医药品容器的制作方法

专利名称：医药品容器的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于保存输送液体医药品的液体医药品盛放容器。特别是，涉及 在使用时不需要将液体医药品移换到另外的注入器具中的容器及预灌封注射器。
背景技术：
近年来，基于溶解或移换容器时产生的污染等问题，开始使用兼具有作为容器的 功能和作为注入器具的功能的预灌封注射器。预灌封注射器与药瓶(vial)容器不同，不需 要将药剂换入注射器或泵等注入器具中，因此，具有能够在开封后立即用于注射的优点。另外，在像胰岛素这样的蛋白制剂中，也开发有在药瓶的一端配置密封垫 (gasket)，将该药瓶与专用的泵或注入器具配套使用，从而能够使内部的溶液不接触外部 空气地用于注射的容器。在上述这样的将容器原封不动地用作注入器具或将容器用作注入器具的一部分 的容器的情况下，有时在保存时容器内产生的气泡成为问题。通常，在液体容纳容器是由具有透气性的材料、例如作为医药品容器经常使用的 聚丙烯等的树脂制造的情况下，即使去除药液中的溶解气体而在没有气体部分的状态下填 充保存，在长时间的保存期间也会产生气泡。这是因为，在将药液注入液体容纳容器时，即使能够已经脱气为基本不含气体的 状态，外部的气体也会通过容器的树脂透过容器，由于保存时的温度变化而成为过饱和的 气体在容器内作为气泡产生。该现象是在将水用作溶剂的情况下、因为溶解有氧、氮气体而或多或少地产生的， 在以水为溶剂的医药品中能够发生该现象。对于气泡而言，在开封后立即用于注射或泵注入这样的预灌封注射器的情况下， 因为在排出气泡后再使用，所以操作变得复杂。另外，在像胰岛素制剂这样注入极微量的药剂的情况下，存在由于气泡的混入而 导致注入量不足、由于气泡被施压力收缩而导致排出量不准确的问题。另外，在溶液状态下保存、输送水溶性蛋白制剂的情况下，存在如下问题在容器 内未充满液体的状态、即存在气体部分或气泡的状态下，由于输送时的振动等使水溶液成 为被搅拌的状态，再加上由气泡的表面张力给蛋白质分子构造带来的负荷，助长了蛋白质 的变质，保存性变差。为了防止这样的变质，在与上述专用泵或注入器具配套使用的胰岛素容器的情况 下，必须在没有气体部分的状态下填充不透气的玻璃容器，并在低温且温度变化较小的状 态下进行保存。但是，因为直接与泵或注入器具连接使用，所以为了从容器压出药液，需要有一边 与药液容器保持不漏液的密封状态一边滑动的树脂制密封件(密封垫)，而且，需要有使连 接针或注射针的连接端部刺穿的作为从药液容器排出药液的路径的树脂制隔膜等，因而不 能够完全防止由外部空气进入容器内引起的气泡的产生。

发明内容
通过加压保存液体医药品，能够通过容器壁部的树脂去除气体成分，能够在没有 气泡的状态下使用装有液体医药品的医药品容器。本发明人发现以下课题做出了本发明，通过将药液预置于恒定的加压状态，或者 能够防止透过容器壁部的树脂进入容器内的气体由于保存时的温度变化而成为过饱和且 在容器内成为气泡，或者即使保存中在容器内产生气泡，也能够使其消失。上述课题通过以下(1) (6)的技术方案来解决。(1) 一种医药品容器，该医药品容器用于封入液体医药品，且在该医药品容器的至 少一部分具有与上述液体医药品接触的树脂制的构件，上述医药品容器具有加压构件，该 加压构件用于将上述液体医药品保持为加压状态且能够从上述医药品容器卸下，该医药品 容器以使上述液体医药品实质上没有气泡的状态填充有上述液体医药品。这样，通过在具有树脂制的构件的医药品容器上设置能够拆卸的加压构件，能够 将医药品容器内的气泡去除到容器外及溶解到药液中。