专利名称：增加低载药量药物直接压片含量均匀度的方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，特别是涉及提高低载药量药物直接压片含量均勻度的 方法。
背景技术：
片剂的制备工艺主要有湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片等几种方法。 当前，我国的片剂生产仍以湿法制粒压片应用最为广泛。湿法制粒是在药物粉末中加入黏 合剂，靠黏合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。所制成的颗粒可 能是最终产品，如颗粒剂；也可能是中间产品，如片剂。但是相对于传统的湿法制粒压片，粉 末直接压片技术在国内外医药企业中的应用正在渐渐受到关注。粉末直接压片是将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后，不经过制颗粒 (湿颗粒或干颗粒)而直接压制成片。由于其工艺过程简单，不必制粒、干燥，节能省时，保 护药物稳定性，提高药物溶出度，工艺使用度高以及工业自动化程度高等，正越来越多地被 各国的医药企业所采用。有关资料显示，在国外约有40%的片剂品种已采用这种工艺生产。但是直接压片法也有其缺点，只适用于高载药量的药物。通常适用于载药量约为 10 15%的品种，载药量可根据情况适当放宽至5 40%。超过此范围，如载药量太低，主 药就不易分散均勻；如载药量太高，又会因为主药的低可压性和低流动性等缺点导致不能 正常直接压片。但在制药工业中，有许多药物的剂量都很低，如糖尿病药瑞格列奈片的规格为 2mg/片，促智药石杉碱甲片为50ug/片，降压药苯磺酸左旋氨氯地平片为2. 5mg/片，止吐药 盐酸格拉司琼片为Img/片，它们各自的载药量分别为0.5 2. 0%、0. 04%U.25%,0.5%o 此外，还有西拉普利，盐酸莫索尼定，格列吡嗪等，也属于这类药物。对于这些载药量小于 5%的药物，采用直接压片工艺最大的问题就是含量均勻度差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种技术方案，以解决低载药量药物采用直接压片法时容 易导致含量均勻度差的问题。本发明所称低载药量药物，指的是在制剂中载药量小于5%的药物。本发明采用冷冻干燥法将主药与辅料的混合溶液冷冻干燥，使主药均勻分散在一 定的载体中，再采用粉末直接压片法压片。本发明的技术方案包括如下步骤(1)将主药和冻干支架剂用适当的溶剂充分溶解，冷冻干燥，粉碎，得到含主药的 混合冻干粉；(2)将含主药的混合冻干粉与辅料混合，直接压片。步骤(1)制得的冻干混合粉的重量可以是其中主药的几倍至几百倍，主药均勻分 散在混合粉中。步骤O)中含主药的混合冻干粉的重量通常占整个压片物料重量的5 40%，优选 10 15%。步骤(1)所述的溶剂，可根据主药本身的理化性质进行选择，可以是水，也可以是 有机溶剂。对于难溶性的药物，为达到充分溶解的目的，还可以加入PH调节剂和/或增溶 剂。增溶剂包括聚乙烯氢化蓖麻油，聚乙二醇，吐温80等。pH调节剂包括葡甲胺、氢氧 化钠、盐酸等。步骤(1)所述的冻干支架剂，包括甘露醇、葡萄糖、乳糖等。本领域的技术人员可 以根据需要进行选择。步骤⑵所述的辅料，包括直接压片辅料、崩解剂和润滑剂。其中直接压片辅料包 括甘露醇、淀粉、乳糖、微晶纤维素等。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡 咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等。润滑剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、滑 石粉等。本发明弥补了低载药量药物不适于直接压片的缺点，将低载药量药物和冻干支架 剂先充分溶解，再冻干，使主药均勻分散在冻干混合粉中，既满足了直接压片要求的高可压 性和高流动性，还具有良好的含量均勻度，适合于工业大生产。
具体实施例方式实施例1称取瑞格列奈2g，与2g增溶剂聚乙烯氢化蓖麻油混合，再加入2%的葡甲胺溶液 50ml溶解，再加入5g支架剂甘露醇，彻底溶解均勻后，冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉 末，过60目筛，与62g微晶纤维素、25g预交化淀粉、2g交联羧甲基纤维素钠混合均勻后，最 后再与0. 5g微粉硅胶、0. 5g硬脂酸镁混合，以IOOmg为目标片重压片，测得主药含量约为 2mg/ 片。测定30片瑞格列奈片的含量均勻度RSD = 1. 5%。实施例2称取石杉碱甲0. 05g，用IOOml纯水溶解，再加入IOg支架剂乳糖，彻底溶解均勻 后，冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末，过60目筛，与40g微晶纤维素、50g甘露醇、 16. 4g淀粉以及2. 4g交联羧甲基纤维素钠混合均勻后，最后再与0. 6g微粉硅胶、0. 6g硬脂 酸镁混合，以120mg为目标片重压片，测得主药含量约为50 μ g/片。测定30片石杉碱甲片的含量均勻度RSD = 1. 8%。实施例3称取苯磺酸左旋氨氯地平250g，用40L纯水溶解，再加入7. 75kg支架剂葡萄糖， 彻底溶解均勻后，冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末，过60目筛，与9. 2kg甘露醇、2kg 淀粉以及0. 6kg低取代羟丙基纤维素混合均勻后，最后再与IOOg微粉硅胶、IOOg硬脂酸镁 混合，以200mg为目标片重压片，测得主药含量约为2. 