新型抗菌、抗癌化合物及其衍生物的制备和用途的制作方法

专利名称：新型抗菌、抗癌化合物及其衍生物的制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明专利涉及新型抗菌、抗癌化合物及其衍生物，特别涉及新型抗菌、抗癌化合 物及其衍生物的制备和抗菌类、抗癌用途。
背景技术：
真菌是一种与宿主细胞有相似结构和生理代谢过程的真核细胞生物，按照真菌引 起的感染部位不同，分为浅部菌感染和深部菌感染。浅部真菌感染主要是由各种癣菌引起， 如手足癣、头癣、体癣等，目前常以灰霉菌素、制霉菌素、酮康唑等作为治疗药物。深部真菌 感染危害大，甚至危机生命，它主要由致病真菌包括白色念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌、毛霉 菌等。正常情况下在机体内不引起疾病的真菌，长期大量使用广谱抗生素、激素和免疫抑制 剂等可能引发疾病。近年来，真菌感染发病率逐年上升。由于真菌的生物特性，一般抗真菌药物往往在破坏真菌细胞同时，会损伤宿主细 胞，再加上耐药菌株的不断出现，使得真菌感染疾病的治疗陷于两难之境。目前可用于临床 的药物寥寥无几。因此，本领域中仍然需要开发和探求具有抗真菌活性的新化合物。癌症主要是为化学的、物理和生物(真菌毒素、病毒等)的致癌因素所引起。癌症 因所在身体部位不一样分为食管癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等。目前虽然对抗癌药物进行大量 研究，如发现了顺钼、长春化碱、长春新碱、喜树碱、及其衍生物、紫杉醇等一系列抗癌活性 药物，但是还没有活性好且毒性小或无毒的广谱或窄谱的抗癌药物出现。因此，开发和探求 一种高效低毒、具有治疗预防双重功效的广谱和窄谱抗抗癌活行的新化合物，成为当前一 项具有重要意义的研究工作。细胞死亡是生物界普遍存在的现象，在正常人体组织中，每天都有千千万万个细 胞死亡。细胞死亡的方式主要有两种坏死和程序性细胞死亡。细胞坏死是细胞对外来伤 害的一种被动反应，如局部缺血、高热、物理化学损伤和生物侵袭等，均可造成细胞急速死 亡。细胞坏死的主要形态学特征是细胞发生肿胀，最后导致细胞膜破裂和溶解，细胞内前炎 症因子等内容物释放，引起严重的炎症反应。细胞坏死现象与人类多种疾病相关。如病毒感 染引起的急性重型肝炎。与细胞坏死不同，程序性细胞死亡是受基因控制的另一种细胞死 亡方式。诱发细胞程序性死亡的因素很多，包括体外因素，如射线、药物和病毒感染等；体内 因素，如肿瘤、自身免疫病和退行性病变等。目前已知肝癌、结肠癌、肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、 前列腺癌、卵巢癌、慢性白血病等与细胞凋亡受阻相关。因此，开发和探求一种高效低毒、具 有治疗预防诱发性细胞程序死亡和细胞死亡受阻的新化合物，成为当前一项具有重要意义 的研究工作。

发明内容
本发明的一个方面在于提供一种通式(I)、(II)、(III)、(III’ )、(IV)表示的新型 抗菌、抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物、或 其药学上可接受的盐或溶剂化物； 其中Y、Z代表所在环上任意位置的元素，可选自C、0、S、N ；当Y、Z为0、S时是二 价元素；为N时是三价元素；为C时是四价元素；虚线表示此键可有可无，当形成双键时相邻的化学键都不能为双键；k、l为0，1的整数；m、n为0，1，2的整数；RpR^RyRpRpRpRpR8各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1^-烃基、 CV2q-烃基氧基、C1J-烃基羰基、C1J-烃基羰基氧基。条件是礼、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8中 至少有一个不为氢，其中当上述基团中含有烃基部分时，所述烃基部分可以任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R9选自CV2tl-烃基，所述烃基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴和碘的卤 素原子取代；Rltl选自氢、CV2tl-烃基、CV2tl-烃基氧基、C1^20-烃基羰基、C1^20-烃基羰基氧基；Rn、R12选自烃基、芳基、杂芳基；A1 选自 CH2, CH2CH2, 0, S, S (0), S (0) NR1 ；A2 选自(KSiS^hS^h.NRpCLBiNF、I、P ；A3 选自(KSiS^hS^h.NRpCLBiNF、I、P ；A4选自C1J-烃基、CV2tl-烃基氧基、C1J-烃基羰基、CV2tl-烃基羰基氧基、0、S、 S (OhS(O)2JRp Cl、Br、F、I、P ；其中所述C1,-烃基可以是芳香烃基或非芳香烃基，或者可以是直链烃基或支 链烃基，或者可以是环烃基或非环烃基，优选地选自C1,-烷基、c2_2(l-烯基、c2_2(l-炔基、 C3-2o~ ^F^S^ C3_2o_ i^Ffe_、C6_20- τ^^λ C6_10- "C1^0- ^^λ C3_10- i^F^^ "C1^Q-烧 基、c3_10-环烯基-C1,-烷基和C1,-烷基-c6_1(1-芳基，更优选地选自C1,-烷基、c2_10-烯 、C2-I0- @ 、C3—10_ ^^^Λ C3—10_ ^^ ^Λ C6_10- τ^^λ C6_10- τ^^ "C^6- ^^λ C3—6_ i^F^ 基-Ch6-烷基、c3_6-环烯基-Ch6-烷基和CV6-烷基-c6_1(1-芳基，更优选地选自Cp6-烷基、 C2-Q-烯基、c2_6-炔基、c3_6-环烧基、c3_6-环烯基、c6_8-芳基、C6
焼基-C1-3_焼基、C3-6" -环烯基-CV3-烷基和Cu-烷基-c6_1(l-芳基。根据本发明的某些实施方案，在通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新型 抗菌、抗癌化合物及其衍生物化合物中，Y、Z可以各自独立的选自C、0、S、N ;k、1可以各自 独立的选自0，1的整数；m、η可以各自独立的选自0，1，2的整数；虚线表示此键可有可无， 当形成双键时相邻的化学键都不能为双键。根据本发明的某些实施方案，在通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新型 抗菌、抗癌化合物及其衍生物化合物中，R1^ R2> R3、R4、R5、R6、R7、R8可以各自独立地选自氢、
氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、 庚基、辛基、2-乙基己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、环丙基、 环己基、苯基、苄基、萘基、萘甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊 氧基、己氧基、苄氧基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、4-氟苯基。根据本发明的某些实施方案，在通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新型 抗菌、抗癌化合物及其衍生物化合物中，R9(C = 0)-可选自乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正 丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、正己酰基、庚酰基、辛酰基、2-乙基己酰基、壬酰基、 癸酰基、十二烷酰基、棕榈酰基、亚油酰基、硬脂酰基、环丙酰基、环己酰基、苯甲酰基、苯乙 酰基、萘甲酰基、萘乙酰基、三氟甲酰基、1，1，1-三氟乙酰基和苯丙酰基。根据本发明的某些实施方案，在通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新型 抗菌、抗癌化合物及其衍生物化合物中，Rltl可选自乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、 异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、正己酰基、庚酰基、辛酰基、2-乙基己酰基、壬酰基、癸酰基、 十二烷酰基、棕榈酰基、亚油酰基、硬脂酰基、环丙酰基、环己酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、萘 甲酰基、萘乙酰基、三氟甲酰基、1，1，1_三氟乙酰基、苯丙酰基、呋喃酰基、噻唑酰基。