左氧氟沙星和醋酸泼尼松龙的眼用制剂及其制备方法

专利名称：左氧氟沙星和醋酸泼尼松龙的眼用制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属药物制剂领域，涉及治疗或预防细菌性角膜炎的药用组合物，具体涉及 含有活性成分左氧氟沙星和醋酸泼尼松龙的眼用制剂。
背景技术：
细菌性角膜炎(bacterial keratitis)是由细菌感染引起，角膜上皮缺损及缺损 区下角膜基质坏死的化脓性角膜炎，又称为细菌性角膜溃疡。细菌性角膜炎是引起视力损 伤的全球性眼病，在发展中国家是导致角膜盲的首位因素，其病情多较危重，如果得不到有 效的治疗，可发生角膜溃疡穿孔，甚至眼内感染，最终眼球萎缩。即使药物能控制也残留广 泛的角膜瘢痕、角膜新生血管或角膜葡萄肿及角膜脂质变性等后遗症，严重影响视力甚至 失明。角膜外伤在农村、低收入的发展中国家仍然是最常见的致病诱因，但在美国、西欧、日 本等发达工业国家以及中国、土耳其等发展中国家，佩戴软性接触镜(contact lens,CL)是 中青年患者的主要危险因素。老年患者以及一些局部或全身疾病如干眼症、慢性泪囊炎、糖 尿病、免疫缺陷、酗酒，易因原有眼部疾病或内眼手术等诱发细菌性角膜炎。此外，准分子激 光角膜屈光术后细菌性角膜炎的发生较为少见，但一旦发生将严重危害视力。细菌性角膜 炎常见的致病菌包括表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌以及铜绿假单胞菌。由于 抗生素和肾上腺皮质激素的滥用，一些条件致病菌引起的感染也日渐增多，如草绿色链球 菌、克雷白杆菌、类白喉菌杆菌、沙雷菌等。细菌性角膜炎对角膜组织可造成严重损害，角膜溃疡导致的角膜瘢痕是致盲和视 力损害的主要原因。这种视力的丧失大部分是可以预防的，但是这种情况只有在早期做出 病因学诊断和开始采取适当的治疗才能达到，因此临床上对疑似细菌性角膜炎患者应予以 积极治疗。初诊的细菌性角膜炎患者可以根据临床表现、溃疡严重程度用广谱抗生素治 疗，然后根据细菌培养、药敏试验等实验室检查结果，调整使用敏感抗生素。抗生素治疗目 的在于清除病原菌，目前尚无一种抗生素能对所有细菌起作用，因此使用广谱抗生素在初 治病例中有较大意义。确定抗生素具有明显、有效的临床治疗效果后，可选择适宜的肾上 腺皮质激素辅助治疗，以减轻急性炎症反应时的组织水肿，纤维沉积，抑制毛细血管扩张和 吞噬细胞游走，抑制毛细血管的增生，胶原的沉积及疤痕的形状，从而减轻或避免角膜瘢痕 的形成，减少视力损害所致眼盲的发生。临床上应用于细菌性角膜炎治疗的药物主要有氟 喹诺酮类、氨基糖苷类、氯霉素等抗生素，以及肾上腺皮质激素与抗生素联合应用。其中氟 喹诺酮类药物是通过抑制DNA拓扑异构酶中的DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV，干扰细菌DNA 复制而起到杀菌作用。其抗菌谱广，眼部组织穿透性好，毒副作用小，作为一线用药广泛 应用于眼科临床，但其细菌耐药性不断增加，第四代氟喹诺酮药物加替沙星(Zymar ， Allergan)、莫西沙星(Vigamox ，Alcon)已进入国外市场，用于眼部细菌性感染的治 疗。国内也有企业申报加替沙星、莫西沙星眼用制剂。眼用氟喹诺酮类药物中，左氧氟沙 星在泪液膜PH的溶解性最好，且具有较好的渗透性，不仅会降低手术期间表面菌丛培养的 风险，还可提供持续眼内抑菌浓度，从而降低前房术后感染的风险。而研究数据表明，氟喹诺酮类抗生素的细菌耐药性为浓度依赖性。日本参天制药开发上市的产品左氧氟沙星滴 眼液(IQUIX )将传统的药物浓度0.5%提高至1.5%，用于角膜溃疡的治疗，开创了细
