专利名称：通过包覆物结合的口服药物的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的口服药物剂型以及以所述新药物剂型提供的口服药物组合，其目 的是提出新的治疗性处理方法。
背景技术：
大多数成药(proprietary medicine)包含单一活性成分。因此，向患者施用几种 活性成分包括施用许多成药。从患者的角度来看，这引起了所谓的顺从性问题，由于组合处方 (coprescription)的多样性，该问题变得越来越成问题，特别是在老年人中。医生自身面临着在最佳有效性和安全性条件下组合处方的难题，以至于医生有点 凭经验地(特别根据人群、药量和剂量)组合处方。已考虑了将多种活性成分组合在同一盖仑制剂中。提出了具有两个分开的 隔室的明胶胶囊或者将一个隔室嵌套到其它隔室之中的明胶胶囊(FR 2524311，US 2005/053648)，但是这些解决方案并没有付诸实践，毫无疑问是因为预期的处理方面的困 难，特别是填装、分隔帽的处理、再次填装以及隔室的闭合。已构思了甚至更复杂和特殊的形式，如在W001/08666中，其描述了具有互连装置 的组件，所述装置通过焊接固定。已描述了其它技术，特别是在FR2335206中，其描述了其中药物(通过喷雾或静 电)沉积在连续的可食用纸和/或聚合物材料条带上的药物剂型。所述盖仑制剂包含多层 可食用片，其可以携带一种或更多种活性成分，所述层或片是如此安排的以使它们在构成 盖仑制剂外表面的表面上不存在活性成分，并且它们是密封的以使活性成分包封于内。US 5，897，910旨在使膜包衣片的生产更简单和更经济。它描述了一种用于制备膜 包衣片的方法，在该方法中所述片剂及其膜包衣是借助于材料片同时形成的。就片剂而言，还提出了多层片，例如在W097/25064中，特别是双层片。然而，如果 非常准确地考虑每种药物的剂量，那么多层片技术也很难实施，将引起药物稳定性和过期 的问题。
发明内容
因此，本发明的一个目的是通过提出新的将两种或更多种药物放在一起并且易于 制备的口服药物剂型来消除那些缺点。本发明的另一个目的是通过提出在新的易于制备的药物剂型中的药物组合来消 除上述缺点。本发明的另一个目的是提供这样的药物剂型，其可能简化作为药物的注册程序。本发明的另一个目的是提供这样的剂型，其被特别设计成对应于非常精确剂量 (dosage)、药量(posology)和患者以及简化医生的开处方工作。本发明的又一个目的是提出能够确定组合药物中每一种药物的剂量的解决方案。
本发明的又一个目的是提出可以不改变组合药物的生物利用度的解决方案。本发明的又一个目的是提出可将不同盖仑制剂或具有不同重量或体积的制剂相 组合的通用解决方案。这些目的可 通过涉及含有至少两种药物的口服药物剂型的本发明来实现，在该剂 型中，所述药物一方面一起放置在防漏的水溶性包覆物(wrapping)或包囊(envelop)中， 另一方面被分隔开以使所述组合药物的活性成分不能彼此接触。在本发明范围内，水溶性是指所述包覆物是可溶解的并且在消化系统的腔(例如 在希望吸收所述组合药物之处)中溶解，所述腔可以是口腔、胃或肠。所述腔可以是胃，药 物可能在胃或肠中被吸收，包括至少一种在胃中吸收和至少一种在肠中吸收。在一种特定 的实施方案中，所述包覆物迅速溶解，特别是即刻溶于水或唾液中。所述包覆物被认为在体 内是水溶性的。所述包覆物称为防漏的，以使所述药物与周围环境介质分隔开。特别是，所述包覆 物与周围环境的湿气分隔开。分隔可以以本身已知的方式通过药物剂型的包装而改进，例 如在泡罩(blister)中或任何其它已知的方法。所述包覆物保护药物剂型直到其被患者摄 取。所述药物优选通过在包覆物内延伸的片或壁来分隔开。所述包覆物和所述片或壁 (如果存在)当然是由药用(可药用)材料制成。所述包覆物和所述片或壁相接触，以提供 分隔和保护的连续性。在本发明范围内，药物被理解为活性成分的盖仑制剂(或者剂型)，即活性成分和 一种或更多种赋形剂、助剂、载体、基体在固体口服盖仑制剂中的混合物。所述药物或盖仑 制剂是预先构建的。固体口服盖仑制剂被理解为固体口服施用形式，即通常适于例如通过 口服途径施用的形式。其特别包括片剂、包衣片、明胶胶囊或软胶囊的形式。其不包括不属 于固体口服盖仑制剂的粉末或液体组合物。所述包覆物溶解后，各种盖仑制剂或药物以其 原始形式释放到体腔内，如同每种药物与其它药物分开施用一样。根据本发明的一项特征，如此组合的药物的剂量是经过协调的。这是指根据在单 次施用中的最佳治疗效力来优化组合药物的剂量。本发明的口服药物剂型可特别包含但不限于两种、三种或四种药物。根据本发明的药物剂型可以具有一个、多个或所有下列特征-所述药物为市售盖仑制剂；-所述药物为与市售盖仑制剂类似的盖仑制剂，就此来说，它们具有相同定性和定 量组成但几何形状不同；-至少一种市售盖仑制剂和至少一种类似盖仑制剂的组合；_所述包覆物和任选的分隔片或壁是由在预定吸收部位的pH条件下是水溶性的 材料制成；该部位可以是口腔、胃或肠；所述分隔片或壁不同于包覆物，不必需由水溶性材 料制成；然而，其必须由与所述包覆物兼容的药用材料制成；因此使用相同的材料更方便；-所述水溶性材料在口腔(唾液)的pH下是水溶性的，即7至8的pH；-所述水溶性材料在胃的pH(非常酸性的pH，通常约为1)下是水溶性的；-所述水溶性材料在肠的pH下是水溶性的，即碱性pH(大约8至9)；-所述组合药物将在消化系统的相同腔或不同腔内被吸收；