5mg/片。测定30片苯磺酸左旋氨氯地平片的含量均勻度RSD = 1. 7%。实施例4称取盐酸格拉司琼lg，用200ml 0. 1 %的盐酸溶液溶解，再加入20g冻干支架剂甘 露醇，彻底溶解均勻后，冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末，过60目筛，与50g微晶纤 维素、90g乳糖、32g磷酸氢钙混合，再与5g交联羧甲基纤维素钠混合均勻后，最后再与Ig微粉硅胶、Ig硬脂酸镁混合，以200mg为目标片重压片，测得主药含量约为Img/片。测定30片盐酸格拉司琼片的含量均勻度RSD = 2. 0%。实施例5称取瑞格列奈0. ^g，与0. 5kg增溶剂聚乙烯氢化蓖麻油混合，再加入的葡甲 胺溶液300L溶解，再加入36kg支架剂甘露醇，彻底溶解均勻后，冷冻干燥。收集冷冻干燥 粉碎后的粉末，过60目筛，与40kg甘露醇、17kg预交化淀粉、2kg交联羧甲基纤维素钠混合 均勻后，最后再与0. 5kg微粉硅胶、0. 5kg硬脂酸镁混合，以IOOmg为目标片重压片，测得主 药含量约为0. 5mg/片。测定30片瑞格列奈片的含量均勻度RSD = 1. 6%。实施例6称取石杉碱甲0. 05g，用IOOml纯水溶解，再加入15g支架剂乳糖，彻底溶解均勻 后，冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末，过60目筛，与40g乳糖、50g甘露醇、IOg磷酸 氢钙以及3. 6g交联羧甲基淀粉钠混合均勻后，最后再与0. Sg微粉硅胶、0. 6g硬脂酸镁混 合，以120mg为目标片重压片，测得主药含量约为50 μ g/片。测定30片石杉碱甲片的含量均勻度RSD = 1. 4%。实施例7称取苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g，用200ml纯水溶解，再加入27. 5g支架剂葡萄糖， 彻底溶解均勻后，冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末，过60目筛，与92g微晶纤维素、 50g乳糖、20g淀粉以及6g交联聚乙烯吡咯烷酮混合均勻后，最后再与Ig微粉硅胶、Ig硬脂 酸镁混合，以200mg为目标片重压片，测得主药含量约为2. 5mg/片。测定30片苯磺酸左旋氨氯地平片的含量均勻度RSD = 1. 2%。实施例8称取盐酸格拉司琼lg，用IOOml纯水溶解，再加入9g冻干支架剂葡萄糖，彻底溶解 均勻后，冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末，过60目筛，与56g微晶纤维素、IOOg甘露 醇、25g淀粉混合，再与5g交联羧甲基纤维素钠混合均勻后，最后再与2g微粉硅胶、2g硬脂 酸镁混合，以200mg为目标片重压片，测得主药含量约为Img/片。测定30片盐酸格拉司琼片的含量均勻度RSD = 1. 7%。实施例9称取西拉普利lg，与2g泊洛沙姆188于60°C混合熔融，再用IOOml纯水溶解，再 加入17g冻干支架剂葡萄糖，彻底溶解均勻后，冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末，过 60目筛，与50g乳糖、85g微晶纤维素、37g淀粉混合，再与5g交联聚乙烯吡咯烷酮混合均勻 后，最后再与Ig微粉硅胶、2g硬脂酸镁混合，以200mg为目标片重压片，测得主药含量约为 Img/ 片。测定30片西拉普利片的含量均勻度RSD = 2. 2%。实施例10称取盐酸莫索尼定0. 2g，用IOOml纯水溶解，再加入19. Sg冻干支架剂葡萄糖，彻 底溶解均勻后，冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末，过60目筛，与50g微晶纤维素、25g 淀粉混合，再与4g交联羧甲基纤维素钠混合均勻后，最后再与0. 5g微粉硅胶、0. 5g硬脂酸 镁混合，以IOOmg为目标片重压片，测得主药含量约为0. aiig/片。
测定30片盐酸莫索尼定片的含量均勻度RSD = 1. 5%。实施例11称取格列吡嗪2. 5kg,与5. Okg增溶剂聚乙烯氢化蓖麻油混合，再加入纯水300L溶 解，再加入36kg支架剂葡萄糖，彻底溶解均勻后，冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末， 过60目筛，与80kg微晶纤维素、20kg预交化淀粉、4kg交联羧甲基纤维素钠混合均勻后，最 后再与Ikg微粉硅胶、1.5kg硬脂酸镁混合，以150mg为目标片重压片，测得主药含量约为 2. 5mg/ 片。测定30片格列吡嗪片的含量均勻度RSD = 1.6%。
权利要求
1.一种增加低载药量药物直接压片含量均勻度的方法，其特征在于包含如下步骤(1)将主药和冻干支架剂用溶剂溶解，冷冻干燥，粉碎，得到含主药的混合冻干粉；(2)将含主药的混合冻干粉与辅料混合，直接压片。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于主药为瑞格列奈、石杉碱甲、苯磺酸左旋氨 氯地平、盐酸格拉司琼、西拉普利、盐酸莫索尼定或格列吡嗪中的一种。
全文摘要
本发明采用冷冻干燥法将主药均匀分散在一定的载体中，再利用粉末直接压片的方法，解决了低载药量药品直接压片时含量均匀度低的问题，适于工业大生产。
文档编号A61K31/451GK102100673SQ20091025090
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月18日 优先权日2009年12月18日
发明者熊迎新 申请人:重庆药友制药有限责任公司