菌感染性角膜炎治疗的新局面。IQUIX 能够有效地将高浓度抗生素传递入眼内，提高 抗菌效力，同时减少细菌耐药的发生。而使用强效杀菌性抗生素治疗感染性角膜炎，将会 清除感染微生物、使溃疡无菌，但不能压制炎症反应，在此情况下，炎症反应与感染微生物 对角膜的损伤作用相同。如果有证据表明，抗生素能够抑制感染微生物，联合使用糖皮质 激素将会抑制炎症反应和加速愈合，减小角膜瘢痕形成。为使肾上腺皮质激素的应用最有 效，应在溃疡床仍开放时开处方，通常在抗生素初始治疗后的M 48h内。但需注意的 是，应在使用抗生素足够长的时间，至少24h后，溃疡灭菌，再应用肾上腺皮质激素；在局部 使用肾上腺皮质激素前，必须确定无单纯病毒疱疹、真菌、原生动物感染。醋酸泼尼松龙是 一种肾上腺皮质激素，相同剂量下，其抗炎效力是氢化可的松的3 5倍，可减轻急性炎症 反应时的组织水肿，纤维沉积，抑制毛细血管扩张和吞噬细胞游走，也可抑制毛细血管的增 生，胶原的沉积及疤痕的形状。因此将醋酸泼尼松龙与左氧氟沙星组合用于眼部疾患特别 是用于细菌感染性角膜炎的治疗，以及准分子激光原位角膜磨镶术(Laser-Assisted in SituKeratomileusis, LASIK)等术后预防治疗，是一种良好的临床用药选择。然而，在对左氧氟沙星与醋酸泼尼松龙的眼用组合制剂研究中发现，药物的刺激 性特别是砂砾感较强而难以适用于临床。因此，仍然需要有包含左氧氟沙星与醋酸泼尼松 龙的新的眼用组合制剂，特别是临床顺应性良好的、刺激性低的眼用制剂。

发明内容
本发明的目的在于提供一种新的治疗有效、刺激性小且质量稳定的用于治疗和/ 或预防眼病特别是细菌感染性角膜炎的治疗，以及LASIK等术后预防治疗的包含左氧氟沙 星与醋酸泼尼松龙的眼用制剂。本发明令人意外地发现，将左氧氟沙星与醋酸泼尼松龙制成包含高分子材料和表 面活性剂的眼用制剂，不但具有良好的治疗眼部疾病的效果，而且对眼的刺激性非常小，使 用时无砂砾感。本发明基于上述发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供了一种眼用制剂，其包含治疗和/或预防有效量的左 氧氟沙星和醋酸泼尼松龙、高分子材料、表面活性剂、络合剂和水。根据本发明第一方面任一项的眼用制剂，其中所述的高分子材料在处方中作为凝 胶基质剂或助悬剂，是选自下列的一种或多种纤维素衍生物、交联的丙烯酸聚合物、泊洛 沙姆、海藻酸、玻璃酸钠、结冷胶(Gellan Gum)、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚 乙烯醇、聚乙二醇。在一个实施方案中，所述的纤维素衍生物包括但不限于羟丙基甲基纤维 素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐例如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素， 优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，更优选羟丙基甲基纤维素四10。 在一个实施方案中，所述的交联的丙烯酸聚合物包括但不限于卡波姆、聚卡波菲。在一个 实施方案中，所述的在一个实施方案中，所述的卡波姆选自卡波姆980、卡波姆971、卡波姆 941、卡波姆973、卡波姆940、卡波姆934，优选卡波姆980。根据本发明第一方面任一项的眼用制剂，其中所述的高分子材料是选自下列的一
