专利名称：甘草次酸环磷酸酯衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有缓释作用、肝靶向作用和抗肿瘤作用的甘草次酸环磷酸酯衍
生物及其制备方法。
背景技术：
甘草次酸广泛分布于自然界，又称甘草亭酸，是甘草有效成分甘草甜素的苷元，现代医学研究表明，甘草次酸具有抗炎、抗溃疡、抗病毒(肝炎病毒、艾滋病毒、非典病毒等)、抗肿瘤、抗过敏等多方面的作用，已作为抗炎药治疗多种炎症和皮肤病。但是，甘草次酸类化合物一个普遍的缺点是体内代谢过快，半衰期非常短，难以维持稳定的血药浓度和组织药物浓度，影响此类药物的疗效。此外，甘草次酸在体内各器官的分布以肺为最高，而肝中浓度相对较低，这也限制了此类药物在肝病治疗中的应用。所以，通过改变化学结构，获取具有缓释效果和肝靶向性的甘草次酸类衍生物是急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有缓释作用、肝靶向作用和抗肿瘤作用的甘草次酸环
磷酸酯衍生物及其制备方法，以弥补现有技术的上述需求。 —种甘草次酸环磷酸酯衍生物，其特征在于结构通式为 式中&为氢时，1 2为3-氯苯基、苯基、3_溴苯基、4_溴苯基、3，4_ 二氯苯基、4-氟苯基、4_氯苯基、4_碘苯基或4-甲基苯基A为甲基时，R2为3-氯苯基。
上述甘草次酸环磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于用磷杂环的4位被不同取代基取代的反式_2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷杂环己烷，在N， N- 二异丙基胺基锂催化下，分别与甘草次酸、甘草次酸甲酯发生酯交换反应，生成磷杂环的4位被不同取代基取代的甘草次酸环磷酸酯衍生物。 本发明的甘草次酸环磷酸酯衍生物合成方便，动物体内实验证明具有显著的缓释性能、肝靶向性能、抗病毒和抗肿瘤功效，在延长甘草次酸的作用时间，提高药效，预防或治疗肿瘤和肝部疾病方面有着广泛的应用前景。
具体实施例方式
环磷酸酯类前药(又称H印Direct前药)是近年来发展的一类新型的肝靶向前药。给药后可全身分布并依靠肝实质细胞内细胞色素P450催化氧化分解反应，在肝细胞内转变为活性药物，能增加肝脏药物水平，减轻肝外毒性，延长药物在体内的保留时间，以达到缓释效果等作用。 甘草次酸类化合物是自然界中广泛分布的一类重要的天然甾醇类化合物，具有多种药理活性，特别是有良好的抗炎、保肝、抗病毒和抗肿瘤作用，对人体正常细胞毒性小。
本发明用不同取代基取代的环磷酸酯修饰甘草次酸类化合物，旨在获得甘草次酸环磷酸酯衍生物，并对其中部分化合物进行动物体内活性测试，获得甘草次酸环磷酸酯衍生物的体内缓释作用结果。
实施例1 本发明的顺式-3-0- [4- (R) - (3-氯苯基)-2-氧代-1 ， 3 ， 2- 二氧磷杂环己基]-18 13 -甘草次酸甲酯(即&为甲基，R2为3-氯苯基，磷杂环4位为R型的甘草次酸环磷酸酯衍生物)和顺式_3-0-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2- 二氧磷杂环己基]-18 13 -甘草次酸甲酯(即&为甲基，R2为3-氯苯基，磷杂环4位为S型的甘草次酸环磷酸酯衍生物)的制备 顺式-3-0-[4- (R) - (3-氯苯基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己基]-18 P -甘草次酸甲酯 称取甘草次酸甲酯0. 44g(0. 906mmol)，置于25mL茄形瓶中，加入无水四氢呋喃5mL溶解，加入2mol/L的N，N-二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液2. 3mL(4. 6mmo1)，室温下搅拌lh。称取已知的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷杂环己烷O. 5g(1. 35mmol)，加入上述反应液中，室温下搅拌反应24h。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液5mL淬灭，减压蒸干四氢呋喃，余物用乙酸乙酯各5mL萃取三次，合并乙酸乙酯相，依次用1M氢氧化钠水溶液5mL和饱和食盐水5mL洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，余物以石油醚乙酸乙酯体积比为3 : l的混合溶液作为流动相，用硅胶柱层析分离，在除去未反应的甘草次酸甲酯后，得到淡黄色粉末状产物顺式-3-0-[4-(R)-(3-氯苯基)_2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷杂环己基]-18 13 -甘草次酸甲酯0. 1 lg，收率为17 % ，熔点为139-142°C，比旋光度为+155. 5° (c 0. 660， CHC13)。 制得的化合物的核磁共振氢谱、碳谱数据分别为NMR(600腿z， CDC13，仅列出特征氢的化学位移值)S :7. 41-7. 26 (m， 4H， Ar-H) ， 5. 65 (s， 1H， 12-H) ， 5. 38 (d，J = 11. 4Hz， 1H，4' -H) ，4. 53-4. 40(m，2H，6' -H) ，4. 26—4. 21 (m， 1H，3—H) ，3. 68(s，3H，31-H) ，2. 81-2. 77(m， 1H， 1-H) ，2. 33(s， 1H，9-H) ，2. 27-2. 22， 2. 09-2. 06(m，2H，5， -H)，2. 03-1. 79(m，6H， ) ， 1. 69-1. 63 (m， 2H) ， 1. 48-1. 44 (m， 1H，6-H) ， 1. 43-1. 38(m，2H，7-H，21-H) ， 1. 35 (s， 3H， 27-H) ， 1. 32-1. 29 (m， 2H， 6_H， 22-H) ， 1. 20-1. 18 (m， 1H， 22-H) ， 1. 16 (s，3H， 29-H) ， 1. 14 (s， 3H， 25—H) ， 1. 12 (s， 3H， 26—H) ， 1. 09 (s， 3H， 23-H) ， 1. 03—1. 01 (m， 3H， l-H，15-H，15-H)， 0. 92(s， 3H， 24-H)， 0. 80(s， 3H， 28-H)， 0. 79-0. 77(m，1H， 5-H)。