其中当 上述基团中含有烃基部分时，所述烃基部分可以任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代。根据本发明的某些实施方案，在通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新 型抗菌、抗癌化合物及其衍生物化合物中，Rn、R12可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、庚基、辛基、2-乙基己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯 基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、环丙基、环己基、苯基、苄基、萘基、萘甲基、甲氧基、乙氧基、丙 氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、苄氧基、三氟甲基、1，1，1_三氟乙基、 4-氟苯基、呋喃基、糠基、噻吩基、3-甲基噻吩基、吡咯基、吡啶基、3-甲基吡啶基、吡喃基。根据本发明的某些实施方案，在通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新型 抗菌、抗癌化合物及其衍生物化合物中，A1选自CH2、CH2CH2, 0、S、S(O), S (O)2, NR1 ;A2选自 0、S、S (0)、S (0) 2、NR1、Cl、Br、F、I、P ；A3 选自 0、S、S (0)、S (0) 2、NR1、Cl、Br、F、I、P ；A4 选自 CV2tl-烃基、C1^-烃基氧基、C1^-烃基羰基、CV2tl-烃基羰基氧基、0、S、S (0)、S (0) 2、NR1、Cl、 Br, F, I、P。在本发明的一些实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)和(Ib)所示的立体异构体 或其混合物； 在本发明的一些实施方案中，式(II)化合物是式(IIa)和(IIb)所示的立体异构 体或其混合物； 在本发明的一些实施方案中，式(III)化合物是式(IIIa)和(IIIb)所示的立体
异构体或其混合物； 其中YiApAyAyRpRyRrRd、^。、!^、!^ 定义同上。本发明的另一个方面在于提供一种制备式(I)、(II)、(III)、(III’ )、(IV)表示的 新型抗菌、抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合 物、或及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括以下步骤1)式(V)化合物与式(VI)化合物在第一碱的存在下反应得到式(VII)化合物； 2)式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应得到式(IX)化合物； 3)式(IX)化合物与式(X)化合物在第二碱存在下反应得到式(XI)化合物。 4)式(XI)化合物与还原剂式(XII)化合物在第一催化剂存在下反应得到式(XIII)化合物。
5)式(XIII)化合物在卤化试剂存在下反应得到式(XIV)化合物t
卤化试剂
6)式(XIV)化合物与式(XV)化合物在第二碱存在下反应得到式(XVI)化合物t 7)式(XI)化合物与式(XVII)化合物在第一酸存在下反应得到式(XVIII)或式 (III’ )化合物。 8)式(V)化合物在P0C13/DMF混合物的存在下反应得到式(XIX)化合物；
16 9)式(XIX)化合物与式(XX)化合物反应得到式(XXI)化合物； 10)式(V)化合物与式(XXII)化合物反应得到式(XXIII)化合物； 11)式(XXIII)化合物与卤化试剂反应得到式(XXIV)化合物； 12)式(XXIV)化合物与式反应(XXVI)化合物在第二碱存在下反应得到式(XXV)
化合物
第二减其中YJJpAyApApRpRyRpRpRpRpRpIVIVRmRn、!^、!^ l、m、n 以及虚 线的定义同上；X为卤素。根据本发明的一些实施方案，在制备式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)化合物的 方法中，所述第一酸可以是乙酸、甲酸，优选乙酸；所述第一碱可以是甲醇钠、乙醇钠，优选 甲醇钠。所述第二碱是氢化钠；所述第一催化剂为氯化铈；以及所述卤化试剂可以是二氯
亚砜，三氯氧磷，五氯化磷，优选二氯亚砜。根据本发明的一些实施方案，在制备式(I)化合物的方法中，步骤1)中式(V)化 合物在冰水浴下滴加到包含式(X)化合物、诸如甲苯的溶剂和第一碱的混合物中反应。根据本发明的一些实施方案，在制备式(I)化合物的方法中，步骤3)式(IX)化合 物在冰水浴条件下滴加到包含式(X)化合物、诸如四氢呋喃的溶剂和第二碱的混合物中进 行反应。根据本发明的一些实施方案，在制备式(I)化合物的方法中，步骤3)得到的式 (XI)化合物的顺反异构体。经进一步分离得到式(Ia)和(Ib)所示的立体异构体，其中所 述的分离可以采用本领域常用的分离方法，例如柱色谱、分步结晶、手性酸或碱拆分等；和 /或进一步与药学上可接受的酸、碱或溶剂反应形成其药学上可接受的盐或溶剂化物。根据本发明的一些实施方案，在制备式(II)化合物的方法中，步骤4)在冰水浴甚 至更低温度条件下进行。根据本发明的一些实施方案，在制备式(II)化合物的方法中，步骤6)式(XIV)化 合物在冰水浴条件下滴加到包含式(XV)化合物、诸如四氢呋喃的溶剂和第二碱的混合物 中进行反应。根据本发明的一些实施方案，在制备式(II)化合物的方法中，步骤6)得到的式 (XVI)化合物的顺反异构体。经进一步分离得到式(IIa)和(IIb)所示的立体异构体，其中 所述的分离可以采用本领域常用的分离方法，例如柱色谱、分步结晶、手性酸或碱拆分等； 和/或进一步与药学上可接受的酸、碱或溶剂反应形成其药学上可接受的盐或溶剂化物。根据本发明的一些实施方案，在制备式(III)或式(III’ )化合物的方法中，步骤 7)得到的式(XVIII)化合物的顺反异构体或式(III’)化合物。式(XVIII)化合物经进一 步分离得到式(IIIa)和(IIIb)所示的立体异构体，其中所述的分离可以采用本领域常用 的分离方法，例如柱色谱、分步结晶、手性酸或碱拆分等；和/或进一步与药学上可接受的 酸、碱或溶剂反应形成其药学上可接受的盐或溶剂化物。根据本发明的一些实施方案，在制备式(IV)化合物的方法中，步骤8)中式(V)化合物在冰水浴下滴加到POCl3DMF的混合物中反应。根据本发明的一些实施方案，在制备式(IV)化合物的方法中，步骤9)在以诸如 DMF为溶剂的条件下进行。根据本发明的一些实施方案，在制备式(IV)化合物的方法中，步骤10)在以诸如 二苯醚为溶剂的条件下进行。根据本发明的一些实施方案，在制备式(IV)化合物的方法中，步骤9)得到的式 (XXI)化合物、步骤12)得到的式(XXV)化合物，和/或进一步与药学上可接受的酸、碱或溶 剂反应形成其药学上可接受的盐或溶剂化物。对于本领域的技术人员而言，合适的药学上可接受的盐是显而易见的，其包括例 如与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸的无机酸，或与诸如琥珀酸、马来酸、醋酸、富马 酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸的有机酸形成的酸加成盐。 在本发明的一些实施方案中，所述药学上可接受的盐包括所有可能的化学计量形式和非化 学计量形式。在本发明的一些实施方案中，除药学上可接受的盐之外，还包括其它的盐，其在纯 化化合物、制备其它盐、或鉴定和表征化合物或中间体时可用作中间体。在本发明的一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)化合物可以制备 成晶形或非晶形，并且如果是晶体，则其可以任选成为溶剂化物，例如作为水合物。本发明 在其范围内包括化学计量的溶剂化物(如水合物)以及含有可变量溶剂(例如水)的化合 物。