛值所消库毛的时间。添加30xp[A]5o浓度，这使得能确定个体组织中的最大化合物作用。因此，计算并且记录p[A]5o浓度时的化合物作用占最大化合物作用的百分比。大鼠的药物动力学使用合适的给药载体，制备试验化合物的给药溶液。给药溶液中化合物的浓度通过以下方法来确定将等分液稀释至50pg.mr'的标称浓度(nominalconcentration),并且凭借以此浓度双重注射标准溶液和QC标准来进行校正。化合物通过推注到尾静脉内而以静脉内的方式给予到多组大鼠(每组由三只250-350g大鼠组成)(约lml'kg")。对于口服给药，另一组动物(由2或3只动物组成)通过经口管词法来给药(31111'1^-1)。所递送的剂量通过失重来估计。通常在给药之前没有对动物禁食，虽然如果需要的话就对这种情况进行研究。从尾静脉将血液样品(0.25ml)采集到lml注射器中，在样品采集之后，立即将其转移至EDTA试管，通过离心(5min,13000rpm)来制备血浆，之后贝i存在-20。C。典型的采样时间为2、4、8、15、30、60、120、180、240、300分钟或直到准确地描述了终末半衰期(terminalt1/2)。血浆中分析物(或多种分析物)的浓度通过定量性质谱来测定。以曱醇中lmg/ml的浓度来制备标准和质控储备溶液。将一定范围的通过系列稀释来制备的标准和QC储备液加至对照大鼠血浆(5(Hi1)。此浓度范围覆盖了大鼠样品中分析物的水平的范围。使用包含内标(被选择为与分析物非常相似)的50^1有机溶剂和100^1有机溶剂，对标准物、QC物和样品进行液体纟是耳又。然后，样品通过反复倒置来混合，在-20。C贮存至少1小时，然后在离心积j中以3500rpm离心20分钟。转移每种样品的等分液(120nl)，用于通过LC-MSMS进行分析。覆盖试验样品中浓度范围的标准和质控样品处于上述标称浓度的25%。利用WinNonlin来进行药物动力学数据分析。利用标准的非房室分析(non-compartmentalanalysis)来4古"H"参凌丈,1"列长口Tmax、Cmax、入一z、ti,2一X一z、AUCall、AUC歸(观察到的)、Cl(观察到的)、Vss(观察到的)。权利要求1.式(I)化合物或其可药用盐其中Ar是或M是C(O)、NR6、S或CR7R8；R2、R3、R4和R5独立地为氢、卤素、三氟甲基、氰基、羧基、羟基、硝基、S(O)2R9、NR10S(O)2R11、C(O)NR12R13、NR14C(O)R15、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)(C1-6烷基)或C(O)2(C1-6烷基)；R3也可以是CH2OH或NHS(O)2NR17R18；X是键、CR27R28或CR29R30CR31R32；Y是CR33R34CR35R36、CR37R38CR39R40CR41R42或CR43R44CR45R46CR47R48CR49R50；或者Y是CR51R52，条件是E是C(O)O-；Z是键、CR51R52、CR53R54CR55R56、CR57R58CR59R60CR61R62或CR63R64CR65R66CR67R68CR69R70；A是选自下述的环烷基-氨基其中所述环烷基环是未取代的或被1或2个独立地选自下述的取代基取代卤素、C1-4烷基(任选被OR116、NR117R118或NR119C(O)R120取代)、OR19、NR20R21、C(O)NR22R23、NR24C(O)R25、CN、S(O)2R16或S(O)2NR114R115；当A是环烷基-氨基时，A与X经由环碳原子连接，以及与Y经由NR26连接；或者当A是环烷基-氨基以及X是CR29R30CR31R32时，A可以与X经由NR26连接，以及与Y经由环碳原子连接；当X是键时，A不与X经由携带有NR26的环碳原子连接；或者A是选自下述的杂环基环或其中所述杂环基环是未取代的或被1或2个独立地选自下述的取代基(例如取代基位于与将A与X或Y连接的同一环碳原子上)取代卤素、C1-4烷基(任选被OR121、NR122R123或NR124C(O)R125取代)、OR19、NR20R21、C(O)NR22R23、NR24C(O)R25、CN、S(O)2R126或S(O)2NR114R115；当A是杂环基环时，A与Y经由环氮原子连接；当A是杂环基环时，A可以与X经由环碳原子连接；或者，当A是具有2个环氮原子的杂环基以及X是CR29R30CR31R32时，A可以与X经由第二环氮原子连接；E是O、S、S(O)2、NR71、C(O)NR72、NR73C(O)、C(O)O、S(O)2NR74或NR75S(O)2；R1是芳基、芳氧基、-NR76芳基、-S(O)2芳基、杂芳基或C3-10环烷基(任选被C1-6烷基、卤素或苯基取代)；其中所述芳基和杂芳基环任选被以下取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、苯基、OCF3、O(CF2)nOR77、O(CH2)mOR77、OR78、SR79、NR80R81、C(O)NR82R83、NR84S(O)2R85、C(O)R86、S(O)2R87、S(O)2NR88R89、NR90C(O)R91、C(O)OR92、C1-6烷基(任选被氟、三氟甲基、苯基、杂芳基、OR93、NR94R95、C(O)NR96R97、NR98S(O)2R99、S(O)2R100或S(O)2NR101R102取代)或C1-6烷氧基(任选被氟、三氟甲基、苯基、杂芳基、OR103、NR104R105、C(O)NR106R107、NR108S(O)2R109、S(O)2R110或S(O)2NR111R112取代)；其中作为R1的芳基或杂芳基环上的2个取代基可以连接在一起形成4-至8-元环，所述4-至8-元环为碳环或杂环(例如含有1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子)，所述4-至8-元环是稠合的且任选被卤素、C1-4烷基、CF3或C1-4烷氧基取代；当Z是键时，E也可以是C(O)，条件是R1是选自下述的基团或该基团如前面对R1所述的那样任选地被取代；n和m独立地为1或2；R6、R7、R8、R10、R12、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83、R84、R86、R88、R89、R90、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、R98、R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107、R108、R111、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119、R120、R121、R122、R123、R124和R125独立地为氢或C1-6烷基；R52也可以是苯基；R72也可以是苯基(C1-4烷基)(例如苄基)；R9、R11、R16、R85、R87、R99、R100、R109、R110和R126独立地为C1-6烷基；条件是当R1是芳氧基、-NR76芳基或-S(O)2芳基；以及E是O、S、S(O)2、NR71、C(O)NR72、S(O)2NR74或NR75S(O)2时，则Z是CR53R54CR55R56、CR57R58CR59R60CR61R62或CR63R64CR65R66CR67R68CR69R70。