专利名称：用于缺铁性治疗的基于铁和锌的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，更具体地，是可用于预防和治疗铁缺乏症和各种原因 的缺铁性贫血的能提供高的铁吸收的药物制剂。
背景技术：
血红蛋白是在血液中进行氧传递的一种蛋白，铁是构成血红蛋白的基础结构的成 分，并在将肺吸入的氧气与血红蛋白结合以及将其传递至组织的过程中发挥了重要的作 用，因而对于人类正常的组织生长来说是一种很重要的元素。食物中不存在足够量的铁，而 如果外源性地摄入铁，又由于吸收的困难性可能引起各种紊乱。例如，与铁缺乏相关的贫血 是血液疾病中很常出现的一种症状，当血液中血红蛋白水平低于下限时就会出现贫血。此外，缺铁是最为常出现的世界性的营养问题，全球人口中大约30%患有缺铁性 贫血。缺铁还是一个重要的公共健康问题，不仅在欠发达国家如此，在发达国家的弱势群体 (婴儿、青少年、孕妇和社会经济状况欠佳民族团体)中也是如此。根据世界卫生组织(WHO) 发表的报告，发展中国家和发达国家的缺铁性贫血发生率分别是36%和8%。缺铁性贫血的患病率它是世界上最常见的贫血原因。30%的世界人口患有贫血， 这个比例中的至少一半是由于缺铁。婴幼儿和怀孕妇女构成了最容易贫血的群体。婴幼儿的贫血患病率为43%，孕妇 为51%。学龄儿童中贫血患病率为37%，非妊娠妇女为35%，成年男性为18%。没有青少 年和老年人的确定的患病率数字。青少年的患病率一般认为是接近于成年女性。虽然缺铁性贫血与多种原因有关，但在社会经济水平较低以及具有不良饮食习惯 的社会中更为常见。贫血的原因可能包括膳食补充剂的延期服用、婴儿服用过多牛奶、素 食营养、减肥饮食的误用和饮食失调等等。此外，急性或慢性失血，如溃疡性出血或月经出 血和寄生虫感染(parasitary infection)，将增大铁的需要，特别是出现在快速增长的生 命的第一年和青少年时期中，将导致出现可能的贫血病例。口服治疗期间大量的铁将出现在肠道中，引起氧化损伤。因此，将影响肠道粘膜细 胞的成型、消除和功能。锌保证了肠道细胞和细胞壁的稳定性，从而提供对铁的过氧化损伤 的保护性。研究报道，媒介中含有锌将降低肠道黏膜中取决于铁的羟基自由基的形成，并能 保护细胞抵御铁依赖性的脂质过氧化损伤。然而，在缺锌的情况中，肠道绒毛浆出现萎缩、扁平和钝化，导致肠道的吸收功能 退化。在明显缺锌的情况下，缺铁的治疗也无法获得满意的结果。事实上，由于铁无法足够 吸收，并由于无法获得充足的铁储量，因而在贫血的治疗中出现频繁复发的情况。假如在使用铁时同时使用锌，为了避免两个元素互相干扰不利于吸收，已知要维 持铁锌的比例为1 1至2.5 1。由于无法合成PABA以及最初的谷氨酸无法加入分子中，因此，人体内无法产生叶 酸。叶酸在细胞DNA合成过程中发挥作用，在新细胞的形成阶段是必需的物质。贫血期间 红血球的再生也需要它。缺乏叶酸时细胞将迅速破坏以及重生，导致细胞新陈代谢的恶化。最敏感的细胞是分裂速度和再生速度最快的正常红细胞、白细胞、血小板细胞和肠道上皮 细胞。影响红血球将导致巨幼细胞贫血。缺乏叶酸时可能出现巨幼细胞贫血、神经管和其 他先天性出生缺陷和高同型半胱氨酸血症(hyperhomosysteinemia)。维生素C是人体无法合成的、水溶的和有效的抗氧化剂，在铁的吸收中起到辅助 作用。它在肉碱的合成过程、色氨酸向血清素和甲状腺素的转化过程、皮质类固醇和醛固酮 胆固醇至胆汁酸的转化过程、免疫系统功能、预防癌症以及胶原蛋白的合成过程中均起到 一定作用。申请WO 2006024241中公开了试图研究预防和治疗缺铁性疾病的内容。 