根据本发明的一些实施方案，在制备式(I)化合物的方法中，在式(VI)化合物的 甲苯溶液和甲醇钠混合溶液中冰水浴下滴加上述得到的式(V)化合物，加完后保持温度反 应5h，水洗，得式(VII)化合物。式(VII)化合物与式(VIII)化合物的二氯甲烷混合溶液 在封管中50°C条件下搅拌反应3h。用弱碱性碳酸钠水溶液洗涤反应溶液3次。保留有机 相。旋干溶剂，得包含式(IX)化合物及其他副反应产物的混合物。用硅胶色谱柱分离纯化 得式(IX)化合物。在式(X)化合物与第二碱氢化钠的四氢呋喃混合溶液中冰水浴下滴加 上述得到的式(IX)化合物。反应8h以上。旋干溶剂，水洗所得固体，并用二氯甲烷萃取水 相。保留有机相，旋干溶剂得式(XI)化合物及副反应产物的混合物，用硅胶色谱柱分离和 纯化，得式(XI)化合物即通式(I)所述化合物。根据本发明的一些实施方案，在制备式(II)化合物的方法中，将上述得到的(XI) 化合物与第一催化剂如氯化铈溶于溶剂中如乙醇，在0°c恒温条件下加式(XII)化合物，反 应0. 5h。得式(XIII)化合物。上述所得式(XIII)化合物在过量卤化试剂如二氯亚砜中回 流反应2h，旋干卤化试剂如二氯亚砜。水洗所得产物。并用有机溶剂如二氯甲烷萃取，保 留有机相。旋干溶剂得式(XIV)化合物。在式(XV)化合物与第二碱氢化钠的四氢呋喃混 合溶液中冰水浴下滴加上述得到的式(XIV)化合物。反应8h以上。旋干溶剂，水洗所得固 体，并用二氯甲烷萃取水相。保留有机相，旋干溶剂得式(XVI)化合物及副反应产物的混合 物，用硅胶色谱柱分离和纯化，得式(XVI)化合物即通式(II)所述化合物。根据本发明的一些实施方案，在制备式(III)化合物或的方法中，上述所得式 (XI)化合物与式(XVII)化合物的第一酸如乙酸混合溶液条件下回流反应5h，反应溶液加 冰水冰解，得沉淀为式(XVIII)化合物，用硅胶柱分离纯化得式(IIIa)和(IIIb)所示的立体异构体。在制备式(III’)化合物上述所得式(XI)化合物与式(XVII)化合物的乙醇混合 溶液中加少量第一酸如乙酸条件下回流反应5h反应溶液加冰水冰解，得沉淀为式(III’ ) 化合物。根据本发明的一些实施方案，在制备式(IV)化合物的方法中，将式(V)化合物的 DMF溶液在冰水浴下滴加到P0C13/DMF的混合物中，常温反应20h，倒入_35°C的醋酸钠水溶 液中，抽滤，水洗干燥，得到式(XIX)化合物(3-甲酰基-4-氯硫色烯)。得到的产品与式
(XX)化合物在氮气保护下常温反应lh，120°C反应2-4h，除尽溶剂后经柱色谱纯化得到式
(XXI)化合物。将式(V)化合物与式(XXII)化合物溶于二苯醚回流8h，冷至室温，加正己 烷析出固体，抽滤，经正己烷和乙醚洗涤，干燥得到式(XXIII)化合物。上述所得式(XXIII) 化合物在过量卤化试剂如二氯亚砜中回流反应2h，旋干卤化试剂如二氯亚砜。水洗所得 固体。并用有机溶剂如二氯甲烷萃取，保留有机相。旋干溶剂得式(XXIV)化合物。在式 (XXVI)化合物与第二碱氢化钠的四氢呋喃混合溶液中冰水浴下滴加上述得到的式(XXIV) 化合物。反应8h以上。旋干溶剂，水洗所得固体，并用二氯甲烷萃取水相。保留有机相，旋 干溶剂得式(XXV)化合物及副反应产物的混合物，用硅胶色谱柱分离和纯化，得式(XXV)化 合物即通式(IV)所述化合物。根据本发明的一些实施方案，制备式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)化合物的合
成路线如下 其中 Y, Ζ, A1^ A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, k, l、m、n 以及虚
线的定义同上；X为卤素。
本发明在另一方面提供一种药物组合物，其含有本发明中式(I)、(II)、(III)、 (III’)、(IV)所示的新型抗菌、抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消 旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、药用辅料和任选的药用载体。该 具有生物活性的药物组合物可形成剂型用于治疗或预防菌类感染、癌症、诱发细胞程序性 死亡、细胞程序性死亡受阻以及其他因素引起的组织死亡等。在本发明的具有生物活性的药物组合物中，通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV) 所示的化合物可以各种合适的量存在。优选地，所述治疗或预防菌类感染、癌症、诱发细胞 程序性死亡、细胞程序性死亡受阻以及其他因素引起的组织死亡等药物组合物中含有增效 有效量的通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)所示的化合物。在本发明中，“增效有效量” 是指能够增强该具有生物活性的药物组合物的治疗或预防菌类感染、癌症、诱发细胞程序 性死亡、细胞程序性死亡受阻以及其他因素引起的组织死亡等疗效的用量。一般地，在本发 明的具有生物活性的药物组合物中，通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)所示的化合物占 组合物重量优选为0. 01-80 %，更优选0. 05-10%，尤其优选0. 1-5%，例如1_2%。在本发明的具有生物活性的药物组合物中，还可选地含有任何适用的药用辅料或 载体。该药用辅料或载体是任何适用于制备该制剂的常规药用辅料或载体。优选地，该药用 辅料或载体选自油性基质、水溶性基质、凝胶基质、防腐剂、抗氧剂和蒸馏水的一种或多种。 另外，该辅料或载体还可包括乳化剂、气味剂、颜料、染料、推进剂等适用于各种不同制剂类 型的其它常用种类，如需要，还可包括保湿剂，如甘油、甲基葡萄糖苷、丙二醇等，优选甘油 和丙二醇。本发明的具有生物活性的药物组合物可以是各种合适的剂型。优选地，该剂型是 本领域常用的外用剂型，例如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、栓剂、油剂或喷剂；常用 的内用剂型为，片剂、胶囊、注射剂、缓释剂、速度控制释药剂型、方向定位控释剂型。本发明的具有生物活性的药物组合物可以通过多种方法制备。这样的制备方法是 本领域普通技术人员所熟知的，并且在多种技术文件中有教导，可参阅例如Remington’ s 制药手册等。这些方法包括例如混合、溶解、乳化、悬浮等常规的制剂制备技术。本发明的具有生物活性的药物组合物可施用于多种动物，包括哺乳动物，特别是 人。对于需要施用本发明具有生物活性的药物组合物的动物或人类对象，其剂量可由执业 医师根据该对象的情况，包括例如患者的疾病严重情况、一般健康状况、体重、年龄等确定。 本发明的具有生物活性的药物组合物可通过多种合适的途径施用，包括例如经皮、透皮和 局部施用等。例如，可以将本发明的抗菌类组合物制成软膏、凝胶、霜剂等，通过涂抹而施用 于皮肤表面患处，用于治疗菌类感染等；抗癌组合物可以制成丸剂、片剂、胶囊等，通过内服 经消化道作用于癌细胞，用于治疗癌症等。本发明的具有生物活性的药物组合物的施用频 率也可由多种因素确定，包括例如待治疗的具体疾病、对象的一般健康状况等。通常，对于 人类对象每天用药1-3次。本发明的在另一方面提供式(I)、(II)、(III)、(III’ )、(IV)所示的新型抗菌、抗 癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学 上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防菌类感染、癌症、诱发细胞程序性死亡、细胞程 序性死亡受阻以及其他因素引起的组织死亡等药物中的用途。本发明的在另一方面提供式(I)、(II)、(III)、(III’ )、(IV)所示的新型抗菌、抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学 上可接受的盐或溶剂化物的治疗或预防菌类感染、癌症、诱发细胞程序性死亡、细胞程序性 死亡受阻以及其他因素引起的组织死亡等用途，包括在患者的局部施用所述化合物，或对 患者的全身施用所述化合物。根据本发明的一些实施方案，所述菌类包括白色念珠菌、热带念珠菌、啤酒酵母 菌、新生隐球菌、絮状表皮癣菌、石膏样毛癣菌、红色毛癣菌、断发毛癣菌、石膏样小孢子菌、 木霉菌、黑曲霉菌、灰绿曲菌、普通青霉菌、裴氏瓶霉菌、卡氏枝孢霉菌、紧密瓶霉菌、疣状瓶 霉菌、申克孢子丝菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。根据本发明的一些实施方案，所述癌细胞包括胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、食道癌、 软骨肉瘤、黑色素瘤、霍奇金病、白血病、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、膀胱癌。