2.权利要求1所述的式(I)化合物，其中Ar是3.权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中X是键、CH2、C(CH3):或(CH2)2。4.权利要求l、2或3所述的式(I)化合物，其中Y是(CH2)2、(CH2)3或CH2C(CH3)2CH2。5.权利要求1、2、3或4所述的式(I)化合物，其中E是O或C(0)NR72;以及R"是氬或d—4烷基。6.权利要求1、2、3、4或5所述的式(I)化合物，其中Z是CH2或(CH2)2。7.如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其中A是其中**与x连接以及***与Y连接；以及A如权利要求1中所述那样任选地被取代；以及R"如权利要求1中所定义。8.如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其中R'是未取代的苯基或被相同或不同的下述取代基取代的苯基卣素、d—4烷基、CM烷氧基、氰基、OH、CF3、OCF3或苯基。9.化合物或其可药用盐，所述化合物选自8_羟基-5_{(1"_1_羟基_2-[({1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮；8—羟基-5《17)小羟基-2-[(^式-4-([2-(2-苯基乙氧基)乙基]氨基l环己基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮；8_羟基_4—[(1^)_1_羟基_2-({1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]哌啶-4-基}氨基)乙基]喹啉-2(1//)-酮；8_羟基_4-[(1/)-1-羟基-2-({1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}氨基)乙基]奮啉-2(1//)-酮；8-羟基-5-{(1^)-1-羟基-2-[({4-羟基-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1^)-酮；#-千基_3-(4-{[(2/)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氬喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；W-千基-3-[4-(([(2i0-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]f<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>7V-(2,5-二氯苄基)-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹淋-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；AK联苯-2-基曱基)-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；^-(2，6-二氯苄基)-3-(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；W-(环己基曱基)-3-(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；AK2-氯-6-曱基苄基)-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉_5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；3-(4-{[(2尺)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-7V-[(l尺2》-2-苯基环丙基]丙酰胺；#-(4-氯苄基)-3-(4-{[(2^)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氩喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；AH3-氯苄基)-3-(4-U(2W)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氬喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；7V-(2-氯-6-氟苄基)-3-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；W-(2，3-二氯苄基)-3-(4-{[(2")-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；#-(2-氯苄基)-3-(4-{[(2^)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-W-曱基丙酰胺；5-((li)-2-{[(1-{2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1用-酮；(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-l-基)乙酸千酯；8_羟基_5—[(1Z)小羟基_2_({[4_羟基-1_(4-苯氧基丁基)哌啶-4-基]曱基}氨基)乙基]喹啉-2(1//