水溶性水飞蓟素及其制备方法

专利名称：水溶性水飞蓟素及其制备方法
技术领域：
本发明涉及菊科药用植物水飞蓟中有效成份水飞蓟素的提取，尤其涉及水溶性水 飞蓟素及其提取制备方法。
背景技术：
水飞蓟是优良的护肝植物，其种子中含有黄酮类物质一水飞蓟素。水飞蓟素包含 有水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟宁和水飞蓟亭等黄酮类化合物，其主要成份水飞蓟宾具有 抗氧自由基、抗脂质过氧化、保护肝细胞膜、抗肝纤维化等作用，从而提高肝脏的解毒能力， 保护肝脏；同时，水飞蓟素对于心血管系统的一些疾病如高血脂等也具有显著的疗效；市 场上销售的益肝灵片就是水飞蓟素的单方制剂。目前水飞蓟素的制备均是以丙酮或乙酸乙酯或正己烷作为溶媒来提取制得脂溶 性的水飞蓟素。这种脂溶性的水飞蓟素在应用上存在诸多的不足首先，脂溶性水飞蓟素具 有溶媒高残留的缺陷，其丙酮、乙酸乙酯或正巳烷的残留量均在20000PPm以上，远超过国 家标准的丙酮或乙酸乙酯不超过5000ppm、正巳烷不超过290ppm的残留标准；而且丙酮或 乙酸乙酯均属于有害、使用危险的化学品，能对人的神经系统产生麻痹作用，吸入丙酮蒸汽 能引起头痛、眼花、呕吐等症状，高浓度的乙酸乙酯蒸汽则能引起肝、肾充血，继而引发急性 肺水肿；正己烷也具有很强的麻醉性；因此现有的水飞蓟制备溶媒均对人体有着极大的危 害性。第二，脂溶性水飞蓟素难溶于水，有效成份不宜被人体吸收，制成制剂后存在着有效 成分溶解度和生物利用度低、药物稳定性差的缺陷。第三，由于脂溶性水飞蓟素难溶于水， 故而主要被用作制成胶囊或片剂，难以做成静脉注射剂，也难在食品保健品上使用。针对脂溶性水飞蓟难溶于水的不足，人们开始研究可水溶的水飞蓟素的制备。中 国发明专利ZL200410041363. 6就公开了一种水飞蓟提取物葡甲胺盐的制备方法，它是将 已通过脂溶性提取方法制备的脂溶性水飞蓟素和葡甲胺分别溶于甲醇、乙醇或异丙醇等有 机溶剂中，再将两溶液合并、搅拌，而生成水飞蓟葡甲胺盐，经过滤、干燥后制得成品。通过 上述方法制得的水飞蓟葡甲胺盐虽能增强其水溶性和溶解度，从而提高其生物利用度，但 这种方法非但没有解决脂溶性水飞蓟素的溶剂残留问题，还又带来了新的甲醇等有机溶剂 的残留问题。而且水飞蓟葡甲胺盐虽作用与水飞蓟素很为接近，但其主要成份和作用还有 待于进一步的研究，其药物作用的稳定性和有效度仍需要进一步的提高。因此，市场上尚未 有直接制取的、具有实质意义的水溶性水飞蓟素产品。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种水溶性水飞蓟素及其制备方法，它不仅成 品无残留，溶解度高、品质优；而且药物稳定性好，生物利用度高。为了解决上述技术问题，本发明的水溶性水飞蓟素，是以环糊精为主分子、水飞蓟 素为客分子的包合物；该包合物中含有12% 20% (重量)的水飞蓟宾。为了制得上述的水溶性水飞蓟素，本发明的制备方法包括以下步骤