种或多种卡波姆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠。[oo10] 根据本发明第一方面任一项的眼用制剂，其中所述的表面活性剂选自聚山梨酯1聚氧乙烯氢化蓖麻油。[oo11] 根据本发明第一方面任一项的眼用制剂，其中所述的表面活性剂选自聚山梨酯801聚山梨酯601聚氧乙烯40氢化蓖麻油1聚氧乙烯60氢化蓖麻油1聚氧35蓖麻油1泊洛沙姆或泰洛沙泊。[oo12] 根据本发明第一方面任一项的眼用制剂，其中所述的络合剂选自依地酸1依地酸二钠1依地酸钙钠。[oo13] 根据本发明第一方面任一项的眼用制剂，按该制剂的重量／体积百分数计，其中包含[oo14] 左氧氟沙星o．卜5％，[oo15] 醋酸泼尼松龙o．05—3％，[oo16] 高分子材料o．05一lo％，[oo17] 表面活性剂o．02—2％，[oo18] 络合剂o．005一o．2％，[oo19] 水适量，加至lOO％。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂，按该制剂的重量／体积百分数计，其中包含
左氧氟沙星o．2—3％，
醋酸泼尼松龙o．卜2％，
高分子材料o．卜5％，
表面活性剂o．05一1％，
络合剂o．o卜o．1％，
水适量，加至lOO％。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂，按该凝胶剂的重量／体积百分数计，其中包含
左氧氟沙星o．5—2％，
醋酸泼尼松龙o．2一1．5％，
高分子材料o．5—3％，
表面活性剂o．05一o．5％，
络合剂o．05一o．1％，
水适量，加至lOO％。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂，其中还含有pH值调节剂。在本发明第一方面眼用制剂的一个实施方案中，所述的pH值调节剂选自硼酸1硼砂1氢氧化钠1盐酸1磷酸盐缓沖溶液1醋酸盐缓沖溶液1酒石酸及其盐1枸橼酸及其盐等中的任一种或者多种。根据本发明，所述的pH值调节剂在制剂中的使用量会因多种因素而改变，所述因素例如pH值调节剂类型及其强度1处方组成1药物和制剂的物理和化学稳定性等，本领域技术人员理解，该pH值调节剂在本发明凝胶剂中的量可以容易地根据希望调节的目标pH值来确定，例如在希望的目标pH值为6．5—7．5的情况下，在混合了大部分的物料特别是除水以处的所有处方成分之后，在制剂定容(到最终重量和／或体积)之前，用适宜量的pH值调节剂对制剂进行PH值调节，由此可以容易地确定pH值调节剂在制剂中的具体用量。在本发明第一方 面眼用制剂的一个实施方案中，所述眼用制剂的PH值为4. 5-9. 0，优选的pH值为5. 0-7. 0， 更优选的PH值为5. 5-6.5。根据本发明第一方面任一项的眼用制剂，其中还含有渗透压调节剂，可用于本发 明渗透压调节剂的实例包括但不限于丙二醇、甘油、葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇等中的 任一种或者多种。根据本发明，所述的渗透压调节剂在制剂中的使用量会因多种因素而改 变，所述因素例如渗透压调节剂类型及其强度、处方组成、药物和制剂的物理和化学稳定性 等，本领域技术人员理解，该渗透压调节剂在本发明凝胶剂中的量可以容易地根据希望调 节的目标渗透压来确定，例如在希望的目标渗透压为与体液基本上等渗或稍高渗的情况 下，在混合了大部分的物料特别是除水以处的所有处方成分之后，在制剂定容(到最终重 量和/或体积)之前，用适宜量的渗透压调节剂对制剂进行渗透压调节，由此可以容易地确 定渗透压调节剂在制剂中的具体用量。在一个实施方案中，本发明的眼用制剂大体上含有 0-6.0% (w/v)、优选0.01-5% (w/v)、更优选0.5-2. 