专利名称：治疗或预防糖皮质激素介导的性腺功能减退性功能障碍和/或不育的药物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体而言，本发明涉及13个化合物LG02-LG13在制备抗 性腺功能减退性功能障碍和/或不育的药物中的应用。另外，本发明还涉及包含化合物 LG02-LG13中的一个或多个化合物的药物组合物以及药剂盒等。
背景技术：
现在，世界上有大约5亿的性功能显著减退患者。中国性学会性医学专业委员会 开展的中国男性性现状的调查结果表明，超过40岁的男子中已经有9. 7%的人出现性功能 显著减退。目前高效率、快节奏的工作方式以及严峻的竞争给许多人带来心理和身体上的 巨大压力。据最新北京共青团作了一项大规模的抽样调查显示大约60%的人处于应激状 态；这些都会影响其正常的性功能。应激压力诱导糖皮质激素水平增加(Monder C 1994 Endocrinologyl34 :1193-1198)。应激压力能诱导血清睾酮水平下降，导致睾丸功能退化， 使性功能下降和生殖能力减弱(Hardy MP et al 2005. Cell Tissue Res. 322 :147-53)。 睾酮分泌减少不仅造成性功能障碍而且造成广泛的相关系统的障碍如心理障碍、肌肉萎 缩、肥胖和高血压。在人类，严重的心理压力，亲戚或配偶的死亡等均会造成精子数量的 降低(Fenster L 1997，Journal of Andrology，18 194)。应激压力在临床上已经被认 为是造成不育的因素之一，减少应激压力成为孕育孩子的准备措施之(Hjolhmd NH 2004 Epidemiology 15 :21)。在生理上，应激反应通过机体对应激物的代偿性调节维持内环境的 平衡。过度的糖皮质激素活性是应激的标志。男性库兴氏综合征病人糖皮质激素增加，而 血浆睾酮浓度降低。在男性，促黄体生成素是睾丸间质细胞产生睾酮的主要驱动因子，而肾上腺皮质 细胞产生的糖皮质激素是抑制因子。糖皮质激素也抑制黄体生成激素分泌。糖皮质激素是 通过与糖皮质激素受体结合发挥作用的。睾丸间质细胞具有糖皮质激素受体，提示肾上腺 分泌的糖皮质激素可以直接影响这些细胞。应激提高了糖皮质激素水平，同时抑制了睾酮 的合成。11β羟基留体脱氢酶(Ι β-HSD)是催化糖皮质激素转化的关键酶类，糖皮质 激素的水平和活性。11 β -HSD包括两种酶11 β -HSDl和11 β -HSD2。它们的作用相反， 11 β-HSDl的主要作用是促进非活性糖皮质激素向活性糖皮质激素的转化，而11 β-HSD2 则仅促进活性糖皮质激素向非活性糖皮质激素的转化。其中，11 β -HSDl是氧化还原酶，又 含有还原酶和氧化酶两种酶形式，其中还原酶占主要地位，促进非活性糖皮质激素向活性 糖皮质激素的转化，而氧化酶的作用方向相反，占次要地位。表观上，11 β-HSDl主要表现为 还原酶活性。11 β-HSDl存在垂体细胞和睾丸间质细胞调节糖皮质激素水平(Ge RS et al 1997.Endocrinologyl38 :2435-42)。国外已有多家大型药物公司开始了 11 β -HSDl抑制剂的研究，如BVT7702、138768 和NCB13793等，其中，Incyte公司的11 β -HSDl选择性抑制剂NCB13793正在进行II期临床研究治疗II型糖尿病。然而遗憾的是，目前所报道的11 β -HSDl抑制剂均同时(混合)抑制11 β -HSDl氧 化酶和还原酶两种形式，表观上体现出对11 β-HSDl还原酶的抑制，从而起到降低活性糖 皮质激素的作用。11 β -HSDl氧化酶有着与11 β -HSD2相同的作用，可以降低糖皮质激素浓 度。虽然在已报道的11 β -HSDl抑制剂对11 β -HSDl的混合抑制中，抑制氧化酶所产生的影 响小于抑制还原酶所产生的影响，但势必会抵消抑制剂的部分药效。而且，抑制11 β-HSDl 还原酶只能预防和阻止氢化可的松的生成，阻止血糖浓度生高，但是却无法降低已经升高 的糖皮质激素浓度。