-所述药物剂型限于药物总重量小于或等于1500mg，优选小于或等于lOOOmg，尤 其是小于或等于800、700或600mg，特别是小于或等于500或400mg ；-所述药物剂型具有就形式而言适于容易吞咽的总体积，除非是那些在口腔中崩 解的形式；-所述组合药物的盖仑制剂是相同性质的；例如选自片剂、包衣片剂、明胶胶囊或 软胶囊；-所述组合药物的盖仑制剂是不同性质的；例如两种药物的组合片剂和包衣片， 片剂和明胶胶囊，片剂和软胶囊，以及明胶胶囊、包衣片和软胶囊，软胶囊和明胶胶囊；
-特别在至少一种药物为胶囊或明胶胶囊的情况下，可以省略所述分隔片或壁，在 这种情况下，通过明胶胶囊或胶囊的壁来保证物理上分隔；-所述组合药物的重量基本上相同或不同；-所述组合药物的体积基本上相同或不同。根据第一个实施方案，包覆物是软胶囊类型并且得自两个明胶或类似材料的半胶 囊，所述半胶囊围绕组合药物密封在一起，所述组合药物优选通过分隔片或壁分隔开(或 者更取决于药物的数)，后者优选由与胶囊相同的材料例如明胶等制成。二合一形式的制备 过程可包括使用两个常规蜂窝式滚辊。以本身已知的方式并置反转滚辊。滚辊带有三条明 胶(或其它)的条带(两条用于包覆物，中间的一条用于分隔)和两种药物。通过施加于 两个滚辊间的压力进行明胶(或其它)的条带的密封。根据第二个实施方案，所述包覆物为米纸或类似材料的基体(matrix)，特别是由 具有至少两个隔室的一部分(例如长圆形部分)和形成盖子的一部分形成的基体，其中所 述每个隔室都接收药物。可通过简单的嵌套或通过粘合实现封闭，例如根据常规用于粘合 该材料的方法的湿粘合。根据第三个实施方案，所述包覆物为包合基体(inclusion matrix)，所述药物包 含于该基体中。所述方法可由以下构成，将药物一起放置于模具中，将液体粘合剂以合适 方式(任选以两相)倒入所述模具中，其中粘合剂在固化后在适当PH条件下形成水溶性 基体。所述基体可特别由明胶等制成，或者作为替代，由另一种诸如聚乙二醇(例如PEG 6000)的聚合物材料制成。根据第四个实施方案，其是优选的，所述包覆物通过两个水溶性材料片形成，使用 所述材料以围绕组合药物。然后将它们彼此密封。在该实施方案中，优选使用一个或更多个优选相同材料的片使药物在所述包覆物 内彼此分隔开。所述片可有利地在包覆物片边缘密封，同时将边缘彼此密封。因此，在该实施方案的一种优选形式中，所述药物剂型包含至少两种药物(例如 两种)、由两个药用材料片制成的包覆物以及至少一个(如果有两种药物；或者如果有三种 药物时为两个，等等)由药用材料制成的分隔片，所述三个片沿药物剂型的整个外缘密封 在一起。用于形成包覆物的药用材料的片和任选地分隔片或壁可具有一个、更多个或所有 下列特征-所述分隔片和所述包覆物片是相同性质的；-它们在边缘密封；
-它们在预定吸收部位的pH下是水溶性的；-它们在口腔(唾液)的pH下是水溶性的，即7至8的pH；-它们在胃的pH下是水溶性的(非常酸性的Ph，通常约为1)；-它们在肠的pH下是水溶性的，即碱性的pH(pH约为8至9)；-它们由用于口服的药用材料制成；_它们由下列材料之一形成或者包含下列 材料之一生物材料，特别是得自或基 于藻类的生物材料；纤维素聚合物或共聚物；聚乙烯醇；乳酸和/或羟基乙酸衍生物，特别 是PLGA和PLA ；聚己内酯(PCL)；-所述材料密封后可轻微收缩，从而以可能的最佳方式符合所包覆片剂的形状；-材料的厚度特别为30至300μ m。所述片的边缘沿整个外缘密封在一起，并且所密封的边缘优选向下折转尽可能的 接近外形，以避免引起有害于愉快摄取(口腔)或易于吞咽(胃、肠)的凸缘(relief)。必 要时，在边缘向下折转前，可通过切割使边缘更小。密封边缘的方法适用于所述片的材料。根据第五个实施方案，其适用于片剂，所述包覆物为存在于粘合在一起的片剂整 个外表面上的膜包衣。所述片剂具有平坦表面，优选与所述联合的片剂的表面互补。如果 组合三种片剂，则中间的片剂具有两个平坦表面。在该情况下，所述药物剂型包含至少两个通过分隔膜包衣或粘合而结合一起的片 剂和外壳膜包衣，所述两种膜包衣有利地为连续材料。所述两种膜包衣可以为相同材料或 不同材料，但是有利地是兼容的以保证材料的连续性。