具体实施例方式下面列举制备例和实施例对本发明加以进一步说明。这些制备例和实施例不应理 解为对本发明范围的限制。制备例1 式(VII)化合物的制备在36. 6mmoL甲酸乙酯和54. 9mmoL甲醇钠的甲苯溶液中，搅拌下滴加入18. 3mmoL 的6-氟硫色满酮，温度控制在0-10°C，保持反应温度反应5h以上。反应液用水洗两次5% 的NaOH溶液洗一次。合并水相，用乙醚洗水相一次，保留水相。用盐酸调水相pH为弱酸性。 沉淀，抽虑干燥得黄色3-次甲酰基-6-氟硫色满酮(一种式(VII)化合物)，产率51-92%。 测得的理化常数见表1 (化合物3)。制备例2 式(IX)化合物的制备30. lmmoL3-次甲酰基_6_氟硫色满酮与45. 5mmoL氯乙酰氯的二氯甲烷混合溶液 在封管中50°C条件下搅拌反应3h。用弱碱性碳酸钠水溶液洗涤反应溶液3次。保留有机 相。旋干溶剂，得包含3-(1_氯亚甲基)-6_氟硫色满-4-酮及其他副反应产物的混合物。 用硅胶色谱柱分离纯化得3-(1-氯亚甲基)-6-氟硫色满-4-酮(一种式(IX)化合物)，产 率65-90%。测得的理化常数见表1(化合物4)。制备例3 式(XI)化合物的制备将27. 5mmoL 3-氟-4-甲基苯硫酚与27. 2mmoL氢化钠在冰水浴条件下溶于干 燥除杂质的四氢呋喃中，搅拌反应lh，在冰水浴条件下向上述溶液中滴加用除水干燥的四 氢呋喃溶解的3-(1_氯亚甲基)-6-氟硫色满-4-酮，反应8h。将反应溶液旋干溶剂水洗 固体，并用二氯甲烷萃取，保留有机相。旋干溶剂得混合固体，用硅胶色谱柱分离纯化得 6_氟-3-((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满-4-酮(一种式⑴化合物)。产率 53-80%。测得的理化常数见表1 (化合物12)。制备例4 式(XIII)化合物的制备将上述得到的22. 5mmoL 6_氟_3_((3_氟_4_甲基苯硫基)亚甲基)硫色满_4_酮 与氯化铈溶于乙醇中，在0°c恒温条件下加式硼氢化钠23. ImmoL，反应0. 5h。反应液加水并 用乙醚萃取，旋干溶剂。得6-氟-3-((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满-4-醇(一 种式(XIII)化合物)。产率76-95%。制备例5 式(XIV)化合物的制备
20. 4mmoL 6-氟_3_((3_氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满-4-醇在过量二氯 亚砜中回流反应2h，旋干二氯亚砜。水洗所得产物。并用有机溶剂如二氯甲烷萃取，保留 有机相。旋干溶剂得4-氯-6-氟-3-((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满(一种式 (XIV)化合物)。产率53-80% ο制备例6 式(XVI)化合物的制备将19. ImmoL 4_甲基苯硫酚与18. 8mmoL氢化钠在冰水浴条件下溶于干燥除杂质 的四氢呋喃中，搅拌反应lh，在冰水浴条件下向上述溶液中滴加用除水干燥的四氢呋喃溶 解的4-氯-6-氟-3-((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满，反应8h。将反应溶液旋干 溶剂水洗固体，并用二氯甲烷萃取，保留有机相。旋干溶剂得混合固体，用硅胶色谱柱分离 纯化得6-氟-3-((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)-4_对甲苯硫基硫色满(一种式(II) 化合物)。产率53-80%。制备例7 式(XVIII)化合物的制备15. 6mmoL 6-氟_3_((3-氟_4_甲基苯硫基)亚甲基)硫色满_4_酮与29· 3mmoL 水合胼80%的乙酸溶液120°C条件下回流反应5h，反应溶液加冰水冰解，得沉淀为2-乙酰 基-3-(3-氟-4-甲基苯硫基)-8-氟-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3_c]吡唑顺反异构体的 混合物。用硅胶柱分离纯化得顺式-2-乙酰基-3- (3-氟-4-甲基苯硫基)-8-氟-2，3，3a, 4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑(一种式(IIIb)化合物)和反式-2-乙酰基-3-(3-氟-4-甲 基苯硫基)-8-氟-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3_c]吡唑(一种式(IIIa)化合物)。产率 53-80%理化常数见表1 (化合物18)。制备例8 式(XIX)化合物的制备在冰水浴下，4. 2mL三氯氧磷逐滴加入13. 5mL DMF中，搅拌lh。将18mmol的 6-甲基硫色满酮(表1化合物1)溶于4mL DMF中，逐滴加入上述反应液中，室温反应20h。 反应液在_35°C下倒入饱和醋酸钠的水溶液中，搅拌lh，抽滤，水洗干燥，得黄色3-甲酰 基-4-氯-6-甲基-2H-硫色烯(一种式(XIX)化合物)，产率95-98%。测得的理化常数 见表1 (化合物14)。制备例9 式(XXI)化合物的制备将4. 4mmol的3-甲酰基-4-氯_6_甲基_2H_硫色烯溶于8. 6mLDMF中，在25°C 氮气保护下加入4. 4mmol的邻氨基苯酚反应lh，在120°C反应4h，除去溶剂，经柱色谱纯化 得2-甲基-11-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉(一种式(XXI)化合物)，产率65-79%。 测得的理化常数见表1 (化合物15)。制备例10 式(XIII)化合物的制备将11. 2mmol的6-甲基硫色满酮和11. 2mmol的邻氨基苯甲酸溶于IOmL 二苯醚 中，170 V反应lh，200 V反应7h，冷至室温，加正己烷析出固体，抽滤，经正己烷和乙醚洗 涤，干燥得到2-甲基-7-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉(一种式(XIII)化合物)，产率 55-64%。制备例11 式(XXIV)化合物的制备8. 4mmoL2-甲基_7_羟基_6H_硫色烯并[4，3_b]喹啉在过量二氯亚砜中回流反应 2h，旋干二氯亚砜。水洗所得产物。并用有机溶剂如二氯甲烷萃取，保留有机相。旋干溶剂 得2-甲基-7-氯-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉(一种式(XXIV)化合物)。产率53-80%。
制备例12 式(XXV)化合物的制备将5. ImmoL 4_甲基苯硫酚与4. 8mmoL氢化钠在冰水浴条件下溶于干燥除杂质的 四氢呋喃中，搅拌反应lh，在冰水浴条件下向上述溶液中滴加用除水干燥的四氢呋喃溶解 的2-甲基-7-氯-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉，反应8h。将反应溶液旋干溶剂水洗固体， 并用二氯甲烷萃取，保留有机相。旋干溶剂得混合固体，用硅胶色谱柱分离纯化得2-甲 基-7-(4-甲基苯硫基)-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉(一种式(IV)化合物)。产率53-80 %。实施例1 :6_氟-3-((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满_4_酮在36. 6mmoL甲酸乙酯和54. 9mmoL甲醇钠的甲苯溶液中，搅拌下滴加入18. 3mmoL 的6-氟硫色满酮，温度控制在0-10°C，保持反应温度反应5h以上。反应液用水洗两次5% 的NaOH溶液洗一次。合并水相，用乙醚洗水相一次，保留水相。用盐酸调水相pH为弱酸性。 沉淀，抽虑干燥得黄色3-次甲酰基-6-氟硫色满酮，产率51-92%。30. lmmoL3-次甲酰基_6_氟硫色满酮与45. 5mmoL氯乙酰氯的二氯甲烷混合溶液 在封管中50°C条件下搅拌反应3h。