局部组织中已经升高的糖皮质激素水平仍将抑制睾酮合成。国际上尚 无11 β -HSDl抑制剂用于治疗性腺功能低下。为此，本发明人研究发现对11 β-HSDl双重调节(S卩，抑制11 β-HSDl还原酶而 激活11 β -HSDl氧化酶)将比目前的选择性抑制剂在治疗过程显得更为重要。这种具有 11 β-HSDl完全选择性的化合物，将形成最理想的通过“11 β-HSDl —糖皮质激素一睾酮” 通道发挥抗性腺功能低下的药物。本发明人在多年的工作基础上，发现了姜黄素(代号LG01)和12个1，4_戊二 烯-3-酮类化合物(代号LG02-LGi;3)通过比目前的选择性抑制11 β-HSDl更为有效的 11 β -HSDl双重调节机制来发挥药效作用，该类机制除了对11 β -HSDl和11 β -HSD2具 有良好的选择性外，对ΙΙβ-HSDl的还原和氧化催化功能都具有强烈的调节作用，抑制 11 β -HSDl还原酶而激活11 β -HSDl氧化酶，起到双重降低糖皮质激素、缓解性腺功能低下 症状的作用，体内外实验均证实该类化合物具有良好的抗性腺功能减退性功能障碍和/或 不育的作用。
发明内容
本发明目的在于提供一种新的应用，其中应用了能够同时降低11 β -HSDl还原酶 的活性并增加11 β-HSDl氧化酶的活性的化合物。另外，本发明的目的还在于提供新的低 剂量药物组合物、药剂盒以及相应应用。具体而言，在第一方面，本发明提供了发现了姜黄素(代号LG01)和14个如下所 示的1，4-戊二烯-3-酮类化合物(代号LG02-LGi;3)在制备治疗或预防性腺功能减退性功
能障碍和/或不育的应用。
权利要求
1.选自如下所示的13个化合物之任一的化合物在制备治疗或预防性腺功能减退性功 能障碍和/或不育的药物中的应用
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述性腺功能减退性功能障碍和/或不育是由于 糖皮质激素介导造成的。
3.根据权利要求1所述的应用，其中所述性腺功能减退性功能障碍和/或不育是可通 过降低11 β羟基甾体脱氢酶1 (11 β -HSD1)还原酶的活性和/或增加11 β -HSDl氧化酶的 活性而治疗或预防的性腺功能减退性功能障碍和/或不育。
4.根据前述任一权利要求所述的应用，其中所述性腺功能减退性功能障碍和/或不 育选自压力、疾病和衰老介导的糖皮质激素过多导致的性腺功能减退性功能障碍和/或不 育。
5.根据权利要求4所述的应用，其中所述性腺功能减退性功能障碍和/或不育是性功 能障碍。
6.根据权利要求5所述的应用，其中所述药物含有有效剂量的LG13，优选含有I-IOmg/ kgffistar大鼠的剂量的LG13。
7.药物组合物，其含有有效剂量的LG13，优选含有l-10mg/kgWistar大鼠的剂量的 LG13，以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其用于预防或治疗性腺功能减退性功能障碍和 /或不育。
9.药剂盒，其包括权利要求7或8所述的药物组合物，以及指示低剂量给药的标签。
10.选自如下所示的13个化合物之任一的化合物在降低11β -HSDl还原酶的活性和/或增加11 β -HSDl氧化酶的活性中的应用
全文摘要
本发明涉及如下所示的LG13等13个化合物在制备预防或治疗诸如性腺功能减退的药物中的应用，本发明所述的13个化合物可以通过双重调节11β羟基甾体脱氢酶1而治疗或预防糖皮质激素介导的性腺功能减退性功能障碍和/或不育。另外，本发明还涉及包含化合物LG13中的药物组合物以及药剂盒。代号LG1文档编号A61P15/08GK102091060SQ200910253589
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月10日 优先权日2009年12月10日
发明者李校堃, 林韩, 梁广, 胡国新, 葛仁山, 连庆泉 申请人:温州医学院