(2) 一种如上述(1)所述的医药品容器，其特征在于，上述医药品容器具有外筒， 其具有前端和后端；密封件，其能够沿上述外筒的内表面在上述外筒的轴向上滑动；上述 前端被密封构件密封，上述密封件和上述外筒中的至少一个由上述树脂制的构件构成，在 上述外筒的上述密封构件和上述密封件之间填充上述液体医药品。这样，在具有树脂制的构件的医药品容器中，通过将液体医药品填充到密封构件 和密封件之间，能够将本发明的医药品容器用作预灌封注射器。(3) 一种如上述(2)所述的医药品容器，其特征在于，上述医药品容器具有从上述 外筒的后端侧延伸出的推压件，上述推压件具有前端部和后端部，上述前端部与上述密封 件连接，上述后端部具有推压部；上述外筒具有设于该外筒的后端侧的凸缘；上述加压构 件是能够在上述凸缘和上述推压部之间施加压缩力的弹性构件，该加压构件能够拆卸地安 装在上述凸缘的位于上述外筒的前端侧的面和上述推压部。这样，通过夹入注射器的凸缘和推压件且在它们之间施加压缩力，能够将利用简 单的结构获得本发明的效果的医药品容器制造为预灌封注射器。(4) 一种如上述(2)所述的医药品容器，其特征在于，上述加压构件具有用于将该 加压构件固定在外筒的固定部和能够拆卸地安装在上述密封件上的弹性构件。这样，通过在加压构件上设置固定部和能够拆卸地安装在密封件上的弹性构件， 能够将本发明的医药品容器用于像胰岛素笔那样的胰岛素注入装置。(5) 一种如上述(2)所述的医药品容器，其特征在于，上述加压构件具有用于将该 加压构件固定在外筒的固定部，上述密封件具有弹性构件，该加压构件通过推压上述弹性 构件来将上述液体医药品保持为加压状态。这样，通过加压构件推压设置在密封件上的弹性构件，能够将医药品容器用于像 胰岛素笔那样的胰岛素注入装置。(6) 一种如上述(1) (5)中任一项所述的医药品容器，其特征在于，上述液体医 药品所被保持的上述加压状态的内压为lOkpa 90kPa。通过这样的结构，能够更可靠地形成医药品容器内没有气泡的状态。
采用本发明，能够在使用前将液体医药品保持为加压状态地保存，能够在保存中 防止气体从构成容器的树脂制的构件进入，结果，能够提供填充有实质上没有气泡的液体 医药品的医药品容器。另外，通过使用用于加压保持密封件(密封垫)的加压构件加压保存液体医药品， 将医药品容器内的气泡去除到容器外及溶解到药液中，能够容易地提供在容器内没有气泡 状态的医药品容器。


图1是本发明的第1实施方式的预灌封注射器的立体图。图2是图1的预灌封注射器的俯视图。(注射器前端附近为缺口剖视图。)图3是用于图1的预灌封注射器的弹簧构件的剖视图。图4是图1的预灌封注射器的弹簧构件的安装状态的局部图。图5是图1的预灌封注射器的弹簧构件的拆卸状态的局部图。图6是本发明的第2实施方式的嵌合固定帽(cap)前的装置连接用容器的剖视 图。图7是图6的实施方式的嵌合固定帽后的装置连接用容器的剖视图。图8是本发明的第2实施方式的变形例的嵌合固定帽前的装置连接用容器的剖视 图。图9是图8的实施方式的嵌合固定帽后的装置连接用容器的剖视图。图10是在实验例中使用的测定装置。图11是实验例2中的设定压力为lOkPa的注射器的每日修正前的压力变化的图表。附图标记说明101、预灌封注射器(医药品容器)；102、外筒；103、推压件；104、帽；105、弹簧 构件；107、卡定部；108、凸缘；109、201、209、密封垫；110、前端部开口 ；111、后端部开口 ； 112、注射器侧端部；113、中央部；114、中间部；115、弯曲部；116、压紧部；117、末端部； 118、凹凸形状部；119、推压部；120、孔；200、220、笔芯(cartridge) ；202、玻璃药瓶；203、 铝帽；204、橡胶隔膜；205、210、固定帽；206、肋；207、208、弹簧部分；211、前端部；212、后 端部；213、214、凸缘接头；501、测量用注射器；502、压力计；503、压力调整口 ；504、推压件 固定销；505、鲁尔接头。