用弱碱性碳酸钠水溶液洗涤反应溶液3次。保留有机 相。旋干溶剂，得包含3-(1_氯亚甲基)-6_氟硫色满-4-酮及其他副反应产物的混合物。 用硅胶色谱柱分离纯化得3-(1_氯亚甲基)-6-氟硫色满-4-酮，产率65-90%。将27. 5mmoL 3-氟-4-甲基苯硫酚与27. 2mmoL氢化钠在冰水浴条件下溶于干 燥除杂质的四氢呋喃中，搅拌反应lh，在冰水浴条件下向上述溶液中滴加用除水干燥的四 氢呋喃溶解的3-(1_氯亚甲基)-6-氟硫色满-4-酮，反应8h。将反应溶液旋干溶剂水洗 固体，并用二氯甲烷萃取，保留有机相。旋干溶剂得混合固体，用硅胶色谱柱分离纯化得 6_氟-3-((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满-4-酮。实施例2 顺式-3-(l-氯亚甲基)-6-甲基硫色满-4-醇将上述得到的顺式-3-(1-氯亚甲基)-6-甲基硫色满-4-酮22. 5mmoL与氯化铈 溶于乙醇中，在0°C恒温条件下加式硼氢化钠23. ImmoL，反应0. 5h。反应液加水并用乙醚萃 取，旋干溶剂。得顺式-3-(l-氯亚甲基)-6_甲基硫色满-4-醇。产率60-80%。实施例3 反式-2-乙酰基-3- (3-氟_4_甲基苯硫基)_8_氟_2，3，3a，4_四氢硫 色烯并[4,3-c]吡唑和顺式-2-乙酰基-3-(3-氟-4-甲基苯硫基)-8-氟-2，3，3a，4-四 氢硫色烯并[4，3-c]吡唑。15. 6mmoL 6-氟_3-((3_氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满_4_酮与29. 3mmoL 水合胼80%的乙酸溶液120°C条件下回流反应5h，反应溶液加冰水冰解，得沉淀为2-乙酰 基-3-(3-氟-4-甲基苯硫基)-8-氟-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3_c]吡唑顺反异构体 的混合物。用硅胶柱分离纯化得反式-2-乙酰基-3-(3-氟-4-甲基苯硫基)-8-氟-2，3， 3a, 4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑和顺式_2_乙酰基-3- (3-氟-4-甲基苯硫基)_8_氟-2， 3，3a，4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑。实施例4 2-甲基-3-氟-11-羟基_6H_硫色烯并[4，3_b]喹啉在冰水浴下，4. 2mL三氯氧磷逐滴加入13. 5mL DMF中，搅拌lh。将18mmol的 6-甲基-7-氟硫色满酮溶于4mL DMF中，逐滴加入上述反应液中，室温反应20h。反应液 在_35°C下倒入饱和醋酸钠的水溶液中，搅拌lh，抽滤，水洗干燥，得3-甲酰基-4-氯-6-甲 基-7-氟-2H-硫色烯，产率95-98 %。将4. 4mmol的3-甲酰基-4-氯_6_甲基-7-氟_2H_硫色烯溶于8. 6mL DMF中，在25°C氮气保护下加入4. 4mmol的邻氨基苯酚反应lh，在120°C反应4h，除去溶剂，经柱色 谱纯化得2-甲基-3-氟-11-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉。产率65-79%。表1中的其它化合物按照类似方法采用相应的反应物制备。化合物4 顺式-3-(l-氯亚甲基)-6-氯硫色满-4-酮化合物5 顺式-3-(1-氯亚甲基)-6-甲基硫色满-4-酮化合物6 顺式-3-(1-氯亚甲基)-7-氟-6-甲基硫色满-4-酮化合物8 顺式-3-(1-溴亚甲基)-6-甲基硫色满-4-酮化合物9 顺式-3-(1-溴亚甲基)-7-氟-6-甲基硫色满_4_酮化合物10 顺式-3-(1-溴亚甲基)-6-氯硫色满-4-酮化合物11 顺式-3-(1-溴亚甲基)-6-氟硫色满-4-酮化合物13 3-次甲酰基-6-甲基硫色满酮化合物16 3-甲酰基-4-氯-6-甲基_7_氟_2Η_硫色烯化合物17 2-甲基-3-氟-11-羟基_6Η_硫色烯并[4，3-b]喹啉化合物19 顺式3-(1_氯亚甲基)-6-甲基硫色满_4_醇附表1、部分合成化合物的理化常数
26 抑菌试验本发明新型抗菌、抗癌化合物系列药物如顺式-6-氟-3-((3_氟-4-甲基苯硫 基)亚甲基)硫色满-4-酮(表1化合物12)、3_甲酰基-4-氯-6-甲基-2H-硫色烯(表 1化合物14)、2_甲基-11-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉(表1化合物15)、3_甲酰 基-4-氯-6-甲基-7-氟-2H-硫色烯(表1化合物16)、2-甲基-3-氟-11-羟基-6H-硫色 烯并[4，3-b]喹啉(表1化合物17)、反式-2-乙酰基-3- (3-氟-4-甲基苯硫基)_8_氟-2， 3, 3a, 4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑(表1化合物18)、顺式3_(1_氯亚甲基)_6_甲基硫 色满-4-醇(表1化合物19)通过对12属、20种、23株菌类，采用二倍浓度稀释法进行体 外抑菌实验，结果参见附表2。供试菌株白色念珠菌(C.albicas)、热带念珠菌(C. tropicalis)、啤酒酵母菌 (C. cecerisiae)、新生隐球菌(C. neoformans)、絮状表皮癣菌(E. floccosum)、石膏样毛 癣菌(T. gypsoum)、红色毛癣菌(T. vubrum)、断发毛癣菌(T. tonsurans)、石膏样小孢子菌 (M. gypseum)、木霉菌(trichoderum)、黑曲霉菌(A. niger)、灰绿曲菌(A. glaucus)、普通青 霉菌(P. commune)、裴氏瓶霉菌(P. pedrosoi)、卡氏枝孢霉菌(C. carionii)、紧密瓶霉菌 (P. comaitum)、疣状瓶霉菌(P. verrcosa)、申克孢子丝菌(S. schenekn)金黄色葡萄球菌 (S. aureus)和大肠杆菌(E. coli)。菌类购自中国南京市中国医学科学院皮肤病医院菌液配制将充分发育的供试菌种移至5mL无菌生理盐水内，捣碎后超声，充分震 荡，去除块状不溶物质，混勻，作为原菌液，测试时调整其浓度为106个细胞/mL后使用。实验方法供试化合物用适量二甲亚砜溶解，再用无菌蒸馏水稀释，加入灭过菌的 (热)的葡萄糖蛋白陈琼脂培养基中，样品浓度为256、128、64、32、16、8、4、2、1、0. 5、
0. 25,0. 125mg/mL。接种供试菌以后，置恒温烘箱培养2_7日以无菌类生长的最高稀释浓度 为最小抑菌浓度MIC。本发明新型抗菌、抗癌化合物系列药物如顺式-6-氟-3-((3_氟-4-甲基苯硫 基)亚甲基)硫色满-4-酮(表1化合物12)、3_甲酰基-4-氯-6-甲基-2H-硫色烯(表 1化合物14)、2_甲基-11-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉(表1化合物15)、3_甲酰 基-4-氯-6-甲基-7-氟-2H-硫色烯(表1化合物16)、2-甲基-3-氟-11-羟基-6H-硫色 烯并[4，3-b]喹啉(表1化合物17)、反式-2-乙酰基-3- (3-氟-4-甲基苯硫基)_8_氟-2， 3，3a, 4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑(表1化合物18)、顺式3- (1-氯亚甲基)-6-甲基硫色满-4-醇(表1化合物19)通过对14种癌细胞，采用二倍浓度稀释法进行体外抗癌实验， 结果参见附表3 (化合物12、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物 19浓度为20ug/mL时的抑制率)。供试癌细胞胃癌SGC7901、肠癌 HTB-38HT-29、肝癌 CRL-2233SNU-398、胰腺癌 CRL-1469PANC-1、食道癌B01092、软骨肉瘤HTB-94、黑色素瘤A375、霍奇金病L428、白血 病L1210、乳腺癌HTB-131MDA-MB-453、前列腺癌CRL-1435PC-3、甲状腺癌FTC 133、皮肤癌 AS24391、膀胱癌HTB-95637。癌细胞购自中国军事医学科学院细胞培养RPMI Medium 1640细胞培养基，10% (体积分数)小牛血清和0.01% L-谷氨酰胺配制成培养液。