13C匪R(600MHz， CDC13) S : 199. 9 (11-C) ， 177. 0 (30-C) ， 169. 4 (13-C)，141. O(l"-C) ， 134. 8(3"-C) ， 130. 1 (5"_C) ， 128. 8(2" _C) ， 128. 4(12_C) ， 125. 7(4"_C)，123. 6(6"-C) ，86. 6 (3-C) ，79. 8(4' _C) ，67. 6(6' _C) ， 61. 6 (9_C) ， 54. 9 (5_C) ， 51. 8 (31-C)，4 (14-C) ， 44. 1 (20-C) ， 43. 2 (8_C) ， 41. 1 (19-C) ， 39. 2 (4_C) ， 39. 1 (1_C)，38. 7 (22-C) ， 37. 8 (10-C) ， 36. 7 (5' _C) ， 34. 0 (7_C) ， 32. 7 (17-C) ， 31. 9 (21-C) ， 31. 1 (29-C)，28. 5 (28-C) ， 28. 3 (23-C) ， 28. 2 (15-C) ， 26. 5 (16-C) ， 26. 4 (2_C) ， 25. 2 (24-C) ， 23. 3 (27-C)，18. 7 (26-C) ， 17. 5 (6-C) ， 16. 4 (25-C)。 顺式-3-0-[4- (S) - (3-氯苯基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己基]-18 P -甘草次酸甲酯 称取甘草次酸甲酯0. 44g(0. 906mmol)，置于25mL茄形瓶中，加入无水四氢呋喃5mL溶解，加入2mol/L的N，N-二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液2. 3mL(4. 6mmo1)，室温下搅拌lh。称取已知的反式-4- (S) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷杂环己烷O. 5g(1.35mmol)，加入上述反应液中，室温下搅拌反应24h。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液5mL淬灭，减压蒸干四氢呋喃，余物用乙酸乙酯各5mL萃取三次，合并乙酸乙酯相，依次用1M氢氧化钠水溶液5mL和饱和食盐水5mL洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，余物以石油醚乙酸乙酯体积比为3 : l的混合溶液作为流动相，用硅胶柱层析分离，在除去未反应的甘草次酸甲酯后，得到淡黄色粉末状产物顺式-3-0-[4-(S)-(3-氯苯基)_2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷杂环己基]-18 13 -甘草次酸甲酯0. 17g，收率为26. 3 % ，熔点大于200°C，比旋光度为+66. 0° (c 1.00，CHC13)。 制得的化合物的核磁共振氢谱、碳谱数据分别为NMR(600MHz，CDCl3，仅列出特征氢的化学位移值)S :7. 41-7. 27(m，4H，Ar-H) ，5. 67(s， 1H， 12-H) ，5. 42(d， J = 9. 6Hz， 1H，4， -H) ，4. 50-4. 39(m，2H，6' -H) ，4. 25—4. 22 (m， 1H，3—H) ，3. 69 (s， 3H， 31—H) ， 2. 86—2. 83(m，1H， l-H) ，2. 34(s， 1H，9-H) ， 2. 28-2. 21， 2. 10-2. 06 (m， 2H，5' -H) ，2. 03-1. 91 (m， 5H)，1. 85-1. 79 (m， 1H) ， 1. 68—1. 61 (m， 2H) ， 1. 49—1. 44 (m， 1H， 6—H) ， 1. 43—1. 38 (m， 2H， 7_H， 21—H)，1. 36(s，3H，27-H) ， 1. 33-1. 30 (m， 2H， 6_H， 22-H) ， 1. 27-1. 24(m， 1H) ， 1. 18 (s， 3H， 29-H)，1. 15(s， 3H， 25-H)，1. 13(s， 3H， 26-H)，1. 05(s， 3H， 23-H)，1.04-0.99 (m， 3H， 1_H， 15_H，15-H)， 0. 91(s， 3H， 24-H)， 0. 80(s， 3H， 28—H)， 0. 79—0. 77(m，1H， 5-H)。 13C匪R(600MHz， CDC13) S :200. 0 (11-C) ， 177. 0 (30-C) ， 169. 4 (13-C)，141. 1 C) ， 134. 7(3"-C) ， 130. 0(5"-C) ， 128. 7(2"_C) ， 128. 4(12—C) ， 125. 7(4"_C)，123. 5(6"-C) ，86. 6(3-C) ，80. 1 (4' _C) ， 67. 2(6' _C) ， 61. 6 (9_C) ， 54. 9 (5_C) ， 51. 8 (31-C)，48. 4 (18-C) ， 45. 4 (14-C) ， 44. 1 (20-C) ， 43. 2 (8_C) ， 41. 1 (19-C) ， 39. 2 (4_C) ， 39. 1 (1_C)，38. 7 (22-C) ， 37. 8 (10-C) ， 36. 8 (5' _C) ， 34. 2 (7_C) ， 32. 7 (17-C) ， 31. 9 (21-C) ， 31. 1 (29-C)，28. 5 (28-C) ， 28. 3 (23-C) ， 28. 2 (15-C) ， 26. 5 (16-C) ， 26. 4 (2_C) ， 25. 3 (24-C) ， 23. 3 (27-C)，18. 7 (26-C) ， 17. 5 (6-C) ， 16. 4 (25-C)。 上述化合物顺式-3-0- ((4R)-顺式-4- (3_氯苯基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己基)-18 13 -甘草次酸甲酯和顺式-3-0- [4- (S) - (3-氯苯基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷杂环己基]-18 13 -甘草次酸甲酯为本发明的甘草次酸环磷酸酯衍生物的一种，是磷杂环4位被3-氯苯基取代的环磷酸酯直接与甘草次酸甲酯反应的产物。
实施例2 本发明的顺式-3-0- [4- (R) - (3-氯苯基)-2-氧代-1 ， 3 ， 2- 二氧磷杂环己基]-18 13 _甘草次酸(即&为氢，&为3-氯苯基，磷杂环4位为R型的甘草次酸环磷酸酯衍生物)和顺式-3-0- [4- (S) - (3-氯苯基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷杂环己基]-18 P -甘