具体实施例方式本发明的特征在于，在将封入有液体医药品且其至少一部分上具有与上述液体医 药品接触的树脂制的构件的容器用作医药品容器的情况下，利用将医药品容器内的液体医 药品保持为加压状态且能够从上述医药品容器拆卸下来的加压构件，在使用前将医药品容 器内的液体医药品保持为加压状态，因此，能够在医药品容器内的液体医药品中实质上没 有气泡的状态下使用液体医药品。另外，本发明的液体医药品为使药物溶解于水中或使药物悬浊于水中等而成的水 性液体。
通常，树脂材料具有通过溶解、扩散使氧、氮等气体透过的特性，本发明就是着眼 于该特性而做成的。以下，使用图1 图5所示的本发明的实施方式的一个例子的预灌封注射器101， 具体说明本发明。预灌封注射器101由以下构件构成外筒102，其为树脂制的圆筒状；密封垫109， 其为树脂制，被容纳于外筒102，且能够相对于外筒102的内表面以不漏液状态滑动，该密 封垫109具有密封功能；推压件103，其从外筒102的后端部开口 111延伸出，该推压件103 安装于密封垫109或者能够安装于密封垫109 ；帽104，其用于密封外筒102的前端部开口 110 ；弹簧构件105，其由用于加压液体医药品的弹性体构成。另外，在外筒102的后端部开 口 111还具有沿外筒102的圆周方向延伸出的凸缘108。预灌封注射器101能够通过卸下帽104、将推压件103向前端部开口 110侧推压来 排出所填充的药液。另外，通过在外筒102的前端部开口 110设置能够将针不漏液地刺入 预灌封注射器101内的橡胶盘(rubber disk)，从而也能够使用双头针排出药液。预灌封注射器101内部的液体医药品通过外筒102、密封垫109和帽104与外部隔绝。弹簧构件105(加压构件)由大致二字形的弹性构件构成，其具有平坦的中央部 113 ；在中央部113的两端部弯折且平缓地弯曲的中间部114 ；从中间部114向二字形的内 侧呈大致圆弧状弯曲的弯曲部115 ；在弯曲部115中使其外表面与上述中央部113相对的 压紧部116 ；以远离中央部113的方式从压紧部116折曲的末端部117。压紧部116与设 在凸缘108的靠注射器前端侧的面上的凹凸形状部118卡合，中央部113的内侧面与推压 件103的推压部119抵接，形成卡定部107。由中间部114和弯曲部115决定的中央部113 和压紧部116在注射器轴向距离设定为比将规定量的液体医药品容纳于外筒102时的推压 部119和凸缘108的注射器前端侧面在注射器长轴方向的距离短，通过使中间部114和弯 曲部115变形而将弹簧构件105安装在推压部119和凸缘108上，从而使弹簧构件105产 生向注射器前端侧压入推压件103的力，结果，使容纳于预灌封注射器101的液体医药品产 生内压。通过调节弹簧构件105的形状、材质、其与凸缘108卡合的位置，能够改变推压力。 另外，通过在弯曲部115的与外筒102接触的部位设置孔120，让外筒102的侧面进入弯曲 部115的孔120内，中间部114进入二字形的内侧，因此，能够减小安装弹簧构件105的状 态下的预灌封注射器101的占有面积。图4和图5是弹簧构件105的一部分，表示安装于预灌封注射器101的情况和从 预灌封注射器101卸下的情况的状态。