培养的细胞株置于37°C、5% (体积分数)CO2饱和湿度下常规 培养传代，实验均用处于对数生长期的细胞。MTT实验用0. 25%胰酶将细胞消化并制成单细胞悬液，按每孔6000-7000个细胞 接种于96板，37°C、5% (体积分数)CO2过夜，加入不同浓度的样品，分别以单纯的培养液 和未经药物作用的细胞作为空白对照和阴性对照，每组设8个复孔，继续培养48或72h。每 孔加MTT(5mg/mL) 20uL继续培养4h，弃上清液，每孔加DMSO 150uL, 37°C孵育lOmin，酶标仪 检测570nm波长处的吸光度(A570)值。按以下公式计算平均抑制率抑制率=(A阴性对照-A实验样品)/ (A阴性对照-A空白对照)X 100 %从实验结果可以看出，新型抗菌、抗癌化合物系列化合物对菌类都有不同程度的 抑制活性。同时新型抗菌、抗癌化合物系列化合物对癌细胞也都有不同程度的抑制活性。总之，本发明涉及到的药物，都是以硫色满酮(或取代硫色满酮)作为原料合成出 来的，合成反应过程中用到的各种化学试剂都是常见和简单易得的，反应的收率也比较理 想。通过药理毒理学实验，表明本发明的系列化合物对菌类、癌细胞都有不同程度的抑制活 性。本发明化合物广泛应用于抗菌类、抗癌领域，有广阔的研究价值和应用前景。以上通过举例说明的方式描述了本发明。但是，应当理解，本发明绝不仅仅限于这 些具体实施方式
。普通技术人员可以对本发明进行各种修改和改动而不背离本发明的精神 和范围。附表2 新型抗菌、抗癌化合物及其衍生物对菌类的抑制活性MIC(ug/mL)
31
注a 顺式-6-氟-3-((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满-4-酮(表1化 合物12) ；b 3-甲酰基-4-氯-6-甲基-2H-硫色烯(表1化合物14) ；c 2-甲基-11-羟 基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉(表1化合物15) ；d :3_甲酰基-4-氯-6-甲基-7-氟-2H-硫 色烯(表1化合物16) ；e 2-甲基-3-氟-11-羟基-6H-硫色烯并[4，3_b]喹啉(表1化 合物17) ；f 反式-2-乙酰基-3- (3-氟-4-甲基苯硫基)-8-氟-2，3，3a, 4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑(表1化合物18) ；g:顺式3-(1-氯亚甲基)-6-甲基硫色满-4-醇(表1化 合物19)。表3 新型抗菌、抗癌化合物及其衍生物对癌细胞的抑制活性 注a 顺式-6-氟-3-((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满_4_酮(表1化 合物12) ；b :3_甲酰基-4-氯-6-甲基-2H-硫色烯(表1化合物14) ；c:2-甲基-11-羟 基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉(表1化合物15) ；d :3_甲酰基-4-氯-6-甲基-7-氟-2H-硫 色烯(表1化合物16) ；e 2-甲基-3-氟-11-羟基-6H-硫色烯并[4，3_b]喹啉(表1化 合物17) ；f 反式-2-乙酰基-3- (3-氟-4-甲基苯硫基)-8-氟-2，3，3a, 4-四氢硫色烯并 [4,3-c]吡唑(表1化合物18) ；g:顺式-3-(1-氯亚甲基)-6-甲基硫色满-4-醇(表1化 合物19)。
权利要求
一种通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新型抗菌、抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物其中Y、Z代表所在环上任意位置的元素，可选自C、O、S、N；当Y、Z为O、S时是二价元素；为N时是三价元素；为C时是四价元素；虚线表示此键可有可无，当形成双键时相邻的化学键都不能为双键；k、l为0，1的整数；m、n为0，1，2的整数；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1 20 烃基、C1 20 烃基氧基、C1 20 烃基羰基、C1 20 烃基羰基氧基。条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8中至少有一个不为氢，其中当上述基团中含有烃基部分时，所述烃基部分可以任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R9选自C1 20 烃基，所述烃基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R10选自氢、C1 20 烃基、C1 20 烃基氧基、C1 20 烃基羰基、C1 20 烃基羰基氧基；R11、R12选自烃基、芳基、杂芳基；A1选自CH2、CH2CH2、O、S、S(O)、S(O)2、NR1；A2选自O、S、S(O)、S(O)2、NR1、Cl、Br、F、I、P；A3选自O、S、S(O)、S(O)2、NR1、Cl、Br、F、I、P；A4选自C1 20 烃基、C1 20 烃基氧基、C1 20 烃基羰基、C1 20 烃基羰基氧基、O、S、S(O)、S(O)2、NR1、Cl、Br、F、I、P；其中所述C1 20 烃基是芳香烃基或非芳香烃基，或者是直链烃基或支链烃基，或者是环烃基或非环烃基。F2009102031520C0000011.tif
1. 一种通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新型抗菌、抗癌化合物、其衍生物、 其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化 物R1^ R2> R3> R4> R5> R6> R7> R8各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、CV2tl-烃基、 CV2q-烃基氧基、C1J-烃基羰基、C1J-烃基羰基氧基。条件是礼、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8中 至少有一个不为氢，其中当上述基团中含有烃基部分时，所述烃基部分可以任选地被一个 或多个独立地选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R9选自C1,-烃基，所述烃基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴和碘的卤素原 子取代；R10选自氢、C1^20-烃基、C1^20-烃基氧基、C1^20-烃基羰基、CV2tl-烃基羰基氧基；Rn、R12选自烃基、芳基、杂芳基；A1 选自 CH2、CH2CH2, 0、S、S (0)、S (O)2, NR1 ；A2 选自(KSAOhSHClUlP ；A3 选自(KSAOhSHClUlP ；A4选自CV2tl-烃基、C1J-烃基氧基、CV2tl-烃基羰基、C1J-烃基羰基氧基、O、S、S (O)、 S(O)2JRp Cl、Br、F、I、P ；其中所述C1,-烃基是芳香烃基或非芳香烃基，或者是直链烃基或支链烃基，或者是环 烃基或非环烃基。
2.根据权利要求1的通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新型抗菌、抗癌化 合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接 受的盐或溶剂化物，其中所述C1J-烃基选自CV2tl-烷基、c2_2(l-烯基、c2_2(l-炔基、c3_2(l-环烷 、C3-20~ i^Ffe_、C6_2Q- Τ^^Λ C6_10- "C^1Q- ^^ Λ C3_10- i^F^^ "C1^Q- ^^ Λ C3_10- i^Ffe 基-C1 -10 -烷基和C1-IO- "Cg-io" -芳基。
3.根据权利要求1-2中任一项的通式⑴、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新型抗 菌、抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其 药学上可接受的盐或溶剂化物。其中式(I)化合物是式(Ia)和(Ib)所示的立体异构体或 其混合物，式(II)化合物是式(IIa)和(IIb)所示的立体异构体或其混合物，以及式(III) 化合物是式(IIIa)和(IIIb)所示的立体异构体或其混合物。 Y >)~A1 :[〇(Η)^]η其中YJpAyAyRpRyRyRd、!^、!^、!^定义同权利要求1或权利要求2中所述。