常规的膜包衣组合物和方法可用于 制备它们。根据第一种形式，所述片剂为全膜包衣的，并且所述膜包衣片通过表面彼此充分 粘合以保证完整外形直到它们溶解在体腔内。根据第二种形式，先将所述片剂粘合在一起，然后整个被膜包衣。所述方法优选包括两种片剂的分隔的膜包衣，例如通过膜形成溶液的喷雾。该溶 液可包含聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物。有利地，所述包覆物，特别是得自所述共聚物的包 覆物在所述剂型被摄取时迅速或瞬间溶解在水性环境中。优选地，所述膜形成溶液不改变 原始片剂的溶解参数。每种片剂可有利地借助于其自身的有色溶液进行膜包衣，以使不同 片剂的存在对肉眼可见。然后可借助于合适的粘合溶液进行粘合。该溶液可具有与所述膜形成溶液相同的 性质，任选稀释度或粘度不同。所述溶液可具有不同性质并且包含其它合适的单体或聚合 物。所述粘合溶液可以是水溶液或者通过使用维持在超临界液体状态的气体得到的溶液， 例如二氧化碳。粘合本身可通过例如简单的接触或者通过压缩熔融、或者另一已知的方法 进行。粘合还可借助于置于片剂之间的粉状物质然后通过压缩熔融实现。组合在同一剂型中的片剂或包衣片可具有一个、更多个或所有下列特征-如果它们为片剂和/或包衣片，则其每一个都具有与另一个的面互补的面，所述 两个面旨在在最终的药物剂型中彼此相对；这两个面优选为平坦的或基本平坦的；-每个片剂和/或包衣片都具有平坦或基本平坦的面并且两个面具有相同的几何形状；-两个互补的 面具有圆形或卵形/长圆形几何形状；-最终的药物剂型基本上形成球形或长球形(长圆形)；
-所述片剂/包衣片具有基本上相同的重量；-所述片剂/包衣片具有不同的重量。根据本发明的特征，所述药物的几何形式适合本发明的需要。如果使用现有的药 物(参比成药)，则无需改变原始药物(“类似盖仑制剂”)的定性和定量组成来进行调整。 因此，特别地，由参比成药的活性成分和赋形剂开始，制备具有所需形式的片剂。制备待组 合的两种片剂，使它们具有本说明书所述的互补的优化几何形状。本发明还涉及存在于本发明药物剂型中的口服药物组合，并且其目的是提供允许 联合施用药物(特别是两种、三种或四种药物)的治疗性处理方法，在该方法中将本发明的 口服药物剂型施用给有需要的患者。上文所述的各种药物剂型可以是该方法的主体。根据本发明的一个特征，如此组合的药物的剂量是经过协调的。这是指各种组合 药物的剂量对应于这样的医学处方，其限定了每种药物针对单次施用的最佳治疗有效性的 各自剂量。更具体地，本发明涉及含有至少两种药物的口服药物剂型，在该剂型中所述药物 一方面一起放置于水溶性包覆物中，另一方面被分隔开以使它们不能彼此接触，至少一种 所述药物选自下列的治疗剂种类非留体抗炎药(NSAID)、质子泵抑制剂(ΡΡΙ)、β-阻断 齐U、他汀(statin)、转换酶抑制剂(CEI)、双胍(biguanide)、肌肉松弛剂、钙抑制剂、皮质 激素类(corticoid)、抗抑郁药、苯并二氮$ (benzodiaz印ine)、非阿托品样肠道转运阻 滞剂、肠道抗菌药，以及选自下列治疗剂分子螺内酯、安达通、普萘洛尔、克拉霉素、阿莫西 林、低剂量乙酰水杨酸(阿司匹林)、卡维地洛、钾、氯吡格雷。本发明尤其涉及两种、三种或四种药物的组合。可选择药物以组成以下优选的组合-非甾体抗炎药(NSAID)与质子泵抑制剂(PPI)的组合；- β -阻断剂与他汀的组合；-转换酶抑制剂(CEI)与他汀的组合；_他汀与双胍的组合；-NSAID与肌肉松弛剂的组合；-钙抑制剂与CEI的组合；-螺内酯与普萘洛尔的组合；-PPI与克拉霉素和阿莫西林的组合；-低剂量乙酰水杨酸(“婴儿型”剂量，其在成人患者中具有使血液流动的作用并 且通常用于心脏病学中治疗高血压问题；剂量从75mg开始，例如75至160mg的剂量)与氯 吡格雷的组合；-低剂量乙酰水杨酸与CEI、他汀和β-阻断剂的组合；-皮质激素类(特别是由20至IOOmg变动的剂量)与钾的组合；-抗抑郁药与苯并二氮罩(抗焦虑药)的组合；-非阿托品样肠道转运阻滞剂与肠道抗菌药的组合。
本发明涉及含有包含NSAID的药物和包含PPI的药物的口服药物剂型。其适应症是对有胃十二指肠病变风险的患者的抗炎治疗。本发明还涉及在包含NSAID的药物和包含PPI的药物在制备本发明的二合一 (two-in-one) 口服药物剂型中的用途，所述剂型作为抗炎剂用于有胃十二指肠病变风险的
