专利名称：新六味地黄丸的制作方法
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新六味地黄丸
本发明是以原申请(申请曰2005.8.17,申请号200510092594.4，名称六味地黄制 剂。专利局于2009.3.20发出授权和登记通知书)为基础提出的分案申请，是将现用的六味 地黄丸经过改进后制备的中成药，属于中药领域。
背景技术：
现有的六味地黄丸自宋代起应用，至今已近千年，成为中华民族的古方名药，在临床上 的知名度很高。它由熟地黄、山茱萸、山药、茯苓、牡丹皮、泽泻共六味中药组成。此间的 三补、三泻配伍精当，素为医药学家所称颂。长期的临床实践表明，六味地黄丸极富潜力， 除了原有的适应症以外，已发现还具有不少防病治病的新用途，也是许多相关人'员特别是肾 虛患者、亚健康者以及中老年人为了追求保健强身的畅销药物。六味地黄丸之所以至今存在 并被广为使用，说明经受住了长期的疗效考验，因此， 一些媒体和不少医务工作者与该药崇 拜者以及此药说明书均声称该药可以(适合)长期服用，现实中也经常存在这种现象。
历史上曾有不少医家对六味地黄方中的泽泻多次提出异议，认为"泽泻行水泻肾昏目" 并"恶泽泻之渗而减之"。因此不可久服多服，欲将该方中的泽泻剔除，但未同时提供相应的 替代措施，必将六味丸减为五味丸，致使熟地有补无泻，"专一于补，久服必致偏胜之害。" 违背六味地黄"三补三泻、寓泻于补、阴阳平衡、动静相宜"的组方原则。这些历经数百年 的反复争议在李时珍的《本草纲目》、龚居中的《红炉点雪》、傅仁宇的《审视瑶函》、洪基的 《摄生秘剖》、柯琴的《古今名医方论》和黄宫绣的《本草求真》等文献中均有记载。据此可 知，撤换六味地黄方中的泽泻早已成为历代遗留又悬而未决的历史积案。
几十年来不断有文献指出，服用六味地黄丸出现胃肠'炎、恶心、呕吐、头暈、眼昏、腹 痛、腹泻、四肢无力、食欲不振、瘙痒、过敏性皮疹、血管神经性水肿甚至呼吸麻痹等中毒 症状；就连该药说明书也仍在提醒用户"服药期间出现食欲不振，胃脘不适，大便稀，腹痛 等症状时，应去医院就诊。"这些不良反应主要由药中的泽泻引起。现代研究发现泽泻全株 有毒，以地下根头为甚(笔者注泽泻的药用部位正是其"地下根头")；含有刺激性物质， 贴于皮肤引起发泡，其叶可作为皮肤发红剂，牛吃后引起中毒，表现血尿；泽泻引起的肾毒
性可导致急性肾小管坏死。祖国医学早就指出，泽泻不可久服多服，而久服六味地黄丸则必 然多服泽泻。补肾中成药长期含有能引起肾毒性的组分，形成自相矛盾的不合理组方，值得 人们关注和重视，否则，就得在今后服用六味地黄丸滋阴补肾或防病治病的过程中，继续遭 受泽泻带来的痛苦和损害。
任何药物都应当尽量提高其安全性，六味地黄丸也应尽量减少其副作用。中药引起的肾 毒性已受到国内外学者的高度重视并提出了 "中药性肾病".的新概念。已有媒体提出，对于 中药中"新发现有严重不良反应的成分，也应果敢地停止使用。""中药的二次开发是中药现代化的主要途径，可对所选方剂中的有毒药品进行药味替代。"因此，药品也和其他商品一样
存在扬长避短、更新换代的客观规律。
发明内容
本发明的目的是提供与六味地黄丸相似的具有滋阴补肾功能的中成药，但不存在泽泻那 样既多又严重的不良反应。本发明的解决方案是对六味地黄丸提供更合理的中药替代泽泻， 所用中药应当全部符合下列三项条件