5% (w/v)的渗透压调节剂。此外，还 可根据已有的物理化学知识通过理论计算来初步确定渗透压调节剂在制剂中的用量。虽然本发明的眼用药物组合物中含有的左氧氟沙星具有抗菌作用，但是由于眼用 制剂通常是多剂量制剂，因此其中仍然可以加入一定量的抑菌剂。为此，根据本发明第一方 面任一项的眼用制剂，其中还含有一种或多种选自以下的抑菌剂苯乙醇、苯氧乙醇、对羟 基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、 西曲溴铵。在进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是选自苯氧乙醇、对羟基苯甲酸乙酯、苯 扎氯铵、三氯叔丁醇中的一种或多种。在更进一步的实施方案中，所述的抑菌剂占该滴眼液 总量的0.001-1.0% (w/v) 0优选的，所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.003-0. 5% (w/v) 0 优选的，所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.005-0. 3% (w/v) 0优选的，所述的抑菌剂占该 滴眼液总量的0. 01、0. 1、或0. 25% (w/v)。根据本发明第一方面任一项的眼用制剂，其中还可以含有环糊精，例如α、β、Y 环糊精，特别是β环糊精，更特别的是羟丙基β环糊精。根据本发明第--方面任--项的眼用制剂，其特征在于其具有本发明实,处方组成。
根据本发明第--方面任--项的眼用制剂，其包含以下配比组成
左氧氟沙星约15重量份，
醋酸泼尼松龙约10重量份，
聚山梨酯80约1. 0重量份，
枸橼酸约5重量份，
依地酸二钠约0. 1重量份，
羟丙基甲基纤维素约5重量份，
甘油约22重量份，
注射用水适量，加至1000重量份。
根据本发明第--方面任--项的眼用制剂，其包含以下配比组成
左氧氟沙星约15重量份，
醋酸泼尼松龙约10重量份，
聚山梨酯80约1.0重量份，
枸橼酸约10重量份，
依地酸二钠约0.1重量份，
羟丙基甲基纤维素约40重量份，
甘油约22重量份，
注射用水适量，加至1000重量份。
根据本发明第一方面任--项的眼用制剂，其包含以下配比组成
左氧氟沙星约10重量份，
醋酸泼尼松龙约10重量份，
聚氧乙烯40氢化蓖麻油约5重量份，
卡波姆约5重量份，
依地酸二钠约0. 1重量份，
甘油约22重量份，
注射用水适量，加至约1000重量份。
如本文使用的，字词“约’:'具有本领域技术人员公知的含义，特别是指本领域技术人员理解的一般的标准偏差，例如表示所提及的数值以及该数值的标准偏差在10%以内
(例如8%以内、5%以内、2%以内)数值范围，例如提及“约5重量份”，表示包括“4. 5-5. 5 重量份”的范围(即标准偏差为10% )。根据本发明，所述的眼用制剂为眼用凝胶剂或滴眼液制剂。本发明第二方面提供了本发明第一方面任一项所述眼用制剂的制备方法，其包括 将高分子材料组分用适量的水溶胀完全后形成基质，将除醋酸泼尼松龙、表面活性剂以外 的其他组分用水溶解后加入至基质中，并搅拌均勻，再将醋酸泼尼松龙、表面活性剂混合研 磨后加至以上混合液中，混勻，和灌装的步骤。本发明第二方面提供了本发明第一方面任一项所述眼用制剂特别是混悬型凝胶 剂的制备方法，其包括以下步骤i)取高分子材料组分用适量水溶胀，溶解，灭菌，备用；ii)取醋酸泼尼松龙微粉进行干热灭菌；加入灭菌的表面活性剂研磨使均勻；iii)取左氧氟沙星加入适量水，并加适量酸使溶解，加入任选的其它辅料例如渗 透压调节剂、PH调节剂、络合剂、抑菌剂、环糊精等，使溶解；iv)使以上ii)和iii)所得的物料混合，补加水至接近处方全量的80%，搅拌均 勻，无菌过滤；过高压均质机使平均粒径约为l-5ym。