^^ ο作为NSAID，可特别提及但不限于萘普生、酮洛芬、双氯芬酸、布洛芬。作为PPI，可特别提及但不限于奥美拉唑、埃索美拉唑以及兰索拉唑。本发明还涉及含有包含β -阻断剂的药物和包含他汀的药物的口服药物剂型。其适应症是动脉高血压患者中的高胆固醇血症。本发明还涉及在包含β-阻断剂的药物和包含他汀的药物在制备本发明的二合 一口服药物剂型中的用途，所述剂型用于治疗动脉高血压患者中的高胆固醇血症。作为β -阻断剂，可特别提及但不限于比索洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔。作为他汀，可特别提及但不限于普伐他汀、辛伐他汀。本发明还涉及含有包含CEI的药物和包含他汀的药物的口服药物剂型。其适应症是预防有风险对象中的心血管疾病，特别是在伴有高胆固醇血症的动脉 高血压的情况下。本发明还涉及在包含CEI的药物和包含他汀的药物在制备本发明的二合一口服 药物剂型中的用途，所述剂型用于预防有风险的对象中的心血管疾病，特别是在伴有高胆 固醇血症的动脉高血压的情况下。作为他汀，可特别提及但不限于普伐他汀、辛伐他汀。作为CEI，可特别提及但不限于雷米普利、卡托普利、依那普利以及福辛普利。本发明还涉及含有包含双胍的药物和包含他汀的药物的口服药物剂型。其适应症是预防2型糖尿病患者中的心血管风险。本发明还涉及在包含双胍的药物和包含他汀的药物在制备本发明的二合一口服 药物剂型中的用途，所述剂型用于预防2型糖尿病患者中的心血管风险。作为他汀，可特别提及但不限于普伐他汀、辛伐他汀。作为双胍，可特别提及但不限于二甲双胍、格列齐特、氨磺丁脲以及格列本脲。本发明还涉及含有包含NSAID的药物和包含肌肉松弛剂的药物的口服药物剂型。其适应症是治疗普通急性腰痛。本发明还涉及包含NSAID的药物和包含肌肉松弛剂的药物在制备本发明的二合 一或三合一(three-in-one) 口服药物剂型中的用途，所述剂型用于治疗普通急性腰痛。作为肌肉松弛剂，可特别提及但不限于硫秋水仙苷(thiocolchicoside)。作为NSAID，可特别提及但不限于萘普生、酮洛芬、双氯芬酸、布洛芬。本发明还涉及含有包含钙抑制剂的药物和包含CEI的药物的口服药物剂型。其适应症是治疗对单药治疗(monotherapy)有抗性的动脉高血压。本发明还涉及包含钙抑制剂的药物和包含CEI的药物在制备本发明的二合 一口 服药物剂型中的用途，所述剂型用于治疗对单药治疗有抗性的高血压，作为CEI，可特别提及但不限于雷米普利、卡托普利、依那普利以及福辛普利。作为钙抑制剂，可特别提及但不限于硝苯地平、非洛地平以及尼卡地平。
本发明还涉及含有包含螺内酯的药物和包含普萘洛尔的药物的口服药物剂型。其适应症是治疗肺动脉高血压患者中的硬化(cirrhosis)。本发明还涉及包含螺内酯的药物和包含普萘洛尔的药物在制备本发明的二合一 口服药物剂型中的用途，所述剂型用于治疗肺动脉高血压患者中的硬化。本发明还涉及含有包含PPI的药物、包含克拉霉素的药物和包含阿莫西林的药物 的口服药物剂型。其适应症是根治成人胃十二指肠溃疡情况下的幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)；通常通过内窥镜提供病变和感染的证据。本发明还涉及包含PPI的药物、包含克拉霉素的药物和包含阿莫西林的药 物在制 备本发明的三合一口服药物剂型中的用途，所述剂型用于根除成人胃十二指肠溃疡情况下 的幽门螺杆菌。作为PPI，可特别提及但不限于奥美拉唑、埃索美拉唑以及兰索拉唑。本发明还涉及含有包含低剂量乙酰水杨酸的药物、包含CEI的药物、包含他汀的 药物和包含阻断剂的药物的口服药物剂型。其适应症是梗塞后治疗(有或没有心功能不全)。本发明还涉及包含低剂量乙酰水杨酸的药物、包含CEI的药物、包含他汀的药物 和包含β-阻断剂的药物在制备本发明的四合一(four-in-one) 口服药物剂型中的用途， 所述剂型用于梗塞后治疗。作为阻断剂，可特别提及但不限于比索洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、卡维地洛。作为他汀，可特别提及但不限于普伐他汀、辛伐他汀。作为CEI，可特别提及但不限于雷米普利，卡托普利，依那普利以及福辛普利。本发明还涉及含有包含低剂量乙酰水杨酸的药物和包含氯吡格雷的药物的口服 药物剂型。其适应症是预防高血压患者和接受血管成形术患者中的血栓栓塞风险。本发明还涉及包含低剂量乙酰水杨酸的药物和包含氯吡格雷的药物在制备本发 明的二合一口服药物剂型中的用途，所述剂型用于预防高血压患者和得益于血管成形术患 者中的血栓栓塞风险。本发明还涉及含有包含皮质激素类的药物和包含钾的药物的口服药物剂型。其适应症是预防准备用皮质激素治疗(corticotherapy)的患者中的低钾血症。本发明还涉及包含皮质激素类的药物和包含钾的药物在制备本发明的二合一口 服药物剂型中的用途，所述剂型用于预防准备用皮质激素治疗的患者中的低钾血症。皮质激素类的使用剂量可以为20至IOOmg不等。作为皮质激素类，可特别提及但不限于氢化泼尼松、泼尼松。钾通常以钾盐的形式存在。作为钾盐，可特别提及但不限于氯化钾。本发明还涉及含有包含抗抑郁药的药物和包含苯并二氮章的药物的口服药物剂 型。其适应症是治疗抑郁症。本发明还涉及包含抗抑郁药的药物和包含苯并二氮$的药物在制备本发明的三合一口服药物剂型中的用途，所述剂型用于治疗抑郁症。抗抑郁药可以特别地是三环类抗抑郁药(例如氯米帕明)或者选择性5-羟色胺 再摄取抑制剂(例如氟西汀或文拉法辛)。苯并二氮章(抗焦虑药)可以是但不限于溴西泮、阿普唑仑。本发明还涉及包含非阿托品样肠道转运阻滞剂的药物以及包含肠道抗菌药的药 物的口服药物剂型。其适应症是重建肠道转运和治疗细菌性腹泻。