4.根据权利要求1的通式(I)、(II)、(III)、(III’ )、(IV)表示的新型抗菌、抗癌化合 物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新型抗菌、抗癌化合物选 自顺式-6-氟-3--((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满-4-酮反式-6-氟-3--((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满-4-酮顺式-6-氯-3--((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满-4-酮反式-6-氯-3--((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满-4-酮顺式-6-甲基--3_((3-氟-」4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满-4-酮反式-6-甲基-3-((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满-4-酮顺式-6-甲基-7-氟-3-((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满-4-酮反式-6-甲基-7-氟-3-((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)硫色满-4-酮顺式3-(1_氯亚甲基)-6-甲基硫色满-4-醇反式3-(1_氯亚甲基)-6-甲基硫色满-4-醇顺式3-(1_氯亚甲基)-6-氟硫色满-4-醇反式3-(1_氯亚甲基)-6-氟硫色满-4-醇顺式3-(1_溴亚甲基)-6-甲基硫色满-4-醇反式3-(1_溴亚甲基)-6-甲基硫色满-4-醇顺式3- (1-溴亚甲基)-6-氯硫色满-4-醇反式3-(1_溴亚甲基)-6-氯硫色满-4-醇顺式-6-氟-3- ((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)-4-对甲苯硫基硫色满 反式-6-氟-3- ((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)-4-对甲苯硫基硫色满 顺式-6-甲基-3- ((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)-4- (2-噻吩硫基)硫色满 反式-6-甲基-3-((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)-4-(2-噻吩硫基)硫色满 顺式-6-甲基-7-氟-3- ((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)-4-糠硫基硫色满 反式-6-甲基-7-氟-3-((3-氟-4-甲基苯硫基)亚甲基)-4_糠硫基硫色满 顺式-2-乙酰基-3- (3-氟-4-甲基苯硫基)-8-氟-2，3，3a, 4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑反式-2-乙酰基-3- (3-氟-4-甲基苯硫基)-8-氟-2，3，3a, 4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑顺式-2-乙酰基-3-(对甲基苯硫基)-8-氟-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3_c]吡唑 反式-2-乙酰基-3-(对甲基苯硫基)-8-氟-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3_c]吡唑 顺式-2-乙酰基-3-(对氯苯硫基)-8-氟-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4, 3-c]吡唑 反式-2-乙酰基-3-(对氯苯硫基)-8-氟-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3_c]吡唑 顺式-2-乙酰基-3-(对氟苯硫基)-8-氟-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4, 3-c]吡唑 反式-2-乙酰基-3-(对氟苯硫基)-8-氟-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3_c]吡唑 顺式-2-乙酰基-3-(3-氟-4-甲基苯硫基)-8-甲基-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4， 3-c]吡唑反式-2-乙酰基-3-(3-氟-4-甲基苯硫基)-8-甲基-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4， 3-c]吡唑顺式-2-乙酰基-3-(对甲基苯硫基)-8-甲基-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3_c]吡唑反式-2-乙酰基-3-(对甲基苯硫基)-8-甲基-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3_c]吡唑顺式-2-乙酰基-3-(对氯苯硫基)-8-甲基-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑 反式-2-乙酰基-3-(对氯苯硫基)-8-甲基-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3_c]吡唑 顺式-2-乙酰基-3-(对氟苯硫基)-8-甲基-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3_c]吡唑 反式-2-乙酰基-3-(对氟苯硫基)-8-甲基-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3_c]吡唑 顺式-2-乙酰基-3- (3-氟-4-甲基苯硫基)-8-氯-2，3，3a, 4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑反式-2-乙酰基-3- (3-氟-4-甲基苯硫基)-8-氯-2，3，3a, 4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑顺式-2-乙酰基-3-(对甲基苯硫基)-8-氯-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3_c]吡唑 反式-2-乙酰基-3-(对甲基苯硫基)-8-氯-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3_c]吡唑 顺式-2-乙酰基-3-(对氯苯硫基)-8-氯-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4, 3-c]吡唑 反式-2-乙酰基-3-(对氯苯硫基)-8-氯-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3_c]吡唑 顺式-2-乙酰基-3-(对氟苯硫基)-8-氯-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4, 3-c]吡唑 反式-2-乙酰基-3-(对氟苯硫基)-8-氯-`2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3_c]吡唑 顺式-2-乙酰基-3- (3-氟-4-甲基苯硫基)-8-甲基-9-氟-2，3，3a, 4-四氢硫色烯 并[4，3-c]吡唑反式-2-乙酰基-3-(3-氟-4-甲基苯硫基)-8-甲基-9-氟-2，3，3a，4-四氢硫色烯 