在从预灌封注射器101卸下的状态(图5)下，弹簧 构件105上未施加有负荷，将弹簧构件105中压紧部116和卡定部107的轴向距离B设计 为小于安装于预灌封注射器101的状态(图4)下的压紧部116和卡定部107的轴向距离 A0结果，在安装于预灌封注射器101的状态下，在弹簧构件105上产生将压紧部116 和卡定部107的轴向距离恢复到B的力，利用该力，弹簧构件105通过推压件103从密封垫 109向注射器外筒102内部的液体医药品施加压缩力。另外，在使用预灌封注射器101时，通过使该形状的弹簧构件105以推压件103的 移动方向为轴沿外筒102的圆周方向转动，从而使压紧部116从凸缘108脱离，能够容易地
6取下弹簧构件105。作为弹簧构件105的材质，能够使用可弹性变形的塑料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚 氯乙烯、聚氨酯等，只要能够弹性变形，也可以使用不锈钢等金属材料。另外，本发明所使用的弹簧构件只要是能产生始终对推压件103推压的力即可， 因此，不限于本实施方式的形状、构造，例如能够考虑用橡胶连接凸缘108和推压部119等 各种方式。在该情况下，作为弹簧构件的材质，也可以是硅橡胶、聚氨酯橡胶、氟橡胶等橡 胶、烯烃系、尼龙系、聚氨酯系的各种弹性体。图6 图9表示作为本发明的第2实施方式的一个例子的排出装置连接用容器。图6和图7是在用于连接像胰岛素笔那样的胰岛素注入装置(记载于US5295976、 US5271527等中)的笔芯中应用本发明的例子。笔芯200由以下构件构成玻璃药瓶202，其为玻璃制的圆筒状，在前端部211和 后端部212开口 ；密封垫201，其为树脂制，被容纳于玻璃药瓶202内，该密封垫201具有密 封功能，能够相对于玻璃药瓶202的内表面以不漏液状态滑动，且该密封垫201具有弹簧部 分207 ；固定帽205，其能够拆卸地安装于密封垫201，并且能够拆卸地卡合于后端部212 ； 橡胶隔膜204，其用于封闭前端部211的开口 ；铝帽203，其对上述玻璃药瓶202保持上述橡 胶隔膜204的不漏液的密封状态。玻璃药瓶202还具有从后端部212沿圆周方向鼓出的肋 206。密封垫201在其后端部212侧具有与固定帽滑动自由地卡合且具有橡胶弹性的弹 簧部分207。如图6所示，以如下方式设计弹簧部分207，即，在以笔芯200内没有气体部分 地填充液体医药品的方式安装密封垫201时，弹簧部分207的后端从玻璃药瓶202的后端 部212的开口延伸出去。固定帽205具有能够与肋206嵌合的凸缘接头213以及与弹簧部分207滑动自由 地卡合的部分，如图7所示，通过推压使凸缘接头213与肋206嵌合，弹簧部分207压缩变 形，产生向前端部211的方向推压密封垫201的力，结果，能够始终对内部的液体医药品施 加压力。即，在本实施例中，利用弹簧部分207和固定帽205的组合构成加压构件。笔芯200在安装到泵等装置之前卸下固定帽205，剥掉固定橡胶隔膜204的铝帽 203的中央部以使针能够刺入橡胶隔膜204，然后连接到注入装置，因此，在安装到装置之 前内部的压力是被释放的，在安装时药液不从笔芯200喷出。另外，图8和图9是上述第2实施方式的一部分变形的例子。本实施方式的笔芯 220和上述笔芯200的不同之处在于，对液体医药品施加压缩力的加压构件的结构不同。本 变形例的弹簧部分208由配置在密封垫209和固定帽210之间的弹性体构成的、能够从密 封垫209卸下的弹簧构成。即，在本变形例中，加压构件由与密封垫209分离的弹簧部分 208和固定帽210组合构成。