(a)将水飞蓟种子去杂后，榨去油脂而制得水飞蓟饼；(b)将榨过油的水飞蓟饼装入提取罐中，在提取罐中加入碱水乙醇溶液，加温至 75°C 85°C后保持恒温1. 5 2. 5小时，连续提取2 4次制得水飞蓟提取液；水飞蓟饼 与碱水乙醇溶液的重量比为1 (7 9)；该碱水乙醇由乙醇溶液和NaOH混合而成，其乙 醇溶液的重量百分浓度为25% 35%，NaOH与乙醇溶液的重量比为1 (50 25)；(c)将经碱水乙醇提取后的水飞蓟提取液送入包合罐中，向包合罐中加入环糊精， 水飞蓟素提取液与环糊精的投入重量比为1 (0.035 0.04)，搅拌1-2小时，形成以环糊 精为主分子、水飞蓟素为客分子的包合物溶液；(d)将所述包合物溶液送入至絮凝罐中，并向絮凝罐中加入絮凝剂，并搅拌均勻后
静置；(e)滤去上述包合物溶液中的絮凝物而得到包合物滤清溶液后，对该包合物滤清 溶液进行膜分离处理，而制得水溶性水飞蓟素溶液。本发明与现有技术相比具有如下显著的优点首先，本发明由于采用机械方法榨去水飞蓟种子中的油脂，榨取过程是一单纯的 物理过程，不会发生任何溶剂残留，从而为成品的无残留、品质优打下良好的基础。第二，本发明由于采用碱水乙醇来提取水飞蓟饼中的水飞蓟素，不仅无有害残留， 无害残留物也便于挥发或滤除，而且以碱水乙醇作为溶剂生产成本低，也有利于提高有效 成份的得率；也由于采用75°C 85°C的提取温度，该温度明显高于传统有机溶剂的温度， 突破了传统有机溶剂沸点低、提取温度难以提高的局限，提取温度的提高不仅有利于有效 成份的完全释放，提高资源利用率，而且加快了有效成份的释放速度，使得提取液中的有效 成分达到饱和状态的时间缩短一半以上，从而大大提高了制备生产效率；还由于采用大倍 量的碱水乙醇溶液，有利于物料中有效成分的完全浸出。第三，本发明由于采用环糊精包合工艺，从而形成了以环糊精为主分子、水飞蓟素 为客分子的包合物，大大提高了水飞蓟素的药物溶解度和水溶性；水飞蓟素药物分子得到 保护，又增加了水飞蓟素的药物稳定性；更由于采用环糊精包合工艺，能有效地调节成品药 物的释放速度，提高药物的生物利用率。第四，本发明由于采用了絮凝工序，通过絮凝步骤有效地去除包合物溶液中的蛋 白、纤维、淀粉以及鞣质等大颗粒杂质；又由于采用滤膜分离处理技术进一步滤去微小颗粒 及其微生物杂质，既大大提高了水溶性水飞蓟素的成品纯度和品质；又使得水飞蓟素做成 静脉注射剂等制剂成为可能，从而拓展了水飞蓟素的应用领域。第五，采用本发明的制备方法，较传统工艺大大简化了工序流程，不仅减少了中间 环节导致的有效成份损失和污染，而且避免了有效成份受热时间过长所造成的品质下降。 采用本发明也有利于提高和最大限度地保留了水飞蓟素中的水飞蓟宾成份，水飞蓟宾含量 的提高，又大大增强了水飞蓟素的药物效果和成品品质。本发明进一步的实施方式，将经膜分离处理后的所述水溶性水飞蓟素溶液进行浓 缩干燥成水溶性水飞蓟素干制品。所述的浓缩干燥是先应用刮板浓缩器对经膜分离处理后 的所述水溶性水飞蓟素溶液进行浓缩，再以膜孔径为0. 15 i! m 0. 25 i! m的滤膜过滤后，进 行喷雾干燥成水溶性水飞蓟素干制品。采用刮板浓缩器进行浓缩以及采用喷雾干燥，具有工艺简单有效，使用效果好，成品品质优的特点，而进一步采用滤膜过滤，可以进一步滤除水溶性水飞蓟素中的微粒杂质， 使水溶性水飞蓟素成品的纯度更高，品质更优。高纯度的水溶性水飞蓟素干制品应用范围更广。