5草次酸(即&为氢，&为3-氯苯基，磷杂环4位为S型的甘草次酸环磷酸酯衍生物)的制备 顺式-3-0-[4- (R) - (3-氯苯基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己基]-18 P -甘草次酸 称取甘草次酸1. 26g(2. 68mmol)，置于lOOmL茄形瓶中，加入无水四氢呋喃30mL溶解，加入2mol/L的N，N- 二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液6. 7mL(13. 4mmo1)，室温下搅拌反应2h。称取已知的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷杂环己烷1.5g(4.06mmol)，加入上述反应液中，室温下搅拌反应48h。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液30mL淬灭，减压蒸干四氢呋喃，余物在冰浴冷却下用lmol/L的盐酸酸化至pH小于3，用二氯甲烷各30mL萃取三次，合并二氯甲烷相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，余物以二氯甲烷乙酸乙酯体积比为4 : l的混合溶液作为流动相，用硅胶柱层析分离，得到淡黄色粉末状产物顺式-3-0-[4- (R) - (3-氯苯基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷杂环己基]-18P -甘草次酸0. 87g，收率为46. 4%，熔点大于200°C，比旋光度为+102. 4° (c2. 900， CHC13)。 制得的化合物的核磁共振氢谱、碳谱和磷谱数据分别为NMR(600腿z， CDC13，仅列出特征氢的化学位移值)S :7. 41-7. 25(m，4H， Ar-H) ， 5. 69 (s， 1H， 12-H) ， 5. 38 (d， J=10. 2Hz， 1H， 4， -H) ， 4. 52—4. 40 (m， 2H， 6' -H) ， 4. 26—4. 21 (m， 1H， 3—H) ， 2. 81—2. 76 (m， 1H，l-H) ，2. 33(s， 1H，9-H) ，2. 27—2. 17(m，2H) ， 1. 36 (s， 3H， 27—H) ， 1. 21 (s，3H，29—H) ， 1. 16(s，3H， 25-H) ，1. 12(s， 3H， 26—H)，1. 08(s， 3H， 23-H)， 0. 92(s， 3H， 24—H)， 0.82 (s， 3H， 28—H)。
13C匪R(600MHz， CDC13) S :200. 1 (11-C) ， 181. 2 (30-C) ， 169. 7 (13-C)，140. 9(1"-C) ， 134. 8(3"-C) ， 130. 1 (5"_C) ， 128. 8(2" _C) ， 128. 4(12_C) ， 125. 7(4"_C)，123. 6(6"-C) ，86. 7 (3-C) ，79. 8(4' _C) ，67. 6(6' _C) ， 61. 6 (9_C) ， 54. 9 (31-C) ， 48. 2 (18-C)，45. 4 (14-C) ， 43. 8 (20-C) ， 43. 2 (8_C) ， 40. 9 (19-C) ， 39. 1 (4_C) ， 39. 0 (1_C) ， 38. 6 (22-C)，37. 7(10-C) ，36. 7(5' _C) ， 34. 0 (7_C) ， 32. 7 (17-C) ， 31. 9 (21-C) ， 30. 9 (29-C) ， 28. 5 (28-C)，28. 4 (23-C) ， 28. 1 (15-C) ， 26. 5 (16-C) ， 26. 4 (2_C) ， 25. 2 (24-C) ， 23. 4 (27-C) ， 18. 7 (26-C)，17. 5(6-C) ， 16. 4(25-C)。
31P NMR(600MHz， CDC13) S :-7.40。 顺式-3-0-[4- (S) - (3-氯苯基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己基]-18 P -甘草次酸 称取甘草次酸1.26g(2.68mmol)，置于100mL茄形瓶中，加入无水四氢呋喃30mL溶解，加入2mol/L的N，N- 二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液6. 7mL(13. 4mmo1)，室温下搅拌反应2h。称取已知的反式-4- (S) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷杂环己烷1.5g(4.06mmol)，加入上述反应液中，室温下搅拌反应48h。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液30mL淬灭，减压蒸干四氢呋喃，余物在冰浴冷却下用lmol/L的盐酸酸化至pH小于3，用二氯甲烷各30mL萃取三次，合并二氯甲烷相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，余物以二氯甲烷乙酸乙酯体积比为4 : l的混合溶液作为流动相，用硅胶柱层析分离，得到淡黄色粉末状产物顺式-3-0-[4- (S) - (3-氯苯基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷杂环己基]-18 13 -甘草次酸0. 88g，收率为46. 8%，熔点大于200°C，比旋光度为+55. 3° (c2. 900， CHC13)。
6
制得的化合物的核磁共振氢谱、碳谱和磷谱数据分别为NMR(600MHz，CDCl3，仅 列出特征氢的化学位移值)S :7. 41-7. 26(m，4H， Ar-H) ， 5. 71 (s， 1H， 12-H) ， 5. 42 (dd， J =
1. 8， 11. 4Hz， 1H，4' -H) ，4. 51—4. 38(m，2H，6' -H) ，4. 27—4. 22 (m， 1H， 3-H) ， 2. 86—2. 82 (m， 1H)，