采用本变形例的结构，也能够达到与上述实施方式的密封垫 201相同的效果。密封垫201构成为密封垫(密封件)和弹簧部分(加压构件的一部分) 成为一体，在本变形例中，密封垫209与弹簧部分(加压构件的一部分)分离。前者能够减 少零件数量，组装比较容易。本发明所使用的医药品容器的材料，能够根据填充在内部的药液的种类选择合适 的材料，但是，优选在保存中不给液体医药品或添加剂的组成带来影响的材料。例如，在容纳于本发明的医药品容器中的医药品中包含脂溶性的维生素剂、作为防腐剂兼安定剂添加到胰岛素中的苯酚等情况下，在通常作为容器而被使用的聚丙烯材料 中，有时上述成分会吸附在容器内壁上，有时会扩散到外部空气中。即，产生根据填充的液 剂的种类来变更容器的材质的必要。如上所述，基本上塑料或橡胶这些树脂成分很难使氧、氮分子完全不透过，本发明 只要在容器的一部分中使用树脂成分就能够得到希望的效果，即使根据上述要求改变医药 品容器主体材料的种类也能够应对。例如，即使在如图6所示的、容器主体是由完全不透过气体的玻璃制造的情况下， 密封垫201、橡胶隔膜204为由树脂制造，能够与外部空气之间置换气体，结果，能够如上所 述不产生气泡地进行保存。S卩，本发明所涉及的容器的材料，只要是在至少一部分上能够扩散氧、氮这样的大 气气体的材料即可。作为本发明的医药品容器的硬质部分的材料，能够利用聚乙烯、聚丙烯、环聚烯 烃、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚甲基戊烯1或它们的混合物、或者在 其中混合SEBS等柔软剂的材料。另外，在密封垫(密封件)部分、隔膜等中，适用硅橡胶、添加SEBS等苯乙烯系弹 性体的软质聚烯烃、丁基橡胶等，也可以添加炭黑、陶瓷。另外，如果以在液体医药品和外部空气之间设有上述材料的方式在医药品容器的 一部分进行使用，也能够使用玻璃、陶瓷、不锈钢等金属类材料。在本发明中，负荷在液体医药品上的压力根据容器的材料、结构、以及向容器内填 充液体医药品时的液体医药品中的溶解气体量、温度、填充后产生的气泡直至消失的时间 要花费多长合适等各种各样的条件而不同。在提出本申请时一般在市场上销售的预灌封注射器的情况下、以及具有普通注射 器所使用的聚丙烯制的注射器外筒的预灌封注射器的情况下，在室温保存下使气泡消失的 压力优选为25kPa以上。但是，在像去除填充时的溶解气体的情况或填充后能够加热50°C以上这样的情况 下，即使压力为lOkPa左右也能够充分防止气泡的产生，或者能够去除产生的气泡，从而在 没有气泡的状态下进行保存。另外，在本发明的医药品容器具有高压(autoclave)灭菌工序的情况下，气体的 溶解度在高温下下降的同时，能够降低氧气、氮气这些大气成分的分压。结果，能够减少液 体医药品中的溶解气体。因此，通过在高压灭菌时预先对液体医药品负荷压力，从而能够去除液体医药品 中的气体且成为冷却时溶解气体少的状态，即使施加较低的压力也能够不产生气泡地进行保存。在像胰岛素这样的蛋白制剂的情况下，若在无菌填充前，通过气体置换膜对液体 医药品减压且去除溶解气体之后进行填充，且在小于10°c的条件下进行保存，则即使在 5kPa左右的加压状态下也能够不产生气泡地进行保存。但是，即使是在蛋白制剂的情况下，由于使用时通常也是在室温下使用的，因此， 即使是低温保存的药液也优选施加lOkPa以上的压力而进行保存。以下，使用实验例说明本发明的效果。另外，本实验例所使用的液体医药品，作为