图1是本发明水溶性水飞蓟素制备方法的工艺流程图。
具体实施例方式下面结合图1对本发明作进一步详细的说明。实施例1先将水飞蓟种子筛选去杂后用螺旋榨油机榨去油脂而形成水飞蓟饼，水飞蓟油出 售；水飞蓟饼呈圆饼状，其圆饼外径为110mm，厚度控制在1. 5mm士0. 2mm之间；水飞蓟饼备用。将榨去油后的水飞蓟饼500kg装入到提取罐中，并向提取罐投入重量比为1 8 的4000kg的碱水乙醇；该碱水乙醇以固态的NaOH投至乙醇溶液中混合而成，乙醇溶液的重 量百分比浓度为30%，即每IOOkg碱水乙醇中含有30%的乙醇溶液97kg和3kg的NaOH。 该碱水乙醇的PH = 8. 3。将提取罐中的碱水乙醇及水飞蓟饼混合物加温到80°C，并保持恒 温2小时后，连续提取3次，而制得水飞蓟提取液。将水飞蓟提取液输送至包合罐中，并以1 (0. 035 0. 04)的水飞蓟提取液与环 糊精重量比投入羟丙基-β-环糊精。以IOOOkg的水飞蓟提取液为例，应向IOOOkg水飞蓟 提取液投入35-40kg的羟丙基-β -环糊精。投入羟丙基-β -环糊精后连续搅拌1. 5小时， 直至形成以羟丙基_ β _环糊精为主分子、水飞蓟素为客分子的包合物溶液。当然环糊精不 仅包括羟丙基-β-环糊精，还包括α-环糊精、δ-环糊精、γ-环糊精等。将包合物溶液输送至絮凝罐中，按包合物溶液的重量百分比向絮凝罐中投入 膨润土絮凝剂。并将温度控制在35°C 40°C之间，静置30min后；再将上述带有絮凝物的 包合物溶液连续地送入离心分离机而滤去其中的絮凝物，以得到包合物滤清溶液，最后再 将上述的包合物滤清溶液经膜孔径为0. 22 μ m的超滤膜分离过滤器进行膜过滤，以进一步 滤去其中的微粒杂质和微生物杂质而制得达到注射液标准的水溶性水飞蓟素制剂。本发明给出的水溶性水飞蓟素制剂中的水飞蓟素含量不低于45% (重量)，水飞 蓟宾含量在12% 20% (重量)之间，具有品质优，生物利用率高的特点。实施例2将水飞蓟种子筛选去杂后，用机械式榨油机榨去油脂，水飞蓟油脂出售；榨得的水 飞蓟饼经初步粉碎后备用。将榨去油后的水飞蓟饼投入到提取罐中，并以1 7的水飞蓟饼与碱水乙醇重量 比的比例向提取罐中装入碱水乙醇。碱水乙醇是由乙醇溶液和固态NaOH混合而成，其乙醇 溶液的重量百分比为25%，每IOOkg碱水乙醇中含有25%的乙醇溶液96kg、NaOH4kg，碱水 乙醇PH = 8. 5。将提取罐中的碱水乙醇及水飞蓟饼混合物加温到85°C，并保持恒温1. 5小 时后，连续提取2次，而制得水飞蓟提取液。将水飞蓟提取液输送至包合罐中，并投入包合剂β-环糊精。以IOOOkg的水飞蓟提取液为例，按每IOOOkg水飞蓟提取液投入35-40kg的β -环糊精。在水飞蓟提取液投入 β-环糊精后连续搅拌1小时，直至形成以环糊精为主分子、水飞蓟素为客分子的包合 物溶液。将包合物溶液输送至絮凝罐中，按包合物溶液重量的0. 