W02006024241公开了一种片剂或水悬浮液制剂，可用于预防或治疗缺铁，该制剂包含 6-26%富马酸亚铁、74-94%粉末形式血红蛋白提取物(haemoderivative)，铁离子/血红 素铁的比例为30-70%，氨基酸浓度为20-30μπιΟ1/100μπιΟ1蛋白。专利JP 2006193428公开了一种用于治疗缺铁性贫血的预防剂或改善剂，包含含 有各种铁盐的化合物，如富马酸亚铁、刺五加提取物、和芦丁和/或芦丁衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一种可用于有效预防和治疗缺铁和缺铁性贫血的药物制剂， 它可确保较高的铁吸收。本发明的另一个目的是提供一种有效的铁、锌和叶酸的基础元素补充剂，在比例 上它不会干扰彼此的吸收，可抵抗与营养不良相关的巨红细胞贫血、由于出血导致的贫血、 与缺铁并发的缺锌以及与巨幼细胞贫血并发的缺锌。本发明的另一个目的是提供有效的铁吸收剂，它能抵抗妊娠、婴儿和儿童期间的 铁缺乏症和抵抗潜在的铁缺乏症。本发明的药物制剂优选包含3-20mg/ml铁、l_20mg/ml锌、1. 5-60mg/ml维生素C 和0. 015-0. 50mg/ml叶酸。本发明的优选的药物制剂包含5_12mg/ml铁、4-lOmg/ml锌、 5-40mg/ml维生素C、和0. 08-0. 40mg/ml叶酸。本发明的最优选的药物制剂包含7_9mg/ml 铁、5-7mg/ml锌、10-20mg/ml维生素C和0. 1-0. 2mg/ml叶酸。依据本发明一个优选的制剂， 果糖量可保持在30mg/ml-250mg/ml之间，在优选的制剂中是100mg/ml-200mg/ml之间，在 最优选的制剂中是120mg/ml-180mg/ml之间。依据本发明的制剂还包含赋形剂或辅剂，如山梨糖醇、糖精钠、果糖、氢氧化钠、尼 泊金、糖精钠、新橙皮苷二氢查尔酮、橙、柠檬和柑橘香精柠檬酸助剂，以及去离子水。依据本发明的制剂还可包含可用来替换果糖的混合糖材料，如蔗糖、葡萄糖、甘露 糖、半乳糖、乳糖、或其混合物。上述比例的果糖能与铁形成铁-果糖复合物，从而提高了溶解度和铁的吸收。赋形剂柠檬酸在铁的吸收中也起到类似的支持作用，同时还能降低pH值，起到 维持维生素C的稳定性的作用。依据本发明的一个优选的制剂，柠檬酸的量在1.5mg/ ml-600mg/ml之间，在更优选的制剂中这个量是在50mg/ml-300mg/ml之间，在最优选的制 剂中是 90mg/ml-110mg/ml 之间。制剂中还可包含其他具有一个或多个羧基和有机酸侧链的有机酸，例如酒石酸、 苹果酸，作为柠檬酸的替代物用于依据本发明的制剂中。
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用于依据本发明的药物制剂中的铁是基于其高吸收比例的二价铁(Fe( II ))，但 这并不排除使用超出本发明范围的三价铁(Fe(III))的可能。依据本发明的制剂中含有的 铁和锌的形式分别优选是富马酸亚铁形式(C4H2FeO4)铁盐和硫酸锌(ZnSO4)锌盐。铁盐还可以是葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、亚铁谷氨酸、乳酸亚铁、柠檬酸亚铁、酒 石酸亚铁、焦磷酸亚铁的形式。依据本发明的一个优选实施例，铁的来源是铁-EDTA、铁铵正 磷酸盐、铁II硫酸铵铁复合物的形式。在依据本发明的另一个制剂中，铁的来源是铁III蛋白琥珀酸盐、铁III聚麦芽糖、铁 III钠-EDTA、羰基铁、氯化铁。锌盐的形式可以是无水硫酸锌或七水硫酸锌、醋酸锌、碳酸锌、氯化锌、葡萄糖酸 锌、吡啶羧酸锌。依据本发明的制剂优选是糖浆剂型，但它也可以制成任意口服液体制剂，包括水 悬浮液剂型。因而，尤其对儿童来说口服给药比片剂形式更为便利。所述“液体制剂”还包