)-酮；11-金刚烷基-3-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-鞋基-2-氧代-1,2-二氩喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；琴(3，5-二氯卡基)-3-(4-{[(2尺)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；8-羟基-5-{(17)-1-羟基_2-[({4-(羟曱基)-1-[2-(2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1^)-酮；2,6-二氯-7V-[2-(4-U(2W)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氬喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)乙基]苯曱酰胺；8-羟基-5-[(170-1-羟基_2-({[1-(2-{[(25)-2-苯基丙基]氧基}乙基)哌啶-4-基]曱基}氨基)乙基]喹啉-2(1//)-酮；5-((17)-2-{[(1-{2-[2-(2-氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基卜1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酉同；AH2,5-二曱基千基)-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；7V-(金刚烷-1-基曱基)-3-(4-{[(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；7V-(3-氯-2-曱基苄基)-3-(4-([(2iO-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；3-(4-{[(2/)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-N-(2-三氟曱氧基苄基)-丙酰胺；iV-((3-氟-5-三氟曱基)苄基)-3-(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；AL[2-氟-3-(三氟曱基)苄基]-3-(4-([(2/)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；,((2-氯-5-三氟曱基)苄基)-3-(4-{[(2^)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；yV-((5-氟-2-三氟甲基)苄基)-3-(4-{[(2/)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；3-(4-{[(2"-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-N-[(2-三氟曱基)千基]丙酰胺；N-(5-氯-2-曱基苄基)-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；N-(3,5-二曱基苄基)-3-(4-U(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；3-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)-N-(3-三氟曱氧基千基)丙酰胺；1^-(3-氯-2-氟苄基)-3-(4-{[(2/)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；N-[(2-氟-5-三氟甲基)苄基]-3-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；N-[(5-氯-2-氟)苄基]-3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1—基)-N-(3-三氟曱基)苄基丙酰胺；N-二苯曱基-3-(4-{[(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；N,N-二节基-3-(4-([(2W)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氪喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；N-[(3,5-二(三氟曱基》苄基]-3-(4-([(2W)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-],2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；N-[(联苯-3-基)甲基]-3-(4-([(27)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)丙酰胺；3-(4-([(2i)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基〉哌啶-l-基)-N-[(5，6，7，8-四氢萘-l-基)曱基]丙酰胺；5-((17)-2-{[(1-{2-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1//)-酮；8-羟基—5-{(1/)-1-羟基-2-[({4-羟基-1-[2-(2-曱基-2-苯基丙氧基)乙基]哌啶-4-基}曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-酮；5-{(170-2-[({1-[2-(1,1-二甲基-2-苯基乙氧基)乙基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1//)-酮；5-((LR)-2-{[(1-{2-[2-(2,3-二氯苯基)乙氧基]乙基}-4-羟基哌啶-4-基)曱基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1^)-酮；5-{(17)-2-[({1-[2-(1，1-二曱基-2-苯基