8%的百分比向絮凝罐中 投入壳聚糠。并将温度控制在35°C 40°C之间，静置1小时后，再将上述带有絮凝物的包 合物溶液连续地送入离心分离机滤去絮凝物，以制得包合物滤清溶液，再将上述的包合物 滤清溶液送经膜孔径为0. 20 μ m的超滤膜分离过滤装置进行膜滤而制得水溶性水飞蓟素 包合溶液。将上述的水溶性水飞蓟素包合滤清溶液送入到刮板浓缩器中进行浓缩，浓缩至密 度为1. 12g/cm3的流浸膏，再将该流浸膏送经膜孔为0. 15 μ m的超滤膜分离过滤装置进行 膜滤，膜滤后再送入喷雾干燥机中干燥成粉末状的水溶性水飞蓟素干制品。该干成品中的 水飞蓟素含量不低于45% (重量)，水飞蓟宾含量在12% 20%之间。实施例3将水飞蓟种子筛选去杂后，用机械式榨油机榨去油脂，水飞蓟油脂出售；榨得的水 飞蓟饼经初步粉碎后备用。将榨去油后的水飞蓟饼投入到提取罐中，并以1 9的水飞蓟饼与碱水乙醇重量 比的比例向提取罐中装入碱水乙醇。碱水乙醇是由乙醇溶液和固态NaOH混合而成，其乙醇 溶液的重量百分比为35%，每IOOkg碱水乙醇中含有35%的乙醇溶液98k g.NaOH 2kg，碱 水乙醇PH = 8。将提取罐中的碱水乙醇及水飞蓟饼混合物加温到75°C，并保持恒温2. 5小 时后，连续提取4次而制得水飞蓟提取液。将水飞蓟提取液输送至包合罐中，并投入包合剂α -环糊精。以IOOOkg的水飞蓟 提取液为例，按每IOOOkg水飞蓟提取液投入35_40kg的α-环糊精。在水飞蓟提取液投入 α _环糊精后连续搅拌2小时，直至形成以环糊精为主分子、水飞蓟素为客分子的包合物溶液。将包合物溶液输送至絮凝罐中，按包合物溶液重量的0. 8%的百分比向絮凝罐中 投入ZC-101高分子絮凝剂。并将温度控制在35°C 40°C之间，而静置45min后，上述带有 絮凝物的包合物溶液连续地送入离心分离机而滤去絮凝物，以制得包合物滤清溶液，再将 上述的包合物滤清溶液经膜孔径为0. 50 μ m的超滤膜分离过滤装置进行膜滤而制得水溶 性水飞蓟素包合溶液。将上述的水溶性水飞蓟素包合溶液送入到刮板浓缩器中进行浓缩，浓缩成密度为 1. 12g/cm3的流浸膏，再将该流浸膏送经膜孔为0. 20 μ m的超滤膜分离过滤装置进行膜滤， 膜滤后再送入喷雾干燥机中干燥成粉末状的水溶性水飞蓟素干制品。该干成品中的水飞蓟 素含量不低于45% (重量)，水飞蓟宾含量在12% 20%之间。
权利要求
一种水溶性水飞蓟素，其特征是该水溶性水飞蓟素是以环糊精为主分子、水飞蓟素为客分子的包合物；该包合物中含有12％～20％(重量)的水飞蓟宾。
2.根据权利要求1所述的水溶性水飞蓟素，其特征是所述环糊精为环糊精或羟丙 基-β-环糊精。