2. 35 (s， 1H) ， 2. 29-2. 18 (m， 2H， 5' -H) ， 1. 36 (s， 3H， 27-H) ， 1. 23 (s， 3H， 29-H) ， 1. 18 (s， 3H， 25-H) ，1. 13(s， 3H， 26-H)，1. 05(s， 3H， 23-H)， 0. 90(s， 3H， 24—H)， 0.83 (s， 3H， 28—H)。 13C匪R(600MHz， CDC13) S :200. 2 (11-C) ， 181. 1 (30-C) ， 169. 7 (13-C)， 141. 2(1"—C) ， 134. 7(3"-C) ， 130. 0(5" _C) ， 128. 7(2"_C) ， 128. 4(12—C) ， 125. 7(4"_C)， 123. 5(6"-C) ，86. 6(3-C) ，80. 1 (4' _C) ， 67. 2(6' _C) ， 61. 6 (9_C) ， 54. 9 (5_C) ， 48. 2 (18-C)， 45. 4 (14-C) ， 43. 8 (20-C) ， 43. 2 (8_C) ， 40. 9 (19-C) ， 39. 1 (4_C) ， 39. 0 (1_C) ， 38. 7 (22-C)， 37. 7 (10-C) ， 36. 7 (5' _C) ， 34. 1 (7_C) ， 32. 7 (17-C) ， 31. 9 (21-C) ， 30. 9 (29-C) ， 28. 5 (28-C)， 28. 4 (23-C) ， 28. 1 (15-C) ， 26. 5 (16-C) ， 26. 4 (2_C) ， 25. 2 (24-C) ， 23. 4 (27-C) ， 18. 7 (26-C)，
17. 5(6-C) ， 16. 4(25-C)。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-7.16。 上述化合物顺式-3-0-[4-(1 )-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己 基]-18P-甘草次酸 (GA16R)和顺式_3-0-[4_ (S) - (3_氯苯基)_2_氧代_1， 3， 2_ 二氧磷杂环己 基]-18P-甘草次酸 (GA16S)为本发明的甘草次酸环磷酸酯衍生物的一种，是磷杂环4位被3_氯苯基
取代的环磷酸酯直接与甘草次酸反应的产物。
实施例3 本发明的不同取代基取代的甘草次酸的制备 顺式-3-0-[4- (R)-苯基-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己基]-18 P -甘草次酸
以已知的反式-4- (R)-苯基-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己 烷为原料，代替实施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2-二氧磷杂环己烷进行反应，其它反应试剂及实验操作同实施例2，得到淡黄色粉末状产 物O. 82g，收率为43. 0X，熔点大于20(TC，比旋光度为+93. 0° (c 1. 000，CHC13) 。 MS(ES+): m/z = 667. 6 [M+H+]。 制得的化合物的核磁共振氢谱、碳谱和磷谱数据分别为NMR(600腿z， CDC13， 仅列出特征氢的化学位移值)S :7. 41-7. 34(m，5H)，5. 71(s，lH)，5. 41(dd， J = 1. 8， 11. 4Hz， 1H) ，4. 54-4. 40(m，2H) ，4. 26-4. 21 (m， 1H) ，2. 80-2. 76(m， 1H) ， 2. 35-2. 27 (m， 2H) ， 2. 21-2. 17 (m， 1H) ， 1. 36 (s， 3H) ， 1. 21 (s， 3H) ， 1. 17 (s， 3H) ， 1. 12 (s， 3H) ， 1. 09 (s， 3H)， 0. 92(s，3H) ，0. 82(s，3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 3， 181. 4， 169. 8， 139. 1 ， 128. 8， 128. 8， 128. 7， 128. 4， 125. 7， 125. 7， 86. 4， 80. 8， 67. 9， 61. 7， 54. 9， 48. 3， 45. 5， 43. 9， 43. 3， 41. 0，39. 2， 39. 1，38. 7， 37. 8， 36. 8， 34. 1，32. 8， 31. 9， 31. 0，28. 6， 28. 5， 28. 2， 26. 5， 26. 4， 25. 2， 23. 5，
18. 8， 17. 6， 16. 5。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-6.91。 顺式-3-0-[4- (S)-苯基-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己基]-18 P -甘草次酸
以已知的反式-4- (S)-苯基-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己烷为原料，代替实施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2-二氧磷杂环己烷进行反应，其它反应试剂及实验操作同实施例2，得到淡黄色粉末状产 物1.05g，收率为55. 5%，熔点大于200"，比旋光度为+50. 3° (c 1. 000，CHC13) 。 MS(ES+): m/z = 667. 5 [M+H+]。 制得的化合物的核磁共振氢谱、碳谱和磷谱数据分别为NMR(600MHz， CDC13，仅 列出特征氢的化学位移值)S :7. 40-7. 33(m，5H)，5. 71(s，lH)，5. 45(dd， J = 1.8,12. OHz， 1H) ， 4. 51-4. 37 (m， 2H) ， 4. 26—4. 21 (m， 1H) ， 2. 87—2. 82 (m， 1H) ， 2. 35 (s， 1H) ， 2. 32—2. 18 (m， 2H) ， 1. 36 (s， 3H) ， 1. 23 (s， 3H) ， 1. 18 (s， 3H) ， 1. 13 (s， 3H) ， 1. 05 (s， 3H) ， 0. 91 (s， 3H) ， 0. 84 (s，
3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 3， 181. 4， 169. 8， 139. 3， 128. 8， 128. 8， 128. 7， 128. 5， 125. 5， 125. 5， 86. 5， 81. 2， 67. 4， 61. 7， 55. 0，48. 3， 45. 5， 43. 9， 43. 3， 41. 0，39. 2， 39. 1，38. 8， 37. 8， 36. 8， 34. 4， 32. 8， 32. 0，29. 8， 28. 6， 28. 5， 28. 2， 26. 6， 26. 5， 25. 3， 23. 5， 18. 8， 17. 6， 16. 5。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-6.91。 顺式-3-0-[4- (R) - (3-溴苯基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己基]-18 P -甘草 次酸 以已知的反式-4- (R) - (3-溴苯基)-2- (4-硝基苯氧基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷 杂环己烷为原料，代替实施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧 代-l，3，2-二氧磷杂环己烷进行反应，其它反应试剂及实验操作同实施例2，得到淡黄色粉 末状产物O. 24g，收率为40. 3%，熔点大于200"，比旋光度为+115. 8° (c 1. 000， CHC13)。