本发明还涉及包含非阿托品样肠道转运阻滞剂的药物和包含肠道抗菌药的药物 在制备本发明的二合一口服药物剂型的用途，所述剂型用于重建肠道转运和治疗细菌性腹 泻。作为非阿托品样肠道转运阻滞剂，可以提及例如洛哌丁胺。作为肠道抗菌药，可以提及例如硝呋酚酰胼。对于每一个刚才描述的精确组合，所述药物优选一起放置于水溶性包覆物中并且 是分开的，以使它们的活性成分不能彼此接触。那些各种组合的情形中提及的药物可以是上文提及的各种盖仑制剂。本发明的药物是或者可以是可同样地用于实施本发明的市售形式的产品。在可使用的市售形式或参比特殊产品中，可以提及例如-代表他汀(C10A1类)的Elisor (普伐他汀)、Zocor (辛伐他汀)-代表质子泵抑制剂(A2B2类)的Mopral (奥美拉唑)；-代表非甾体抗炎药(M1A1)的Naprosyne (萘普生)、]\uiOfeii (布洛芬)、 Ketum (酮洛芬)以及Voltaren (双氯芬酸)；-代表β-阻断剂(C7A类)的Detensiel 或Soprol (比索洛尔)、 Tenormine (阿替洛尔)、Sectral (醋丁洛尔)；Kredex (卡维洛尔)；-代表转换酶抑制剂(CEI，C9A类)的Triatec (雷米普利)、Lopril (卡托普 利)、Renitec (依那普利)、Fositec (福辛普利)；-代表双胍(A10B2类)的Glucophag一(二 甲双胍)和Diamicron (格列
齐特)；-Solupred 、Cortancyl 、Medrol (皮质激素类)；-Kaleorid 、Difuca (钾盐)；-Zeclar 或 Naxy (克拉霉素)、Clamoxyf 或 Agram (阿莫西林)； _Aldactone 50 (螺内酯)、Avlocardyl 40 (普萘洛尔)； [οι 68] _Adalat LD (硝苯地平)、Flodil (非洛地平)、Loxen (尼卡地平)；
-lmossei 和 Imodium (洛哌丁胺)、Ercefuryl (nifuroxozide)； [οπ ] _piavix (氯吡格雷)；
-Anafranil (氯米帕明)、PlOzae (氟西汀)、Effex()r (文拉法辛)；-Lexomil (溴西泮)、Xanax (阿普唑仓)；-或它们的通用名成药。然而，根据本发明的一个特征，可改变药物的几何形状以符合本发明的需要。如果 使用现有的药物(参比通用名成药)，无需改变原始药物(“类似盖仑制剂”)的定性和定 量组成来进行调整。因此，特别地，由参比成药的活性成分和赋形剂开始，制备具有所需形 式的片剂。制备待组合的两种片剂，以使它们具有本说明书所述的互补的优化几何形状。本发明还涉及允许针对指定的治疗适应症来联合施用药物(特别是两种、三种或 四种药物)的治疗性处理方法，在该方法中将本发明的口服药物剂型施用给有需要的患 者。上文所述的各种药物剂型或本说明书中提出的它们的治疗适应症可以 是该方法的主 题。根据本发明的一个特征，所述药物具有经过协调的治疗剂量。这是指根据单次施 用中的最佳治疗效力来优化组合药物的剂量。因此，第一个实施方案在于施用含有包含NSAID的药物和包含PPI的药物的口服 药物剂型。其适应症是抗炎治疗有胃十二指肠病变风险的患者。上文已描述了可以使用的 药物和组合。第二个实施方案在于施用含有包含阻断剂的药物和包含他汀的药物的口服 药物剂型。其适应症是治疗动脉高血压患者中的高胆固醇血症。上文已描述了可以使用的 药物和组合。第三个实施方案在于施用含有包含CEI的药物和包含他汀的药物的口服药物剂 型。其适应症是预防有风险的对象中的心血管疾病，特别是在伴有高胆固醇血症的动脉高 血压的情况下。上文已描述了可以使用的药物和组合。第四个实施方案在于施用含有包含双胍的药物和包含他汀的药物的口服药物剂 型。其适应症是预防2型糖尿病患者中的心血管风险。上文已描述了可以使用的药物和组