3.一种制备权利要求1所述水溶性水飞蓟素的方法，其特征是该制备方法包括以下步骤(a)将水飞蓟种子去杂后，榨去油脂而制得水飞蓟饼；(b)将榨过油的水飞蓟饼装入提取罐中，在提取罐中加入碱水乙醇溶液，加温至 75°C 85°C后保持恒温1. 5 2. 5小时，连续提取2 4次制得水飞蓟提取液；水飞蓟饼 与碱水乙醇溶液的重量比为1 (7 9)；该碱水乙醇由乙醇溶液和NaOH混合而成，其乙 醇溶液的重量百分浓度为25% 35%，NaOH与乙醇溶液的重量比为1 (50 25)；(c)将经碱水乙醇提取后的水飞蓟提取液送入包合罐中，向包合罐中加入环糊精，水飞 蓟素提取液与环糊精的投入重量比为1 (0.035 0.04)，搅拌1-2小时，形成以环糊精为 主分子、水飞蓟素为客分子的包合物溶液；(d)将所述包合物溶液送入至絮凝罐中，并向絮凝罐中加入絮凝剂，并搅拌均勻后静置；(e)滤去上述包合物溶液中的絮凝物而得到包合物滤清溶液后，对该包合物滤清溶液 进行膜分离处理，而制得水溶性水飞蓟素溶液。
4.根据权利要求3所述的水溶性水飞蓟素制备方法，其特征是将经膜分离处理后的所 述水溶性水飞蓟素溶液进行浓缩干燥成水溶性水飞蓟素干制品。
5.根据权利要求4所述的水溶性水飞蓟素制备方法，其特征是，所述的浓缩干燥是先 应用刮板浓缩器对经膜分离处理后的所述水溶性水飞蓟素溶液进行浓缩，再以膜孔径为 0. 15μπι 0. 5μπι的滤膜过滤后，进行喷雾干燥成水溶性水飞蓟素干制品。
6.根据权利要求3、4或5所述的水溶性水飞蓟素制备方法，其特征是，所述水飞蓟饼外 形尺寸为90 110mm，该水飞蓟饼的厚度为1. 3mm 1. 7mm。
7.根据权利要求3、4或5所述的水溶性水飞蓟素制备方法，其特征是，所述水飞蓟饼与 碱水乙醇溶液的重量比为1 8，乙醇溶液的重量百分浓度为30%，加温至80°C保持恒温2 小时后，连续提取3次制得水飞蓟提取液；碱水乙醇溶液的PH = 8 8. 5。
8.根据权利要求3、4或5所述的水溶性水飞蓟素制备方法，其特征是，所述环糊精为 β -环糊精或羟丙基- β _环糊精。
9.根据权利要求3、4或5所述的水溶性水飞蓟素制备方法，其特征是，所述絮凝剂为膨 润土，该膨润土的投入量为包合物溶液重量的0. 8% 1. 2%，搅拌均勻后静置0. 5 1小 时。
10.根据权利要求3、4或5所述的水溶性水飞蓟素制备方法，其特征是，利用离心分 离机滤去所述包合物溶液中的絮凝物，而得到包合物滤清溶液后，再以膜孔径0. 15 μ m 0. 30 μ m的滤膜对包合物滤清溶液进行膜分离处理，而得到水溶性水飞蓟素溶液。
全文摘要
本发明公开了一种水溶性水飞蓟素，它是以环糊精为主分子、水飞蓟素为客分子的包合物；该包合物中含有12％～20％(重量)的水飞蓟宾。其制备方法包括以下步骤水飞蓟种子榨成水飞蓟饼；将水飞蓟饼加入碱水乙醇溶液，加温至75℃～85℃后保持恒温1.5～2.5小时，连续提取2～4次制得水飞蓟提取液；向水飞蓟提取液加入环糊精以包合制得包合物溶液；加入絮凝剂并搅拌均匀后静置；滤去絮凝物后进行膜分离处理，而制得水溶性水飞蓟素溶液。将经膜分离处理后的所述水溶性水飞蓟素溶液进行浓缩干燥成水溶性水飞蓟素干制品。本发明制备方法制得的水溶性水飞蓟素具有溶解度高、品质优、且药物稳定性好、生物利用度高的优点。
文档编号A61K36/28GK101810660SQ20091026417
公开日2010年8月25日 申请日期2009年12月31日 优先权日2009年12月31日
发明者周勇, 徐柏衡 申请人:江苏健佳药业有限公司