制得的化合物的核磁共振氢谱、碳谱和磷谱数据分别为NMR(600腿z， CDC13， 仅列出特征氢的化学位移值)5:7. 57-7. 55 (m， 1H) ， 7. 50-7. 46 (m， 1H) ， 7. 33-7. 30 (m， 1H)， 7. 29-7. 25 (m， 1H) ， 5. 69 (s， 1H) ， 5. 37 (d， J = 12. OHz， 1H) ， 4. 53-4. 39 (m， 2H) ， 4. 27-4. 21 (m， 1H) ， 2. 82-2. 76 (m， 1H) ， 2. 33 (s， 1H) ， 2. 28—2. 17 (m， 2H) ， 1. 36 (s， 3H) ，1.21 (s， 3H) ， 1. 16 (s， 3H) ， 1. 12 (s， 3H) ， 1. 09 (s， 3H) ， 0. 92 (s， 3H) ， 0. 83 (s， 3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 0， 181. 0， 169. 4， 141. 2， 131. 7， 130. 3， 128. 6， 128. 4， 124. 1， 122. 8， 86. 7， 79. 7， 67. 5， 61. 6， 54. 9， 48. 2， 45. 4， 43. 7， 43. 2， 40. 9， 39. 2， 39. 1，38. 7， 37. 7， 36. 8， 34. 0，32. 7， 31. 9， 30. 9，2g. 5， 28. 4， 28. 1，26. 5， 26. 4， 25. 2， 23. 3， 18. 7， 17. 5， 16. 4。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-7.21。 顺式-3-0-[4- (S) - (3-溴苯基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己基]-18 P -甘草 次酸 以已知的反式-4- (S) - (3-溴苯基)-2- (4-硝基苯氧基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷 杂环己烷为原料，代替实施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧 代-1， 3， 2-二氧磷杂环己烷进行反应，其它反应试剂及实验操作同实施例2，得到淡黄色粉 末状产物O. 19g，收率为31.9^，熔点大于20(TC，比旋光度为+59.4。 (c 1. 000， CHC13)。
制得的化合物的核磁共振氢谱、碳谱和磷谱数据分别为NMR(600腿z， CDC13， 仅列出特征氢的化学位移值)S :7. 56(s，lH)，7. 48(d， J = 9. 6Hz， 1H) ， 7. 34-7. 30 (m， 1H)， 7. 29-7. 24 (m， 1H) ， 5. 71 (s， 1H) ， 5. 42 (d， J = 13. 8Hz， 1H) ， 4. 51—4. 38 (m， 2H) ， 4. 28—4. 22 (m，1H) ， 2. 88-2. 81 (m， 1H) ， 2. 35 (s， 1H) ， 2. 27—2. 19 (m， 2H) ， 1. 37 (s， 3H) ， 1. 23 (s， 3H) ， 1. 18 (s， 3H) ， 1. 13 (s， 3H) ， 1. 05 (s， 3H) ， 0. 90 (s， 3H) ， 0. 83 (s， 3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 0， 180. 8， 169. 5， 141. 4， 131. 6， 130. 3， 128. 6， 128. 4， 123. 9， 122. 8， 86. 7， 80. 1，67. 1，61. 6， 54. 9， 48. 2， 45. 4， 43. 8， 43. 3， 41. 0,39.1， 39. 0，38. 7， 37. 7， 36. 8， 34. 2， 32. 7， 31. 9， 31. 0，28. 5， 28. 4， 28. 2， 26. 5， 26. 4， 25. 3， 23. 4， 18. 7， 17. 5， 16. 4。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-7.17。 顺式-3-0-[4- (S) - (4-溴苯基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己基]-18 P -甘草 次酸 以已知的反式-4- (S) - (4-溴苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷 杂环己烷为原料，代替实施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧 代-1， 3， 2-二氧磷杂环己烷进行反应，其它反应试剂及实验操作同实施例2，得到淡黄色粉 末状产物O. 18g，收率为30. 3%，熔点大于200"，比旋光度为+57. 1° (c 1. 000， CHC13)。
制得的化合物的核磁共振氢谱、碳谱和磷谱数据分别为,H NMR(600MHz， CDC13，仅 列出特征氢的化学位移值)S :7.52(d， J = 9. 0Hz，2H)，7. 27(d， J = 9. OHz， 2H) ， 5. 71 (s， 1H) ，5. 41 (d， J = 13. 2Hz， 1H) ，4. 51—4. 36(m，2H) ，4. 27—4. 21 (m， 1H) ， 2. 87—2. 81 (m， 1H)， 2. 35 (s， 1H) ， 2. 29-2. 18 (m， 2H) ， 1. 3 S (s， 3H) ， 1. 22 (s， 3H) ， 1. 18 (s， 3H) ， 1. 13 (s， 3H)， 1. 04(s，3H) ，0. 90(s，3H) ，0. 83(s，3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 0， 181. 0， 169. 5， 138. 2， 131. 9， 131. 9， 128. 4，