I=I O第五个实施方案在于施用含有包含NSAID的药物和包含肌肉松弛剂的药物的口 服药物剂型。其适应症是治疗普通急性腰痛。上文已描述了可以使用的药物和组合。第六个实施方案在于施用含有包含钙抑制剂的药物和包含CEI的药物的口服药 物剂型。其适应症是治疗对单药治疗有抗性的动脉高血压。上文已描述了可以使用的药物 和组合。第七个实施方案在于施用含有包含螺内酯的药物和包含普萘洛尔的药物的口服 药物剂型。其适应症是治疗肺动脉高血压患者中的硬化。上文已描述了可以使用的药物和组合。第八个实施方案在于施用含有包含PPI的药物、包含克拉霉素的药物和包含阿莫 西林的药物的口服药物剂型。其适应症是根治成人胃十二指肠溃疡的情况下的幽门螺杆 菌；通常通过内窥镜提供病变和感染的证据。上文已描述了可以使用的药物和组合。第九个实施方案在于施用含有包含低剂量乙酰水杨酸的药物、包含CEI的药物、 包含他汀的药物和包含阻断剂的药物的口服药物剂型。其适应症是梗塞后的治疗(有或没有心功能不全)。上文已描述了可以使用的药物和组合第十个实施方案在于施用含有包含低剂量乙酰水杨酸的药物和包含氯吡格雷的 药物的口服药物剂型。其适应症是预防高血压患者和接受血管成形术的患者中的血栓栓塞 风险。上文已描述了可以使用的药物和组合。第十一个实施方案在于施用含有包含皮质激素类的药物和包含钾的药物的口服 药物剂型。其适应症是预防需要通过皮质激素治疗的患者中的低钾血症。上文已描述了可 以使用的药物和组合。第十二个实施方案在于施用含有包含抗抑郁药的药物和包含苯并二氮$的药物 的口服药物剂型。其适应症是治疗抑郁症。上文已描述了可以使用的药物和组合。第十三个实施方案在于施用含有非阿托品样肠道转运阻滞剂的药物和包含肠道 抗菌药的药物的口服药物剂型。其适应症是重建肠道转运和治疗细菌性腹泻。上文已描述 了可以使用的药物和组合。本发明还涉及用于制备本发明的口服药物剂型的方法。该方法包括将两种或多种 药物一起放置于防漏的水溶性包覆物中的步骤以及任选的通过插入片或壁将所述药物分 隔开的步骤；该步骤在一起放置步骤之前进行或与其同时进行。本说明书的剩余部分中给出了关于制备本发明药物剂型的各个实施方案的细节。该方法的一个特征是将两种或更多种预先构建的(特别是现有的或市售的)药物 或盖仑制剂放置在一起。根据另一个特征，为了制备尽可能紧凑并易于摄取的药物剂型，改进至少一种药 物的规格设计(format)，以使其与另一个的规格设计相适应。特别是，改变两种或更多种药 物的规格设计。例如，对片剂进行选择或将其设计成具有彼此相对的平坦表面。也可对它们进行 选择或将其设计成具有尺寸和形状相似或者甚至更好为相等的平坦表面。现将借助于以非限定性实施例给出的实施方案并且参考附图描述本发明。
图1、2和3以图示形式显示了使用药用材料片的密封边缘之前的本发明药物剂型 的三种横截面代表。图4和5是图示形式的使用米纸基体的实施方案的横截面代表。图6以图示形式显示了通过在水溶性基体中包合的实施方案。图7以图示形式显示了利用包衣粘合的两种片剂的实施方案。图1显示了包含具有相同半球形式并具有相同量(例如各自200mg)的两种片剂 1和2的药物剂型。通过使用以附图标记3、4和5表示的3层纤维素共聚物药用膜进行组 合以得到基本上为球形的单一药物剂型，附图标记5表示介于片剂1和2的平面之间的分 离片。对于所示的三个实施方案，三层片的边缘将沿整个外缘密封在一起，所密封的边缘向 下折转并且尽可能接近外形以免产生不易于吞咽的凸缘。必要时，在边缘向下折转前，可通 过切割使边缘更小。作为变型，在不改变其外形的情况下使用两种市售片剂。图2显示了包含分别具有不同量(例如400mg和200mg)的两种片剂6和7的药物剂型。使用以附图标记8、9和10表示的3层聚合物片(例如聚乙烯醇)进行组合以得 到基本上为球形的单一药物剂型，附图标记10表示介于片剂6和7的平面之间的分离片。作为变型，在不改变其外形的情况下使用两种市售片剂。
图3显示了包含具有相同外形并具有相同量(例如各自300mg)的两种片剂11和 12的药物剂型。使用以附图标记13、14和15表示的3层聚己内酯片进行组合以得到单一 药物剂型，附图标记15表示介于片剂11和12的平面之间的分离片。图4显示了包含外部包覆物16和分隔壁17的米纸基体的主体，其整体上限定分 开的两个隔室18和19。所显示的主体的每个隔室含有盖仑制剂20，21。所述基体包含一 个平坦基底(未显示)和一个盖子(未显示)。图5显示了图4的AA向横截面图，这其中 不仅显示了基体的主体还显示了其盖子22。所述的盖子22与基体的主体相匹配。值得注 意的是，所述基体主体以及所述盖子可以以常规的方式通过浇注米纸溶液并固化来制备。图6显示了钢模具23，PVC或PVC-PVDC或任何其它适用于形成泡状室(blister cell)的可食用塑料材料的泡状室24。该室可以用或可以不用一种或更多种保护膜进行包 衣。可在模具23中进行简单地热成型。将两种药物25和26置于该室中，然后倒入将形成 包合基体27的粘合剂。所述基体通过冷却固化。如果该基体由明胶制成，则还需干燥。如 果该基体由PEG制成，例如PEG 6000，则通过冷却简单地进行固化。