ν)向以上iv)所得的物料中加入步骤i)的高分子基质，加水至全量，混合均勻，分 装，即得。本发明第二方面提供了本发明第一方面任一项所述眼用凝胶剂的制备方法，其包 括以下步骤i)取高分子材料组分用适量水溶胀，溶解，灭菌，备用；ii)取醋酸泼尼松龙微粉进行干热灭菌；加入灭菌的表面活性剂研磨使均勻；iii)取左氧氟沙星加入适量水，并加适量酸使溶解，加入任选的其它辅料例如渗 透压调节剂、PH调节剂、络合剂、抑菌剂、环糊精等，使溶解；
iv)使以上ii)和iii)所得的物料混合，加入步骤i)的高分子基质，加水至全量， 混合均勻，过高压均质机使平均粒径约为1-5 μ m，分装，即得。在本发明第二方面制备方法的一个实施方案中，可以按如下步骤制备本发明的眼 用制剂i)将处方量高分子材料例如羟丙基甲基纤维素用适量注射用水溶胀，过夜，备 用；ii)取处方量的醋酸泼尼松龙微粉置洁净玻璃平皿中，150-180°C灭菌1- ，备 用；iii)取50 60°C的注射用水约400_600ml，加入左氧氟沙星，滴加lmol/L盐酸适 量使溶解；依次溶解处方量的任选的赋形剂例如依地酸二钠、甘油等；加入配制的高分子 材料例如羟丙基甲基纤维素溶液，加注射用水至约900ml，用pH调节剂例如10%氢氧化钠 调节PH至约5. 5-6. 5，0. 22 μ m滤过；iv)将醋酸泼尼松龙与处方量的表面活性剂例如聚山梨酯80置无菌乳钵中研磨， 混勻后加入iii)的物料中混勻，定容至1000ml，混合均勻，过高压均质机使平均粒径约为 1-5 μ m，分装，即得。根据本发明方法可以制得的含有包含左氧氟沙星和醋酸泼尼松龙的眼用制剂，其 稳定性好、无菌、刺激性低特别是无砂砾感，可以为临床提供一种安全、有效的、刺激性小的 眼用制剂。下面对本发明的各个方面以及它们的益处作进一步的描述。如本文所用的，短语“按该制剂的重量/体积百分数计”是指以该制剂IOOml计， 其中所包含的组分的重量克数即为该重量/体积百分数，即通常所表示的g/100ml，或表示 为％ (w/v) 0在本发明中，如未另有指明，％均为重量/体积百分数。如本文所用的，术语“高分子材料”是以高分子化合物为基材的一大类材料的总 称，在本文中应用的高分子材料包括但不限于纤维素衍生物、交联的丙烯酸聚合物、泊洛沙 姆、海藻酸、玻璃酸钠、结冷胶、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇寸。本发明的眼用制剂为一种水性组合物，其中使用水作为该组合物的介质或溶媒或 赋形剂或载体。尽管本发明的眼用制剂没有具体指出所用的水占眼用制剂总重量的百分 数，或者在配制本发明眼用制剂时没有具体指出所用水的量，但是，本领域技术人员清楚， 作为眼用制剂的介质或溶媒或赋形剂或载体，该水的量是以水加至眼用制剂全量来计算 的，这在液体制剂例如滴眼液、注射液或本发明的眼用制剂的配制过程中一般采用的计量 方式。在本发明的眼用制剂中，所述的抑菌剂可以是一种或多种的任意组合。在一个实 施方案中，所述的抑菌剂是苯扎氯铵。在一个实施方案中，所述的抑菌剂是苯扎氯铵，其量 占本发明眼用制剂的0.001-0.02% (w/v)，优选0.005-0. 01% (w/v)，更优选0. 01 % (w/