127. 1， 127. 1， 122. 5， 86. 6， 80. 3， 67. 2， 61. 6， 54. 9， 48. 3， 45. 4， 43. 8， 43. 3， 41. 0，39. 2， 39. 1，38. 7， 37. 7， 36. 8， 34. 1，32. 7， 31. 9， 30. 9， 28. 5， 28. 4， 28. 2， 26. 5， 26. 4， 25. 3， 23. 4， 18. 7， 17. 5， 16. 4。 31PNMR(600MHz， CDC13) S :-7.13。 顺式-3-0-[4- (R) - (3， 4-二氯苯基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己基]-18 P -甘 草次酸 以已知的反式-4-(R)-(3，4-二氯苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-l，3， 2- 二氧磷杂环己烷为原料，代替实施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧 基)-2-氧代-l，3，2-二氧磷杂环己烷进行反应，其它反应试剂及实验操作同实施例2，得到 淡黄色粉末状产物O. 25g，收率为41.7^，熔点大于200。C，比旋光度为+109.4。 (c 1.000， CHC13)。 制得的化合物的核磁共振氢谱、碳谱和磷谱数据分别为NMR(600腿z， CDC13， 仅列出特征氢的化学位移值)S :7. 51 (d， J = 2. 4Hz， 1H) ， 7. 48 (d， J = 9. 6Hz， 1H)， 7. 23(dd， J = 2. 4Hz，9. 6Hz， 1H) ， 5. 69 (s， 1H) ， 5. 37 (d， J = 12. OHz， 1H) ，4. 53—4. 39 (m， 2H)， 4. 27-4. 21 (m， 1H) ， 2. 82—2. 76 (m， 1H) ， 2. 33 (s， 1H) ， 2. 25—2. 17 (m， 2H) ， 1. 36 (s， 3H) ， 1. 21 (s， 3H) ， 1. 16 (s， 3H) ， 1. 12 (s， 3H) ， 1. 08 (s， 3H) ， 0. 91 (s， 3H) ， 0. 83 (s， 3H)。
13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 0， 180. 9， 169. 5， 139. 2， 133. 1 ， 132. 8， 130. 8，
128. 4， 127. 6， 124. 8， 86. 8， 79. 2， 67. 5， 61. 6， 54. 9， 48. 3， 45. 4， 43. 8， 43. 3， 41. 0，39. 2， 39. 1，38. 7， 37. 7， 36. 8， 34. 0，32. 7， 31. 9， 31. 0，28. 5， 28. 4， 28. 2， 26. 5， 26. 4， 25. 3， 23. 4， 18. 7， 17. 6， 16. 4。
31P NMR(600MHz， CDC13) S :-7.34。 顺式-3-0-[4- (S) - (3， 4-二氯苯基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己基]-18 P -甘 草次酸 以已知的反式-4-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-l，3， 2- 二氧磷杂环己烷为原料，代替实施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧 基)_2-氧代-1， 3， 2- 二氧磷杂环己烷进行反应，其它反应试剂及实验操作同实施例2，得 到淡黄色粉末状产物O. 24g，收率为40.0%，熔点为185-190°C，比旋光度为+58. 1° (c 1. 000， CHC13)。 制得的化合物的核磁共振氢谱、碳谱和磷谱数据分别为NMR(600腿z， CDC13， 仅列出特征氢的化学位移值)S :7. 50 (d， J = 2. 4Hz， 1H) ， 7. 47 (d， J = 10. 2Hz， 1H)， 7. 23(dd， J = 2. 4Hz， 10. 2Hz， 1H) ， 5. 71 (s， 1H) ， 5. 40(d， J = 13. 8Hz， 1H) ，4. 51-4. 38 (m， 2H)，
4. 28-4. 22 (m， 1H) ， 2. 88—2. 82 (m， 1H) ， 2. 35 (s， 1H) ， 2. 27—2. 18 (m， 2H) ， 1. 36 (s， 3H) ， 1. 23 (s， 3H) ， 1. 18 (s， 3H) ， 1. 13 (s， 3H) ， 1. 04 (s， 3H) ， 0. 90 (s， 3H) ， 0. 83 (s， 3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 0， 180. 9， 169. 5， 139. 3， 133. 0， 132. 7， 130. 8， 128. 4， 127. 6， 124. 7， 86. 9， 79. 6， 67. 1，61. 7， 55. 0，48. 3， 45. 5， 43. 8， 43. 3， 41. 0，39. 2， 39. 1，38. 7， 37. 8， 36. 8， 34. 1，32. 8， 31. 9， 31. 0，28. 6， 28. 5， 28. 2， 26. 5， 26. 4， 25. 3， 23. 4， 18. 8， 17. 6， 16. 4。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-7.30。 顺式-3-0-[4- (R) - (4-氟苯基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己基]-18 P -甘草 次酸 以已知的反式-4- (R) - (4-氟苯基)-2- (4_硝基苯氧基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷 杂环己烷为原料，代替实施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧 代-1， 3， 2-二氧磷杂环己烷进行反应，其它反应试剂及实验操作同实施例2，得到淡黄色粉 末状产物O. 15g，收率为23. 4%，熔点大于200"，比旋光度为+102. 6° (c 1. 000， CHC13)。
制得的化合物的核磁共振氢谱、碳谱和磷谱数据分别为NMR(600腿z， CDC13， 仅列出特征氢的化学位移值)S :7.37(dd， J = 3. 6，4. 8Hz，2H)，7. 08(t， J = 8. 4Hz，lH)，