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1/^)-酮；8-羟基-5-{(1"-1-羟基-2-[({1-[2-(2-曱基-2-苯基丙氧基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]乙基}喹啉-2(1卬-酮；8-羟基-5-K2R)-l-羟基-2-[(4-羟基-H2-[2-(5,6,7,8-四氢萘-l-基)乙氧基]乙基}哌啶-4-基甲基)氨基]乙基}-1H-喹啉-2-酮；8-羟基—5-((l/)-l-羟基-2-[(((25)-l-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]p比咯烷-2-基)曱基)氨基]乙基}喹啉-2(1//)-@同；或A42-(4-{[(2^)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氬喹啉-5-基)乙基]氨基}哌啶-1-基)乙基]苯磺酰胺。10.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法包括剂存在下反应，式(II)或(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(II)(IV)其中Ar如式(I)中定义，并且其中酚基上有或没有合适的保护基团以及其中PG'是合适的保护基团，其可以与酚基上的保护基团相同或不同，式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>b.使式(V)化合物与式(VI)化合物在合适的碱和溶剂存在下(任选在催化剂存在下)反应，式(V)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(v)该式(V)化合物在酚基上具有合适的保护基团(PG2),其中PG'是合适的保护基团，其可以与PG^目同或不同，以及L是卤素，式(VI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(VI)c.使式(VII)化合物与式(VI)化合物在合适的碱和合适的溶剂存在下反应，式(VII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(VII)该化合物在酚基上具有合适的保护基团(PG2》d.当E是C(O)NR72时，使式(XVII)化合物与式(XVIII)化合物在合适的活化偶联剂、合适的碱和合适的溶剂存在下反应，式(xvn)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(XVII)0H其中Ar在酚基上有或没有合适的保护基团(PG")以及其中PGi是氢或者为合适的保护基团，其与PG"相同或不同，式(XVIII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(XV川)e.当Z是键、E是C(O)以及R'是选自下述的基团时使Ar化合物在合适的活化偶联剂、合适的碱和合适的溶剂存在下反应，式(XIX)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(XIX)。11.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐及可药用辅料、稀释剂或载体。12.权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。13.权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗对卩2肾上腺素受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。14.权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎的药物中的用途。15.治疗对(32肾上腺素受体活性的调节是有益的疾病或病症或者降低所述疾病或病症的风险的方法，所述方法包括对有该需要的患者给予治疗有效量的权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐。16.根据权利要求15所述方法包括对有该需要的患者给予治疗有效量的权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐。17.根据权利要求15或权利要求16的方法，其中所述疾病或病症是成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜喘或鼻炎。18.—种组合，其含有式(I)化合物和一种或多种选自下述的药剂非甾类糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂；甾类(例如布地奈德或氟替卡松)；PDE4抑制剂；毒蕈碱性受体拮抗剂；趋化因子受体功能的调节剂；或p38激酶功能的抑制剂。19.式(IV)的手性中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>,所述其中Ar为:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>即化合物5-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(lH)-酮。20.式(XX)的中间体化合物OPG(XX)其中Ar如权利要求1中所定义;PG1是合适的保护基团；X是键；A是哌啶基，其在4-位与X连接，在N原子上与Y连接;Y是(CH2)2;以及PGS是氢或合适的保护基团。全文摘要本发明涉及式(I)化合物、制备它们的方法、制备过程中的中间体化合物，以及这些化合物在制备用于治疗诸如ARDS、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、COPD、哮喘和鼻炎等疾病中的用途。所述化合物是β2肾上腺激素受体激动剂。文档编号A61P11/00GK101395150SQ200780008093公开日2009年3月25日申请日期2007年3月6日优先权日2006年3月8日发明者加里·佩劳迪厄,安德鲁·贝利,普雷姆吉·梅格哈尼,罗纳·考克斯,莉莲·阿尔卡拉兹,迈克尔·斯托克斯申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司