本发明的制剂可放在适于眼用制剂的任何所需要的给药装置中。该装置可以是眼 用给药系统，如消毒眼用铝管或复合管、塑料瓶等。本发明的目的在于提供一种含有活性成分左氧氟沙星和醋酸泼尼松龙的眼用制剂，减小制剂对眼部的刺激性。发明人发现，在本发明制剂中加入高分子材料后，可以非常 有效地减小制剂对眼部的刺激性。同时由于制剂的刺激性小，因此刺激所造成的泪液分泌 减少，从而延长药物在眼睛表面的保留时间，提高生物利用度、减少药物从鼻泪管的流失， 进而降低药物的全身不良反应。本发明的眼用制剂在杀灭病原微生物的同时，抑制炎症反应和加速愈合，减小角 膜瘢痕形成。临床使用时可提高患者的顺应性并能减少细菌耐药的发生。
具体实施例方式下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是 用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽 然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此 作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和 操作方法是本领域公知的。实施例1按下述处方配比制备本发明眼用制剂。左氧氟沙星15g醋酸泼尼松龙IOg聚山梨酯80l.Og枸橼酸5g依地酸二钠0. Ig羟丙基甲基纤维素5g甘油22g氢氧化钠适量注射用水加至IOOOml 制备方法(1)取处方量的醋酸泼尼松龙微粉置洁净玻璃平皿中，160°C灭菌 3. ，备用。( 将处方量羟丙基甲基纤维素用适量注射用水溶胀，过夜，备用；C3)取50 60°C的注射用水约600ml，依次溶解处方量的枸橼酸、左氧氟沙星、依地酸二钠、甘油，加入 配制的羟丙基甲基纤维素溶液，加注射用水至约900ml，必要时用10%氢氧化钠调节pH至 约6. 0,0. 22 μ m滤过。(4)将醋酸泼尼松龙与处方量的聚山梨酯80置无菌乳钵中研磨，混勻 后加入C3)水相中混勻，定容至1000ml，混合均勻，过高压均质机使平均粒径约为1-5 μ m，
分装，即得。
实施例2
按下述处方配比制备本发明眼用制剂。
左氧氟沙星15g
醋酸泼尼松龙IOg
聚山梨酯80l.Og
枸橼酸IOg
依地酸二钠0. Ig
羟丙基甲基纤维素甘油氢氧化钠注射用水加至
40g 22g
适量
1000ml制备方法(1)取处方量的醋酸泼尼松龙微粉置洁净玻璃平皿中，160°C灭菌 3. ，备用。( 将处方量羟丙基甲基纤维素用适量注射用水溶胀，过夜，121°C热压灭菌30 分钟，过400目筛，备用；(3)取50 60°C的注射用水约400ml，依次溶解处方量的枸橼酸、 左氧氟沙星、依地酸二钠、甘油，必要时用10%氢氧化钠调节pH至约6. 0,0. 22 μ m滤过； ⑷将醋酸泼尼松龙与处方量的聚山梨酯80置无菌乳钵中研磨，混勻后加入(3)的混合组 分中混勻，过高压均质机使平均粒径约为1_5μπι; 加入羟丙基甲基纤维素基质中混勻； 定量至1000ml，搅拌均勻，分装，即得。实施例3按下述处方配比制备眼用制剂。左氧氟沙星IOg醋酸泼尼松龙IOg聚氧乙烯40氢化蓖麻油 5g盐酸适量卡波姆5g依地酸二钠0. Ig甘油22g氢氧化钠适量注射用水加至IOOOml制备方法(1)取处方量的醋酸泼尼松龙微粉置洁净玻璃平皿中，160°C灭菌 3. ，备用。( 将处方量卡波姆用适量注射用水溶胀，过夜，备用。( 取左氧氟沙星，加 50 60°C的注射用水约600ml，加入适量lmol/L盐酸使溶解；依次加入处方量的依地酸二 钠、甘油使溶解，0.22μπι滤过。(4)将醋酸泼尼松龙与处方量的聚山梨酯80置无菌乳钵中 研磨，混勻后加入C3)水相中混勻，过高压均质机使平均粒径约为1-5 μ m。(5)加入配制的 卡波姆溶液，加注射用水至约950ml，用10%氢氧化钠调节pH至约6. 0 ；定容至1000ml，混 合均勻，分装，即得。实施例1-1按下述处方配比制备本发明眼用制剂。左氧氟沙星15g醋酸泼尼松龙IOg枸橼酸5g依地酸二钠0. Ig羟丙基甲基纤维素5g甘油22g氢氧化钠适量注射用水加至IOOOml