5. 69 (s， 1H) ，5. 38 (d， J = 11. 4Hz， 1H) ，4. 53-4. 40(m，2H) ，4. 26-4. 20 (m， 1H) ， 2. 81-2. 76 (m， 1H) ， 2. 33 (s， 1H) ， 2. 31-2. 17 (m， 2H) ， 1. 35 (s， 3H) ， 1. 20 (s， 3H) ， 1. 16 (s， 3H) ， 1. 12 (s， 3H)， 1. 08 (s， 3H) ， 0. 92 (s， 3H) ， 0. 82 (s， 3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 3， 181. 1， 163. 6， 162. 0， 135. 0， 128. 4， 127. 6， 127. 5， 115. 9115. 7， 86. 5， 80. 2， 67. 8， 61. 7， 54. 9， 48. 3， 45. 5， 43. 9， 43. 3， 41. 0，39. 2， 39. 1， 38. 7， 37. 8， 36. 8， 34. 1，32. 8， 31. 9， 31. 0，28. 6， 28. 5， 28. 2， 26. 6， 26. 5， 25. 3， 23. 4， 18. 7， 17. 6， 16. 4。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-7.08。 顺式-3-0-[4- (S) - (4-氟苯基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己基]-18 P -甘草 次酸 以已知的反式-4- (S) - (4-氟苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷 杂环己烷为原料，代替实施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧 代-1， 3， 2-二氧磷杂环己烷进行反应，其它反应试剂及实验操作同实施例2，得到淡黄色粉
10末状产物O. 22g，收率为34. 4%，熔点为183-186"，比旋光度为+67. 1° (c 1. 000，CHC13)。
制得的化合物的核磁共振氢谱、碳谱和磷谱数据分别为NMR(600腿z， CDC13， 仅列出特征氢的化学位移值)S :7.37(dd， J = 3. 6，5. 4Hz，2H)，7. 08(t， J = 8. 4Hz，lH)， 5. 71 (s， 1H) ， 5. 43 (d， J = 11. 4Hz， 1H) ， 4. 50—4. 38 (m， 2H) ， 4. 27—4. 21 (m， 1H) ， 2. 87—2. 82 (m， 1H) ， 2. 35 (s， 1H) ， 2. 31-2. 19 (m， 2H) ， 1. 36 (s， 3H) ， 1. 23 (s， 3H) ， 1. 18 (s， 3H) ， 1. 13 (s， 3H)，
1. 05 (s， 3H) ， 0. 91 (s， 3H) ， 0. 83 (s， 3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 3， 181. 3， 163. 6， 162. 0， 135. 1 ， 128. 4， 127. 5，
127. 4， 115. 8115. 7， 86. 6， 80. 6， 67. 4， 61. 7， 54. 9， 48. 3， 45. 5， 43. 9， 43. 3， 41. 0，39. 2， 39. 1，
38. 8， 37. 8， 36. 8， 34. 3， 32. 8， 32. 0，31. 0，28. 6， 28. 5， 28. 2， 26. 6， 26. 5， 25. 3， 23. 4， 18. 7，
17. 6， 16. 4。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-7.06。 顺式-3-0-[4- (S) - (4-氯苯基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己基]-18 P -甘草 次酸 以已知的反式-4- (S) - (4-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷 杂环己烷为原料，代替实施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧 代-1， 3， 2-二氧磷杂环己烷进行反应，其它反应试剂及实验操作同实施例2，得到淡黄色粉 末状产物O. 20g，收率为32. 0%，熔点大于200"，比旋光度为+58. 6° (c 1. 000， CHC13)。
制得的化合物的核磁共振氢谱、碳谱和磷谱数据分别为NMR(600腿z， CDC13， 仅列出特征氢的化学位移值)S :7.35(dd， J = 10. 2，12. 6Hz， 4H)， 5.71 (s，lH)， 5.43 (d， J = 13. 8Hz， 1H) ， 4. 51-4. 37 (m， 2H) ， 4. 27-4. 21 (m， 1H) ， 2. 87—2. 81 (m， 1H) ， 2. 35 (s， 1H)，
2. 29-2. 19(m，2H) ， 1. 36(s，3H) ， 1. 22(s，3H) ， 1. 18(s，3H) ， 1. 13(s，3H) ， 1. 04(s，3H)，
0. 91(s，3H)，0. 83(s，3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 0， 180. 8， 169. 5， 137. 7， 134. 5， 128. 9， 128. 9，
128. 4， 126. 8， 126. 8， 86. 6， 80. 3， 67. 2， 61. 7， 54. 9， 48. 3， 45. 5， 43. 8， 43. 3， 41. 0，39. 2，
39. 1，38. 7， 37. 8， 36. 8， 34. 2， 32. 8， 31. 9， 31. 0，28. 6， 28. 5， 28. 2， 26. 5， 26. 4， 25. 3， 23. 4，
18. 7， 17. 6， 16. 4。 31PNMR(600MHz， CDC13) S :-7.13。 顺式-3-0-[4- (S) - (4-碘苯基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己基]-18 P -甘草 次酸 以已知的反式-4- (S) - (4-碘苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷 杂环己烷为原料，代替实施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧 代-1， 3， 2-二氧磷杂环己烷进行反应，其它反应试剂及实验操作同实施例2，得到淡黄色粉 末状产物O. 22g，收率为38. 6%，熔点大于200"，比旋光度为+44. 5° (c 1. 000， CHC13)。