然后通过密封片封闭该 室，通常通过铝复合物的热密封进行(未显示)。图7显示了通过膜包衣和粘合过程获得的药物剂型。通过得自例如聚乙烯醇和聚 乙二醇共聚物的膜形成溶液的喷雾，在旋转滚辊上分别地对每个片剂A和B进行膜包衣。该 喷雾溶液对于每种片剂而言具有不同的颜色。然后通过用膜形成物质得到的溶液的沉积物进行粘合。必要时，调整该粘合溶液 的浓度，以具有合适的粘度。通过简单地接触或通过压缩熔融进行粘合。本说明书主要关注于两种药物的组合。必要时，本领域技术人员将能容易地通过 引入多个分隔片或壁来调整药物剂型以含有多于两种，特别是三种或四种药物。本领域技 术人员可以设想除了刚才所述的那些以外的药物剂型。例如，他将能在没有与现有技术中 遇到的填充或处理困难有关之缺点的情形下使用明胶胶囊(特别是多隔室明胶胶囊)，因 为本发明范围内的药物(即固体口服盖仑制剂)被置于每个隔室中。然后将有可能例如在 水平面上并且在工业可接受的条件下组装明胶胶囊的零件。因此该明胶胶囊包含至少两个 隔室，每个隔室都含有一种本发明的药物，所述药物通过分隔壁彼此分隔。
权利要求
一种含有至少两种药物的口服药物剂型，在该剂型中所述药物一方面被一起放置在防漏的体内水溶性包覆物中，另一方面被分隔开以使所述组合药物中的活性成分不能彼此接触。
2.根据权利要求1的药物剂型，其中所述药物是市售盖仑制剂和/或具有与市售盖仑 制剂相同定性和定量组成但几何形式不同的盖仑制剂。
3.根据权利要求1或2的药物剂型，其中所述药物被在包覆物里面延伸的片或壁分隔开。
4.根据权利要求3的药物剂型，其中所述包覆物以及任选地分隔片或壁由在口腔pH、 胃pH或肠pH下是水溶性的材料制成。
5.根据权利要求1至4中任一项的药物剂型，其含有两种、三种或四种药物。
6.根据权利要求1至5中任一项的药物剂型，其中药物总重量小于或等于1500mg，优 选小于或等于lOOOmg，特别是小于或等于500mg。
7.根据权利要求1至6中任一项的药物剂型，其中所述组合药物的盖仑制剂是相同性 质的或不同性质的，并且选自片剂、包衣片、明胶胶囊以及软胶囊。
8.根据权利要求1至7中任一项的药物剂型，其包含所述组合药物、由两片药用材料制 成的包覆物、以及由药用材料制成的至少一个分隔片。
9.根据权利要求1至7中任一项的药物剂型，其包含所述组合药物、由密封软胶囊形成 的包覆物、以及药用材料制成的至少一个分隔片。
10.根据权利要求1至7中任一项的药物剂型，其包含所述组合药物、具有至少两个隔 室的米纸基体，以及形成盖子的部分，其中每个隔室都接收药物。
11.根据权利要求1至7中任一项的药物剂型，其包含装入包合基体内的组合药物。
12.根据权利要求1至8中任一项的药物剂型，其中所述包覆物由下列材料之一形成 或含有下列材料之一生物材料，特别是得自或基于藻类的生物材料，纤维素聚合物或共聚 物、聚乙烯醇、乳酸和/或羟基乙酸衍生物，特别是PLGA和PLA，聚己内酯(PCL)。
13.根据权利要求1至6中任一项的药物剂型，其中所述包覆物为膜包衣，其存在于通 过粘合而结合在一起的片剂的整个外表面上。
14.根据权利要求13的药物剂型，其中所述用于不同片剂的膜包衣的膜形成溶液相同 或不同。
15.根据权利要求13或权利要求14的药物剂型，所述片剂首先被膜包衣然后被粘合或 者先粘合然后被膜包衣。
16.根据权利要求13至15中任一项的药物剂型，其中所述膜形成溶液可包含聚乙烯醇 和聚乙二醇的共聚物。
17.根据权利要求13至16中任一项的药物剂型，其中所述粘合溶液和所述膜形成溶液 相同或不同。
18.根据前述权利要求中任一项的药物剂型，其中所述组合药物在消化系统的同一腔 或不同腔内被吸收。
19.根据前述权利要求中任一项的口服药物剂型，其中所述药物的至少一种选自下列 治疗剂种类非甾体抗炎药(NSAID)、质子泵抑制剂(PPI)、β -阻断剂、他汀、转换酶抑制剂 (CEI)、双胍、肌肉松弛剂、钙抑制剂、皮质激素类、抗抑郁药、苯并二氮$、非阿托品样肠道转运阻滞剂、肠道抗菌药以及下列治疗剂分子螺内酯、普萘洛尔、克拉霉素、阿莫西林、低 剂量乙酰水杨酸、钾、氯吡格雷。
20.根据权利要求19的口服药物剂型，其含有选择构成下列组合的药物 _非留体抗炎药(NSAID)与质子泵抑制剂(PPI)的组合；-β-阻断剂与他汀的组合； _转换酶抑制剂(CEI)与他汀的组合； -他汀与双胍的组合；-NSAID与止痛剂和/或肌肉松弛剂的组合；-钙抑制剂与CEI的组合；-螺内酯与普萘洛尔的组合；-PPI与克拉霉素和阿莫西林的组合；-低剂量乙酰水杨酸与CEI、他汀和β -阻断剂的组合；-低剂量乙酰水杨酸与氯吡格雷的组合；-皮质激素类与钾的组合；-抗抑郁药与苯并二氮罩的组合；-非阿托品样肠道转运阻滞剂与肠道抗菌药的组合。
21.根据权利要求19或20的药物剂型，其含有包含NSAID的药物和包含PPI的药物， 用于抗炎治疗有胃十二指肠病变风险的患者。