制备方法除了不加聚山梨酯80外，以与实施例1基本相同的步骤制备。说明此处方制成的眼用制剂在贮存过程中，易聚集成团，振摇后不易分散。但实 施例1、2、3的样品未见此类问题。实施例2-1按下述处方配比制备本发明眼用制剂。左氧氟沙星15g醋酸泼尼松龙IOg枸橼酸5g依地酸二钠0. Ig甘油22g氢氧化钠适量注射用水加至IOOOml制备方法除了不加聚山梨酯80和羟丙基甲基纤维素外，以与实施例2基本相同 的步骤制备。说明此处方制成的眼用制剂在贮存过程中，易结成块，振摇后不分散。实验例1 本发明眼用制剂的眼刺激件试骑家兔单次和多次给予本发明眼用制剂，均未发现对受试家兔眼有明显刺激作用。试验目的观察动物经眼给予本发明眼用制剂后所产生的刺激反应情况。试验动物新西兰家兔，体重2. 0-2. ^g，雌雄兼用，由沈阳药科大学试验动物中心提供，受试 动物无任何炎性反应和眼损伤。受试药物本发明眼用制剂(实施例2)。试验方法采用同体左右侧自身对比法，选用家兔4只，试验前M小时内对每只动物的双眼 进行检查，有眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤的动物不能用于试验。(1)单次给药眼刺激试验将本发明眼用制剂1滴(约0.03g)滴入兔右眼结膜囊内，左眼滴入等量的赋形剂 作为对照。给药后让兔眼被动闭合10秒，然后滴入2%荧光素钠，用裂隙灯(YZ5E1型，苏州 医疗器械总厂)观察给药后1、2、4、M、48、72小时至7天的局部刺激反应情况。(2)多次给药眼刺激试验将本发明眼用制剂1滴(约0.03g)滴入兔右眼结膜囊内，左眼滴入同量的赋形剂 作为对照，给药后让兔眼被动闭合10秒，然后滴入2%荧光素钠，用裂隙灯(YZ5E1型，苏州 医疗器械总厂)观察。每天给药1次，连续给药14天。每天给药前以及最后一次给药后1、 2、4、M、48、72小时至7天观察眼部刺激反应情况。判断标准根据表1，将每一个观察时间每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加 得总积分，将一组的积分总和除以动物数，即得最后分值。按表2判断其刺激程度。
表1眼刺激反应分值标准
权利要求
1.一种眼用制剂，其包含治疗和/或预防有效量的左氧氟沙星和醋酸泼尼松龙、高分 子材料、表面活性剂、络合剂和水。
2.权利要求1的眼用制剂，其中所述的高分子材料是选自下列的一种或多种纤维素 衍生物、交联的丙烯酸聚合物、泊洛沙姆、海藻酸、玻璃酸钠、结冷胶(Gellan Gum)、聚乙烯 吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇。
3.权利要求1的眼用制剂，其中所述的表面活性剂选自聚山梨酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油。
4.权利要求1的眼用制剂，其中所述的络合剂选自依地酸、依地酸二钠、依地酸钙钠。
5.根据权利要求1至3任一项的眼用制剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计，其中包含左氧氟沙星 0.1-5%， 醋酸泼尼松龙0.05-3%， 高分子材料 0.05-10%， 表面活性剂 0.02-2%， 络合剂0.005-0.2%，水适量，加至100%。