1、 具备泽泻在六味地黄丸中的功能——可泻肾火；
2、 与泽泻的性味和归经相同或主要部分相同；
3、 不良反应比泽泻大幅度减少。
根据中医药学理论，归入肾经的寒凉中药具有泻(降)肾火作用。又据《中华人民共和 国药典》(2005年版一部，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年1月第1版)记载 归入肾经的寒凉中药主要有广金钱草、女贞子、天冬、车前子、车前草、石斛、白薇、玄参、
地肤子、半枝莲、地骨皮、生地黄、西洋参、关黄柏、连钱草、牡丹皮、昆布、知母、金钱 草、泽泻、枸骨叶、络石藤、莲子心、积雪草、海藻、桑椹、黄柏、褚实子、豨莶草、墨旱
莲和鳖甲等。该药典P214还记载黄柏苦，寒。归肾、膀胱经。功能与主治清热燥湿、泻
火除蒸，盐炒滋阴降火，治阴虛火旺等。
在上述数十种中药中，只要是国家药典记载的归入肾经的寒凉中药均可按上述三项条件
择优使用。经多方比较，反复筛选，可采用黄柏等中药。参照以上三项条件的标准，黄柏与
泽泻对比的情况如下
1、 泽泻在六味地黄丸中的功能是"三泻"之--泻肾火。"黄柏为肾经主药，清热、
燥湿、泻火、解毒、降阴火、补肾水。补肾强阴，专泻肾与膀胱之火，泄湿热而清膀胱。有 促进胰腺分泌的作用。"(中药大辞典，江苏新医学院编，上海科学技术出版社，1986年6月 第l版，下册，2031。)显示黄柏的泻火作用并不亚于泽泻。
2、 泽泻性味甘，寒；入肾、膀胱经。黄柏性味苦、寒；入肾、膀胱经。两药的药味不同， 药性和归经全部相同。"苦味药有燥湿、清泄、固阴之功；用苦寒归肾经之药，如黄柏、知母， 泻肾火而固肾阴。"(趣味中药，丁兆平编著，人民卫生出版社，2003年5月第1版，16)。
3、 经检索部分古今医籍和相关文献，未见黄柏在常规剂量应用中出现副作用的记载，更 未发现有如泽泻那样的一大堆不良反应。在毒性方面，黄柏的煎剂给小鼠腹腔注射LD50为 9. 86±0. 96g/kg;泽泻煎剂给小鼠腹腔注射LD50为1. 27g/kg; 二者悬殊7. 8倍，表明黄柏的 安全系数更大。此外，"黄柏的主要成份为小檗碱，是重要常用中药。"(中药药理与应用，王 洛生等主编，人民卫生出版社，1998年12月第2版，1025。)笔者经多年研究、试验和服用， 发现小檗碱(即黄连素)对人体具有多方面有益效果并且口服非常安全，已另行申请专利。
两药的比较提示，黄柏在三项条件中全部达标，完全有能力担负重任，替代六味地黄丸 中的泽泻，组成本发明所述的其中一种的新六味地黄丸，还可另选上述国家药典中记载的可 归入肾经的寒凉中药分别使用，最后确定最佳的一种中药或方案。
具体实施例方式本发明所述的其中一种的新六味地黄丸所用原料包括下述中药
熟地黄、制山茱萸、山药、茯苓、牡丹皮、黄柏(盐炒，下同)。 制备上述药物的原料用量的重量(份)配比范围是
熟地黄4~16 制山茱萸2~8 山药2-8
茯苓1~6牡丹皮1~6 黄柏1~6。 制备上述药物的配方优选重量(份)配比范围是
熟地黄6~10 制山茱萸3~6 山药3-6
茯苓2~4牡丹皮2~4 黄柏2~4。
制备上述药物的最佳重量(份)配比是
熟地黄8 制山茱萸4 山药4 茯苓3 牡丹皮3 黄柏3。