并[4，3-c]吡唑顺式-2-乙酰基-3-(对甲基苯硫基)-8-甲基-9-氟-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4， 3-c]吡唑反式-2-乙酰基-3-(对甲基苯硫基)-8-甲基-9-氟-2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4， 3-c]吡唑顺式-2-乙酰基-3-(对氯苯硫基)-8-甲基-9-氟-2，3，3a, 4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑反式-2-乙酰基-3-(对氯苯硫基)-8-甲基-9-氟-2，3，3a, 4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑顺式-2-乙酰基-3-(对氟苯硫基)-8-甲基-9-氟-2，3，3a, 4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑反式-2-乙酰基-3-(对氟苯硫基)-8-甲基-9-氟-2，3，3a, 4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑2-甲基-11-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉2-甲基-3-氟-11-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉2-氯-11-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉2-氟-11-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉2-甲基-9-氯-11-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉2-甲基-3-氟-9-氯-11-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉`2，9-二氯-11-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉2-氟-9-氯-11-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉2-甲基-9-氟-11-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉2-甲基-7-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉2-甲基-3-氟-7-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉2-氯-7-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉2-氟-7-羟基-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉2-甲基-7-氯-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉 2-甲基-3-氟-7-氯-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉 2，7- 二氯-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉 2-氟-7-氯-6H-硫色烯并[4，3-b]喹啉。
5. 一种制备通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新型抗菌、抗癌化合物、其衍 生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或 溶剂化物的方法，包括以下步骤1)式(V)化合物与式(VI)化合物在第一碱的存在下反应得到式(VII)化合物； 2)式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应得到式(IX)化合物； 3)式(IX)化合物与式(X)化合物在第二碱存在下反应得到式(XI)化合物。
4)式(XI)化合物与还原剂式(XII)化合物在第一催化剂存在下反应得到式(XIII)化 合物。
5)式(XIII)化合物在卤化试剂存在下反应得到式(XIV)化合物 6)式(xiv)化合物与式(xv)化合物在第二碱存在下反应得到式(xvi)化合物t 7)式(xi)化合物与式(xvii)化合物在第一酸存在下反应得到式(xviii)或式(iii’) 化合物。 8)式(v)化合物在p0c13/dmf混合物的存在下反应得到式(xix)化合物； 9)式(xix)化合物与式(xx)化合物反应得到式(xxi)化合物； 10)式(V)化合物与式(XXII)化合物反应得到式(XXIII)化合物； 11)式(XXIII)化合物与卤化试剂反应得到式(XXIV)化合物； 12)式(XXIV)化合物与式反应(XXVI)化合物在第二碱存在下反应得到式(XXV)化合 以及虚线的其中 Y、Z、A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、 定义同权利要求1或权利要求2中所述；X为卤素。
6.一种药物组合物，其含有根据权利要求1-5中任何一项的式(I)、(II)、(III)、 (III’)、(IV)表示的新型抗菌、抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消 旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、药用辅料和任选的药用载体。
7.根据权利要求6的药物组合物，其为选自软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、栓剂、 油剂、丸剂、片剂、胶囊、注射剂和喷剂的制剂形式。
8.根据权利要求1-4中任何一项的式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新型抗 菌、抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其 药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗或预防菌类感染、癌症、诱发细胞程序性死亡、细胞程 序性死亡受阻以及其他因素引起的组织死亡等用途。
9.根据权利要求8的用途，其中所述菌类包括白色念珠菌、热带念珠菌、啤酒酵母菌、 新生隐球菌、絮状表皮癣菌、石膏样毛癣菌、红色毛癣菌、断发毛癣菌、石膏样小孢子菌、木霉菌、黑曲霉菌、灰绿曲菌、普通青霉菌、裴氏瓶霉菌、卡氏枝孢霉菌、紧密瓶霉菌、疣状瓶霉 菌、申克孢子丝菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌；所述癌细胞包括胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、 食道癌B01092、软骨肉瘤、黑色素瘤、霍奇金病、白血病、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤 癌、膀胱癌。
10.根据权利要求1-4中任何一项的式(I)、(II)、(III)、(III’ )、(IV)表示的新型抗 菌、抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其 药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防菌类感染、癌症、诱发细胞程序性死亡、细 胞程序性死亡受阻以及其他因素引起的组织死亡等药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新型抗菌、抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，还公开了其制备方法、药物组合物以及生物活性。
文档编号A61P31/04GK101906094SQ20091020315
公开日2010年12月8日 申请日期2009年6月6日 优先权日2009年6月6日
发明者方保岭, 李林波, 杨春柳, 杨更亮, 王戈, 田伟, 白立改, 马正月 申请人:杨更亮