括泡腾片组合物，一旦它们名_解在水中也便于口服给药。
构成依据本发明的示例性组合物的成分如下所示
成分每 5ml I唐浆的量(mg)
富马酸亚铁121
硫酸锌66
叶酸0. 2
维生素C50
实施例2
成分每 5ml I唐浆的量(mg)
富马酸亚铁121
硫酸锌66
叶酸0. 2
维生素C50
果糖750
实施例3
成分每5ml糖浆的量(mg)
富马酸亚铁121
硫酸锌66
叶酸0. 2
维生素C50
果糖750
柠檬酸500mg
实施例4
成分每5ml糖浆的量(mg)
富马酸亚铁121
硫酸锌66
叶酸0. 2
维生素C50
山梨糖醇1500
丙二醇250
乙醇250
尼泊金M钠5
实施例5
权利要求
1.一种用于预防和治疗缺铁和缺铁性贫血的药物制剂，其特征在于包含3-12mg/ml 铁、l-12mg/ml锌和1. 5-36mg/ml维生素C作为活性成分。
2.依据权利要求1的制剂，其特征在于还包含0.015-0. 3mg/ml叶酸。
3.依据权利要求1和2的制剂，其中铁的量为5-10mg/ml，锌为4_9mg/ml，维生素C为 5-30mg/ml,以及叶酸为 0. 08-0. 25mg/ml。
4.依据权利要求1和2的制剂，其中铁的量为7-9mg/ml，锌为5_7mg/ml，维生素C为 10-20mg/ml,以及叶酸为 0. 1-0. 2mg/ml。
5.依据之前任一项权利要求的制剂，还包含果糖，量优选为30-300mg/ml，更优选为 100-200mg/ml，最优选为 120_180mg/ml。
6.依据之前任一项权利要求的制剂，还包含柠檬酸，量优选为1.5to 600mg/ml，更优 选 50-300mg/ml，最优选 90-110mg/ml。
7.依据之前任一项权利要求的制剂，其特征在于包含在制剂中的铁是选自以下的铁盐 形式的富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、谷氨酸亚铁、乳酸亚铁、柠檬酸亚铁、酒石 酸亚铁、焦磷酸亚铁。
8.依据之前任一项权利要求的制剂，其特征在于包含在制剂中的铁是选自以下的铁复 合物形式的铁-EDTA、铁铵正磷酸盐、铁II铵硫酸盐。
9.依据之前任一项权利要求的制剂，其特征在于铁选自铁III蛋白琥珀酸盐、铁III聚 麦芽糖、铁III钠-EDTA、羰基铁、氯化铁。
10.依据之前任一项权利要求的制剂，其特征在于包含在制剂中的锌是选自以下的锌 盐形式的无水硫酸锌或七水硫酸锌、醋酸锌、碳酸锌、氯化锌、葡萄糖酸锌、吡啶羧酸锌。
11.依据之前任一项权利要求的制剂，还包含赋形剂或选自以下的辅料山梨糖醇、丙 二醇、乙醇，糖精钠、果糖、氢氧化钠、尼泊金、糖精钠、新橙皮苷二氢查尔酮、橙子、柠檬和柑 橘香精、晚霞黄，以及去离子水。
12.依据之前任一项权利要求的制剂，其特征在于所述制剂是口服液体制剂，包括糖浆 剂型和水悬浮液剂型。
13.依据权利要求12的制剂，其特征在于所述口服液体制剂还包括当泡腾片溶于水中 得到的可以口服给药的液体组成物。
14.依据之前任一项权利要求的制剂，其特征在于铁和锌在所述制剂中的比例优选是 1至2. 5，维生素C与铁的比例优选是0. 5至3，叶酸和铁的比例优选是0. 005至0. 025。
15.依据之前任一项权利要求的制剂，其特征在于铁和果糖在所述制剂中的比例是 0. 04 至 0. 1。
全文摘要
本发明涉及一种药物制剂，更具体地，是可用于预防和治疗缺铁和各种原因的缺铁性贫血的能提供高的铁吸收的药物制剂。
文档编号A61P7/06GK102006868SQ200980113457
公开日2011年4月6日 申请日期2009年3月30日 优先权日2008年4月18日
发明者M·勃兰特·伯恩 申请人:博科药物化学有限公司