8容易产生气泡的条件，使用在有气液界面(air-water interface)的状态下在4°C冷藏库 中经常搅拌着放置1天以上的超过滤(uitrafiltration)水(以下称为冷藏水)作为药液 的模型。(实验例1)在图10中表示本实验例所使用的测量装置。向市场上销售的空的10ml (表示作为容量10ml用在市场上进行销售，下同)的聚 丙烯制注射器501(泰尔茂株式会社制TERUMO SYRINGE)中，以没有气体部分的方式填充在 4°C冷却保存的水，而且，通过鲁尔接头505连接压力计502 (日本电产C0PAL电子株式会社 制 PG-35)。该市场上销售的注射器的密封垫是混合有苯乙烯系弹性体的软质的聚烯烃系弹 性体。利用推压件固定销504固定推压件使其与外筒的相对位置不发生改变，防止由于 密封垫的移动导致施加到水的压力降低。压力计502、压力调整口 503等注射器以外的辅助 部分的材料，使用黄铜或不锈钢来防止气体的进出，注射器的内部被水充满。经由压力调整口 503将水注入注射器中而设定初始压力，在50°C的烘箱中放置1 小时后，用肉眼确认注射器501中有无气泡。结果如表1所示。(表1)50°C保存10ml聚丙烯制注射器时的气泡产生
权利要求
一种医药品容器，该医药品容器用于封入液体医药品，且在该医药品容器的至少一部分具有与上述液体医药品接触的树脂制的构件，其特征在于，上述医药品容器具有加压构件，该加压构件用于将上述液体医药品保持为加压状态且能够从上述医药品容器卸下，该医药品容器以使上述液体医药品实质上没有气泡的状态填充有上述液体医药品。
2.根据权利要求1所述的医药品容器，其特征在于，上述医药品容器具有外筒，其具有前端和后端；密封件，其能够沿上述外筒的内表面 在上述外筒的轴向上滑动；上述前端被密封构件密封，上述密封件和上述外筒中的至少一 个由上述树脂制的构件构成，在上述外筒的上述密封构件和上述密封件之间填充上述液体 医药品。
3.根据权利要求2所述的医药品容器，其特征在于，上述医药品容器具有从上述外筒的后端侧延伸出的推压件，上述推压件具有前端部和 后端部，上述前端部与上述密封件连接，上述后端部具有推压部；上述外筒具有设于该外筒 的后端侧的凸缘；上述加压构件是能够在上述凸缘和上述推压部之间施加压缩力的弹性构 件，该加压构件能够拆卸地安装在上述凸缘的位于上述外筒的前端侧的面和上述推压部。
4.根据权利要求2所述的医药品容器，其特征在于，上述加压构件具有用于将该加压构件固定在外筒的固定部和能够拆卸地安装在上述 密封件上的弹性构件。
5.根据权利要求2所述的医药品容器，其特征在于，上述加压构件具有用于将该加压构件固定在外筒的固定部，上述密封件具有弹性构 件，该加压构件通过推压上述弹性构件来将上述液体医药品保持为加压状态。
6.根据权利要求1 5中任一项所述的医药品容器，其特征在于，上述液体医药品所被保持的上述加压状态的内压为lOkpa 90kPa。
全文摘要
本发明提供一种医药品容器。在填充有液体医药品的医药品容器中，即使去除药液中的溶解气体、在没有气体部分的状态下填充药液，在长时间的保存期间也会产生气泡。因此，需要去除容器内的在保存中产生的气泡以及防止容器内产生气泡。本发明的医药品容器封入有液体医药品，在至少一部分上具有与上述液体医药品接触的树脂制的构件，其特征在于，上述医药品容器具有加压构件，该加压构件用于将上述液体医药品保持为加压状态且能够从上述医药品容器卸下，该医药品容器以使上述液体医药品实质上没有气泡的状态填充有上述液体医药品。
文档编号A61M5/28GK101980736SQ20098011136
公开日2011年2月23日 申请日期2009年3月23日 优先权日2008年3月28日
发明者松本淳 申请人:泰尔茂株式会社