可按以上比例对各味中药选用相等的数量倍数和相同的重量单位取料。
在已挑选出来的数十种用于互相比较的中药中，还有知母等也有较好的泻肾火作用。知 母性味苦，甘，寒；入肺、胃、肾经。滋阴降火、泻无根之肾火。新六味地黄丸原料中的黄 柏还可改用也能泻肾火的中药一一包括知母等分别制备成不同组分的新六味地黄制剂，这些 中药的用量与上述的黄柏用量相同。从另一个角度来说，本发明还相当于在知柏地黄丸原料 中首先剔除泽泻，然后减用知母或黄柏。
将上述中药釆用现有的加工或提取技术，在所得到的提取物或精制物中加入常规载体或 赋形剂，制成任何一种药剂学上所说的的剂型，包括各种丸剂和其它口服制剂或非肠道给药 的剂型。丸剂包括浓縮丸、蜜丸、水丸、糊丸、滴丸。其它口服剂型包括胶囊剂、软胶囊、 片剂、缓释片、泡腾片、口腔崩解片、口腔含片、复方饮片、口服散剂、喷雾散剂、颗粒剂、 微粉、微囊、微丸、口服液、酒剂、糖浆剂、浸膏剂、煎膏剂。非肠道给药剂型包括注射剂、 膜剂、气雾剂。本发明的药物因剂型不同导致生产工艺不同，所得到的加工物或提取物重量 也各不相同，服用量差异很大，在此只能按照干燥的原生药材重量计算， 一般用量是每曰折 合生药材8 30g，分2-3次服用。
由于黄柏与泽泻的药性、归肾经、泻肾火作用全部相同，知母等与泽泻的性味、归肾经、
泻肾火作用也基本相同，因此本发明所述的新六味地黄丸及其它口服制剂与六味地黄丸的滋 阴补肾功能、用法用量、适应病症、新用途以及山茱萸的炮制方法等也基本相同。本发明所 述的六味地黄丸指原方(含泽泻)的中成药。
在六味地黄丸原方中加入某些中药，可派生出知柏地黄丸、麦味地黄丸、附桂地黄丸、 济生地黄丸、杞菊地黄丸、归芍地黄丸、明目地黄丸、都气丸、耳聋左慈丸等系列地黄制剂， 本发明的药剂也可仿照上述方法加入相关中药制备出相应的中成药。 有益效果
将六味地黄丸中的有毒原料泽泻换用黄柏等，既可保持原方的滋阴补肾作用，又可避免 因使用泽泻引发的许多不良反应，大幅度提高药物的安全性，符合现代药物应当具备"安全、 有效、可控、稳定"这惟一国际标准中的首要条件；又可促使历代医家对六味地黄丸中泽泻 的去留争论这一历史遗留问题得以妥善解决。本发明将老祖宗的处方进一步改进完善，对经典药作二次开发，使其青出于蓝而胜于蓝，有利于减少六味地黄丸对人体的损害，有利于进 一步提高广大消费者的健康水平，有利于增强该药在国内外巿场的竞争力。改进后的新六味 地黄丸(拟用药名)等将扬长避短、再接再厉，为人类健康作出更大的贡献。
为了更好地理解本发明的实质，下面简述新六味地黄丸及其它制剂的部分实施例。 实施例1
将牡丹皮、山茱萸、茯苓粉碎成细粉，过筛，混匀。熟地黄、山药、黄柏加水煎煮3次， 第一、二次各为2小时，第三次为'l小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮成膏，与上述粉末混 合，低温干燥，粉碎，加辅料适量，混勾，制成干颗粒，再干燥，即得颗料剂。 实施例2
将实施例l得到的干颗粒、干燥、压制成片，包衣，制得片剂。 实施例3
将实施例l得到的干颗粒，采用常规塑制法制丸，干燥，打光，制得浓缩丸剂。 实施例4
将实施例l得到的干颗粒、干燥，装入胶囊，即得胶囊剂。 实施例5