6.根据权利要求1至3任一项的眼用制剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计，其中包含左氧氟沙星 0.2-3%， 醋酸泼尼松龙0.1-2%， 高分子材料 0.1-5%， 表面活性剂 0.05-1%， 络合剂0.01-0.1%，水适量，加至100%。
7.根据权利要求1至3任一项的眼用制剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计，其中包含左氧氟沙星 0.5-2%， 醋酸泼尼松龙0.2-1.5%， 高分子材料 0.5-3%， 表面活性剂 0.05-0.5%， 络合剂0. 05-0. 1 %，水适量，加至100%。
8.根据权利要求1至6任一项的眼用制剂，其中还含有pH值调节剂、渗透压调节剂、抑 菌剂、和/或环糊精。
9.根据权利要求8的眼用制剂，其中所述的PH值调节剂选自硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸、磷酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶 液、酒石酸及其盐、枸橼酸及其盐等中的任一种或者多种；所述的渗透压调节剂选自丙二醇、甘油、葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇等中的任一种 或者多种；所述的抑菌剂选自苯乙醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基 苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、西曲溴铵等中的任一种或者多种；所述的环糊精选自α环糊精、β环糊精、Y环糊精，特别是β环糊精，更特别的是羟 丙基β环糊精。
10.权利要求1至9任一项的眼用制剂的制备方法， 其包括以下步骤i)取高分子材料组分用适量水溶胀，溶解，灭菌，备用； )取醋酸泼尼松龙微粉进行干热灭菌；加入灭菌的表面活性剂研磨使均勻；iii)取左氧氟沙星加入适量水，并加适量酸使溶解，加入任选的其它辅料例如渗透压 调节剂、PH调节剂、络合剂、抑菌剂、环糊精等，使溶解；iv)使以上ii)和iii)所得的物料混合，补加水至接近处方全量的80%，搅拌均勻，无 菌过滤；过高压均质机使平均粒径约为1-5 μ m，ν)向以上iv)所得的物料中加入步骤i)的高分子基质，加水至全量，混合均勻，分装， 即得；或者，其包括以下步骤i)取高分子材料组分用适量水溶胀，溶解，灭菌，备用； )取醋酸泼尼松龙微粉进行干热灭菌；加入灭菌的表面活性剂研磨使均勻；iii)取左氧氟沙星加入适量水，并加适量酸使溶解，加入任选的其它辅料例如渗透压 调节剂、PH调节剂、络合剂、抑菌剂、环糊精等，使溶解；iv)使以上ii)和iii)所得的物料混合，加入步骤i)的高分子基质，加水至全量，混合 均勻，过高压均质机使平均粒径约为1-5 μ m，分装，即得。
全文摘要
本发明涉及一种左氧氟沙星和醋酸泼尼松龙的眼用制剂及其制备方法。具体地，本发明涉及一种眼用制剂，其包含治疗和/或预防有效量的左氧氟沙星和醋酸泼尼松龙、高分子材料、表面活性剂、络合剂和水。本发明还涉及包括本发明眼用制剂以及在临用前与该眼用制剂混合的可药用赋形剂的眼用制剂，以及本发明眼用制剂的制备方法。本发明的眼用制剂不但具有良好的治疗眼部疾病的效果，而且对眼的刺激性非常小。
文档编号A61K31/573GK102085203SQ20091024978
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月2日 优先权日2009年12月2日
发明者刘继东, 唐海, 杨宇春, 高坤 申请人:沈阳兴齐制药有限公司