22.根据权利要求19或20的药物剂型，其含有包含β-阻断剂的药物和包含他汀的药 物，用于治疗动脉高血压患者中的高胆固醇血症。
23.根据权利要求19或20的药物剂型，其含有包含CEI的药物和包含他汀的药物， 用于预防有风险的对象中的心血管疾病，特别是在伴有高胆固醇血症的动脉高血压的情况 下。
24.根据权利要求19或20的药物剂型，其含有包含双胍的药物和包含他汀的药物，用 于预防2型糖尿病患者中的心血管风险。
25.根据权利要求24的药物剂型，其中所述双胍选自二甲双胍、格列齐特、氨磺丁脲和 格列本脲。
26.根据权利要求19或20的药物剂型，其含有包含NSAID的药物和包含肌肉松弛剂的 药物，用于治疗普通急性腰痛。
27.根据权利要求26的药物剂型，其中所述肌肉松弛剂是硫秋水仙苷。
28.根据权利要求19或20的药物剂型，其含有包含钙抑制剂的药物和包含CEI的药 物，用于治疗对单药治疗具有抗性的动脉高血压。
29.根据权利要求28的药物剂型，其中所述钙抑制剂选自硝苯地平、非洛地平和尼卡 地平。
30.根据权利要求19或20的药物剂型，其含有包含螺内酯的药物和包含普萘洛尔的药 物，用于治疗肺动脉高血压患者中的硬化。
31.根据权利要求19或20的药物剂型，其含有包含PPI的药物、包含克拉霉素 的药物和包含阿莫西林的药物，用于根治成人胃十二指肠溃疡的情况下的幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori)，特别是在病变和感染的内窥镜检查证据之后。
32.根据权利要求19或20的药物剂型，其含有包含低剂量乙酰水杨酸的药物、包含 CEI的药物、包含他汀的药物以及包含阻断剂的药物，用于梗塞后的治疗。
33.根据权利要求19或20的药物剂型，其含有包含低剂量乙酰水杨酸的药物和包含氯 吡格雷的药物，用于预防高血压患者和接受血管成形术的患者中的血栓栓塞风险。
34.根据权利要求19或20的药物剂型，其含有包含皮质激素类的药物和包含钾的药 物，用于预防需要皮质激素治疗的患者中的低钾血症。
35.根据权利要求34的药物剂型，其中钾是钾盐。
36.根据权利要求34的药物剂型，其中所述皮质激素类选自氢化泼尼松和泼尼松。
37.根据权利要求19或20的药物剂型，其含有包含抗抑郁药的药物、包含苯并二氮罩 的药物，用于治疗抑郁症。
38.根据权利要求19或20的药物剂型，其含有包含非阿托品样肠道转运阻滞剂的药物 和包含肠道抗菌药的药物，用于重建肠道转运和治疗细菌性腹泻。
39.根据权利要求38的药物剂型，其中所述非阿托品样肠道转运阻滞剂是洛哌丁胺。
40.根据权利要求38的药物剂型，其中所述抗菌药是硝呋酚酰胼。
41.根据权利要求19、20、21和26中任一项的药物剂型，其中所述NSAID选自萘普生、 酮洛芬、双氯芬酸和布洛芬。
42.根据权利要求19、20、23、28和32中任一项的药物剂型，其中所述CEI选自雷米普 利、卡托普利、依那普利和福辛普利。
43.根据权利要求19、20、21和31中任一项的药物剂型，其中所述PPI选自奥美拉唑、 埃索美拉唑和兰索拉唑。
44.根据权利要求19、20、22、23、24、32和33中任一项的药物剂型，其中所述他汀选自 普伐他汀、辛伐他汀。
45.根据权利要求19、20、22和32中任一项的药物剂型，其中所述β-阻断剂选自比索 洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、卡维地洛。
46.根据权利要求37的药物剂型，其中所述抗抑郁药是三环类抗抑郁药例如氯米帕明 或者是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂例如氟西汀或文拉法辛。
47.根据权利要求37的药物剂型，其中所述苯并二氮选自溴西泮和阿普唑仑。
全文摘要
一种含有至少两种药物的口服药物剂型，在该剂型中所述药物一方面被一起放置在防漏的体内水溶性包覆物中，另一方面被分隔开以使所述组合药物中的活性成分不能彼此接触，所述药物的至少一种选自下列的治疗剂种类非甾体抗炎药(NSAID)、质子泵抑制剂(PPI)、β-阻断剂、他汀、转换酶抑制剂(CEI)、双胍、肌肉松弛剂、钙抑制剂、皮质激素类、抗抑郁药、苯并二氮非阿托品样肠道转运阻滞剂、肠道抗菌药，以及下列治疗剂分子螺内酯、普萘洛尔、克拉霉素、阿莫西林、低剂量乙酰水杨酸、钾、氯吡格雷。
文档编号A61K9/30GK101969933SQ200980106576
公开日2011年2月9日 申请日期2009年1月26日 优先权日2008年1月25日
发明者克劳德·格里塞利, 安妮-埃马纽埃勒·卢格兰, 纪尧姆·埃尔格拉维, 让·奥费, 迈赫迪·埃尔格拉维 申请人:杜奥-戈公司