制得的化合物的核磁共振氢谱、碳谱和磷谱数据分别为,H NMR(600MHz， CDC13，仅 列出特征氢的化学位移值)S :7. 72(d，J = 10. 2Hz，2H)，7. 14(d，J = 10. 2Hz，2H)，5. 70 (s， 1H) ，5. 39(dd， J = 1. 8， 13. 8Hz， 1H) ，4. 50—4. 36(m，2H) ，4. 27—4. 21 (m， 1H) ， 2. 87—2. 82 (m， 1H) ， 2. 35 (s， 1H) ， 2. 27-2. 17 (m， 2H) ， 1. 36 (s， 3H) ， 1. 22 (s， 3H) ， 1. 18 (s， 3H) ， 1. 13 (s， 3H)，
1. 04 (s， 3H) ， 0. 90 (s， 3H) ， 0. 83 (s， 3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 0， 180. 9， 169. 5， 139. 0， 137. 8， 137. 8， 128. 4，127. 3， 127. 3，94. 2，86. 7，80. 4，67. 2，61. 7，54. 9，48. 3，45. 4，43. 8，43. 3，41. 0，39. 2，39. 1，
38. 7， 37. 8， 36. 8， 34. 2， 32. 8， 31. 9， 31. 0，28. 6， 28. 5， 28. 2， 26. 5， 26. 4， 25. 3， 23. 4， 18. 7，
17. 6， 16. 4。 31PNMR(600MHz， CDC13) S :-7.15。 顺式-3-0-[4-(S)_(4-甲基苯基)_2_氧代_1，3，2_ 二氧磷杂环己基]_18 P -甘 草次酸 以已知的反式-4- (S) - (4-甲基苯基)-2- (4-硝基苯氧基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧 磷杂环己烷为原料，代替实施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧 代-1， 3， 2-二氧磷杂环己烷进行反应，其它反应试剂及实验操作同实施例2，得到淡黄色粉 末状产物O. 09g，收率为14. 0%，熔点为192-195°C，比旋光度为+66. 1° (c 1. 000，CHC13)。
制得的化合物的核磁共振氢谱、碳谱和磷谱数据分别为NMR(600腿z， CDC13， 仅列出特征氢的化学位移值)S :7.27(d， J = 10. 2Hz，2H)，7. 20(d， J = 10. 2Hz，2H)， 5. 71 (s， 1H) ， 5. 42 (d， J = 13. 8Hz， 1H) ， 4. 50-4. 36 (m， 2H) ， 4. 26-4. 20 (m， 1H) ， 2. 87-2. 81 (m， 1H) ， 2. 36 (s， 3H) ， 2. 35 (s， 1H) ， 2. 30-2. 19 (m， 2H) ， 1. 36 (s， 3H) ， 1. 26 (s， 3H) ， 1. 18 (s， 3H)， 1. 13 (s， 3H) ， 1. 05 (s， 3H) ， 0. 90 (s， 3H) ， 0. 83 (s， 3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 0， 181. 0， 169. 5， 138. 5， 136. 4， 129. 3， 129. 3，
128. 4， 125. 5， 125. 5， 86. 4， 81. 1，67. 3， 61. 7， 54. 9， 48. 3， 45. 5， 43. 8， 43. 3， 41. 0，39. 2，
39. 1，38. 8， 37. 8， 36. 8， 34. 3， 32. 8， 31. 9， 31. 0，28. 6， 28. 5， 28. 2， 26. 5， 26. 4， 25. 3， 23. 4，
18. 7， 17. 6， 16. 4。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-6.87。 上述化合物为本发明的多种甘草次酸环磷酸酯衍生物，是磷杂环4位被不同芳香 基团取代的环磷酸酯直接与甘草次酸反应的产物。 本发明人通过药理学动物体内实验证明本发明的甘草次酸环磷酸酯衍生物具有 显著的缓释作用，在血液中能够以稳定的速率释放出原药甘草次酸，说明具有良好的缓释 作用。 动物体内实验表明，此类环磷酸酯衍生物在延长甘草次酸类化合物的代谢时间， 维持稳定的血药浓度和组织药物浓度方面有着广泛的应用前景。
1权利要求
一种甘草次酸环磷酸酯衍生物，其特征在于结构通式为式中R1为氢时，R2为3-氯苯基、苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-碘苯基或4-甲基苯基；R1为甲基时，R2为3-氯苯基。F200910256534XC00011.tif
2.权利要求1所述的甘草次酸环磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于用磷杂环的4位被不同取代基取代的反式_2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1， 3， 2- 二氧磷杂环己烷，在N，N-二异丙基胺基锂催化下，分别与甘草次酸或甘草次酸甲酯发生酯交换反应，生成磷杂环4位被不同取代基取代的甘草次酸环磷酸酯衍生物。
全文摘要
本发明公开一种甘草次酸环磷酸酯衍生物及其制备方法。制备时，用磷杂环的4位被不同取代基取代的反式-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷，在N，N-二异丙基胺基锂催化下，分别与甘草次酸或甘草次酸甲酯发生酯交换反应，生成磷杂环4位被不同取代基取代的甘草次酸环磷酸酯衍生物。本发明的甘草次酸环磷酸酯衍生物合成方便，动物体内实验证明具有显著的缓释性能、肝靶向性能、抗病毒和抗肿瘤功效，在延长甘草次酸的作用时间，提高药效，预防或治疗肿瘤和肝部疾病方面有广泛的应用前景。
文档编号A61P35/00GK101747404SQ20091025653
公开日2010年6月23日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者孙伟之, 彭维兵, 李国强, 江涛 申请人:中国海洋大学