牡丹皮提取、分离挥发油；山茱萸用乙醇提取；熟地、山药、黄柏水煎煮浓缩成膏，膏 中加乙醇提取上清液与山茱萸的提取液混合；茯苓水煮后温浸2次，浸出液浓缩成膏；所有 的提取物合并浓缩成膏，干燥，粉碎成细粉，加入牡丹皮挥发油及植物油，混匀制成软胶囊。 实施例6
将六味中药，粉碎成细粉，过筛，混匀。每100g粉末加炼蜜35 - 50g与适量的水，泛丸， 千燥，制成水蜜丸；或加炼蜜80 110g制成大蜜丸，即得。 实施例7
将六味中药干燥，使用微粉机(中药细胞级粉碎设备)以气流粉碎成《70微米的微粉， 釆用常规工艺制备成口服、内用、外用等适销制剂。 实施例8
将上述最佳重量(份)配比的各味中药采用常规方法提取为干膏(分别各含地骨皮、黄
柏、知母、广金钱草、地肤子共五个品种)制备为胶囊剂；对120位自愿试用者随机分为五
组，每组各服用一个品种，分别作滋阴补肾的试验，每人每次口服2粒(相当于原生药3g), 一曰3次，连用一月，均诉具有与原方六味地黄丸相同的效果，且未发现任何不良反应。其 中的24人曾经对六味地黄丸过敏，服用数日后出现过腹痛、腹泻或皮疹瘙痒等副作用，在这 些试验中未再发生，过敏消除率100%。表明本发明所述的新六味地黄制剂既可保持原有的治 疗效果，又可进一步提高其安全性。
权利要求
1、新六味地黄丸，它是选用一味可泻肾火其中包含黄柏的中药、替代六味地黄丸中的泽泻制备的药剂，可泻肾火中药的用量与下述重量配比原料药中的黄柏用量相同熟地黄4～16制山茱萸2～8山药2～8茯苓1～6 牡丹皮1～6 黄柏1～6。
2、 如权利要求l所述的新六味地黄丸，其中各原料药的重量配比是熟地黄6~10 制山茱萸3~6 山药3~6 茯苓2~4 牡丹皮2~4 黄柏2~4。
3、 如权利要求l所述的新六味地黄丸，其中各原料药的重量配比是熟地黄8 制山茱萸4 山药4 茯苓3 牡丹皮3 黄柏3。
4、 如权利要求1 3任一项所述的新六味地黄丸，将各原料药釆用常规加工或提取技术 并加入常规辅料或赋形剂，制成任何一种药剂学上所说的丸剂或其它口服制剂。
5、 如权利要求4所述的丸剂包括浓缩丸、蜜丸、水丸、糊丸、滴丸、微丸。
6、 如权利要求4所述的其它口服制剂，包括胶囊剂、软胶囊、片剂、缓释片、泡腾片、 口腔崩解片、口腔含片、口服散剂、喷雾散剂、颗粒剂、微粉、微囊、口服液、酒剂、糖浆 剂、浸膏剂、煎膏剂。
7、 如权利要求1 3任一项所述的新六味地黄丸在制备滋阴补肾的药中的应用。
全文摘要
六味地黄丸是应用了近千年的古方名药，也是许多人追求保健强身、经常长期服用的畅销药物，但其原料药中的泽泻会引起胃肠炎、恶心、呕吐、头晕、眼昏、腹痛、腹泻、四肢无力、食欲不振、瘙痒、血管神经性水肿、过敏性皮疹甚至呼吸麻痹等中毒症状。古今医药文献早就指出泽泻不可久服多服，若长期服用还会引起肾毒性并导致急性肾小管坏死等严重副作用。中药黄柏具有泽泻在六味地黄丸中的泻肾火的作用。本发明用以替代泽泻，改进为新六味地黄丸，既可保持古方六味地黄丸的滋阴补肾作用，又可避免因使用泽泻引发的许多不良反应，有利于进一步提高药物的安全性，将在与老六味地黄丸的竞争中获得相当数量的市场份额。
文档编号A61P1/14GK101607026SQ20091020356
公开日2009年12月23日 申请日期2005年8月17日 优先权日2005年1月31日
发明者吴开敏 申请人:吴开敏