专利名称：作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的螺环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制剂，涉及它们的制备方法，包含它 们的药物组合物，并且涉及它们作为治疗剂的用途，特别是用于治疗癌症的治疗剂的用 途。
背景技术：
在N-端组蛋白尾部的若干赖氨酸残基的ε “氨基的可逆乙酰化调节核小体中重 要的构型改变。这些改变影响转录因子进入DNA并调节基因表达(Davie，J.R.Curr.Opin. Genet.Dev.1998，8，173-178)。在组蛋白的乙酰化和去乙酰化过程中涉及两种酶组蛋 白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)，所述组蛋白乙酰基转移酶通过作为 转录辅激活物而催化组蛋白乙酰化。在它们募集到通过转录阻抑物和辅阻抑物(如Sin3、SMRT和N_CoR)诱导的 启动子区域之后，组蛋白脱乙酰酶诱导低度乙酰化的组蛋白的形成并最终导致转录沉默 (Wu, J.等人Trends Biochem.Sci.2000，25，619-623)。组蛋白脱乙酰酶通过癌基因蛋
白的异常募集或在组蛋白乙酰基转移酶与组蛋白脱乙酰酶的活性之间的平衡的破坏涉及 许多病状，例如癌症、中枢和周围神经系统疾病、感染、免疫病、心血管疾病、肌肉失 常、纤维化或银屑病。以下(非穷尽性)所选的参考文献表明在不同疾病中涉及HDAC并表明潜在 的治疗益处，该治疗益处可通过抑制HDAC而获得Timmermann S.等人Cell Mol Life Sci.2001 58, 728-736 ； Huang, L.J.Cell.Physiol.2006, 209，611-616; Minucci, S.等人 Nature Reviews Cancer, 2006，6，38-51 ； Ouaissi, Μ.等人 J Biomed Biotechnol.2006， 1-10 ； Sharma，P.等人 Schizophr.Res.2006，88，227-231.Glozak M.A.等人 0ncogene.2007, 26，5420-5432 ； Elaut G.等人 Curr Pharm Des.2007, 13，2584-2620 ； Balakin K.V.等人 AnticancerAgents Med Chem.2007 7，576-92 ； Lee H.B.等人 Kidney Int. Suppl.2007, 106，S61-66 ； Morrison B.E.等人 Cell Mol Life Sci.2007, 64，2258-2269 Kazantsev A.G 等人 Nat Rev Drag Discov.2008，7，854-868。近年来，进行了很多努力来开发组蛋白脱乙酰酶的抑制剂，并且已发现几种类 型的化合物在临床前研究中具有有效的且特定的活性。然而，它们的临床益处受毒性 问题、差的药代动力学性质、差的效能和缺乏选择性所限制(Elaut G.等人Curr Pharm Des.2007, 13，2584-2620 ； Vigushin, D.等人 Anti-Cancer Drags 2002，13，1-13) PCT 申请 WO 2004/113336 (Chroma Therapeutics)公开了作为 HDAC 抑制剂的咔
啉和β咔啉衍生物，其具有以下通式
权利要求
1.式⑴化合物及其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述烷基、烷氧基、酰基氨基分别是(^-(4烷 基、C「C4焼氧基、 Ci-C；酰基氨基。
3.根据权利要求1-2所述的化合物，其中 虚线是任选的另外的键；n是零或1 ；R1是氢；被苯基或被5元至10元的杂芳基任选地取代的Q_C4烷基；环烷基；(CO) R3； (S02)R4 ；苯基；或5元至10元的杂芳基，其中所述杂芳基包含选自氮、氧或硫的1 个或2个杂原子；R2 是苯基或(CO)NR14R15 ； X是氧或NR6; Y 是键；CHR7 或 NR8; Z 是氧；CR9R10 或 C = R11 ；R3是被苯基任选地取代的Q_C4烷基；苯基；0-C「C4烷基；或NR12R13;R4是C1-C4烷基或苯基；R6是氢或CrQ烷基；R7当存在时，是氢；R8是氢、CfQ烷基或苄基；R9当存在时，是氢；R10是氢或羟基或CfC；酰基氨基；R11是氧或NOR16;R12是氢；被苯基任选地取代的CfQ烷基；或苯基；R13是氢；被苯基任选地取代的CfQ烷基；R14、R15独立地是氢或苯基；R16是氢；被苯基任选地取代的CfQ烷基；条件是当所述另外的键存在时，则Y和Z是CH。
4.根据权利要求1-3所述的化合物，选自(E)-3-{4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶|-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺； (E)-3-{l'-苄基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶h6-基丨-N-羟基-丙烯酰胺； (E)-3-{l'-乙酰基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}"N_羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l'-苯甲酰基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯 酰胺；(E)-3-{l'-甲基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺； (E)-3-{l'-乙氧基羰基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙 烯酰胺；(E)-3-{l'-苯基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶|-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l (E)-3-{l胺；(E)-3-{l 酰胺；(E)-3-{l 烯酰胺；(E)-3-{l (E)-3-{l (E)-3-{l (E)-3-{l 烯酰胺；(E)-3-{l 烯酰胺；(E)-3-{l 烯酰胺；(E)-3-{l-苄基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶h7-基}"N_羟基-丙烯酰胺； -乙酰基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]_7_基}"N_羟基-丙烯酰-苯甲酰基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]_7_基}"N_羟基-丙烯-乙氧基羰基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]_7_基丨-N-羟基-丙-苄基-螺[色满-2，4'-哌啶]_6_基}"N_羟基-丙烯酰胺； -苄基-4-羟基-螺[色满-2，4'-哌啶h6-基}"N_羟基-丙烯酰胺； -苄基-螺[色烯-2，4'-哌啶]_6_基}"N_羟基-丙烯酰胺； -苄基-4-乙酰基氨基-螺[色满_2，4'-哌啶]-6_基}-N_羟基-丙-苄基-4-苄氧基亚氨基-螺[色满-2，4 -苄基-4-甲氧基亚氨基-螺[色满-2，4 -苄基-4-羟基亚氨基-螺[色满-2，4'-哌啶]_6_基}-N_羟基-丙 -哌啶]_6_基丨-N-羟基-丙 -哌啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{3-氧代-螺[苯并呋喃-2(3H)，4'-哌啶]_5_基}_N_羟基-丙烯酰胺； -苄基-3-氧代-螺[苯并呋喃-2 (3H)，4'-哌啶]_5_基丨-N-羟基-丙■乙酰基-3-氧代-螺[苯并呋喃_2 (3H), 4'-哌啶]-5_基丨-N-羟 苯甲酰基-3-氧代-螺[苯并呋喃_2 (3H), 4'-哌啶]-5_基丨-N-羟(E)-3-{l 烯酰胺；(E)-3-{l 基_丙烯酰胺(E)-3-{l 基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'-乙氧基羰基-3-氧代-螺[苯并呋喃-2 (3H)，4'-哌啶]_5_基}_N_羟 基_丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘-苄基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H_(1，3)-苯并噁嗪-2，4'-哌 啶h6-基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3_{1-苄基-3'，4' -二氢-4'-氧代-螺[哌啶 _4，2' (1 ‘ H)-喹唑 啉h6 ‘-基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l'-嘧啶-2-基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N_羟基-丙 烯酰胺；(E)-3-{l' -(2-甲基-苄基)-4_氧代-螺[色满-2，4'-哌啶|-6-基}-N-羟 基_丙烯酰胺；(E)-3-{l' -(3-甲基-苄基)-4_氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N-羟 基_丙烯酰胺；(E)-3-{l' -(4-甲基-苄基)-4_氧代-螺[色满-2，4'-哌啶|-6-基}-N-羟基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'-(2-甲氧基_苄基)-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N-羟基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'-(3-甲氧基_苄基)-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N-羟基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'-(4-甲氧基_苄基)-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N-羟基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'_(2_氟-苄基)_4_氧代-螺[色满-2，4/ _哌啶]-6-基}-N-羟基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'_(3_氟-苄基)_4_氧代-螺[色满-2，4/ _哌啶]-6-基}-N-羟基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'_(4_氟-苄基)_4_氧代-螺[色满-2，4/ _哌啶]-6-基}-N-羟基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'_(2_氯-苄基)_4_氧代-螺[色满-2，4/ _哌啶]-6-基}-N-羟基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'_(3_氯-苄基)_4_氧代-螺[色满-2，4/ _哌啶]-6-基}-N-羟基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'_(4_氯-苄基)_4_氧代-螺[色满-2，4/ _哌啶]-6-基}-N-羟基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'-(吡啶-2-基甲基)-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N-羟基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'-(吡啶-3-基甲基)-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N-羟基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'-(吡啶-4-基甲基)-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N-羟基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'-甲磺酰基-4-氧代-螺[色满-2，4'--哌啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l'-苯磺酰基-4-氧代-螺[色满-2，4'--哌啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l'-(3-苯基-丙基)-4-氧代-螺[色满--2，4'-哌啶]-6-基}-N-羟基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'-乙基氨基甲酰基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N-羟基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'-苄基氨基甲酰基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N-羟基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'-苯基氨基甲酰基-4-氧代-螺[色满--2，4'-哌啶]-6-基}-N-羟基_丙烯酰胺；(E)-3-{l-[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]-4-氧代-螺[色满-2，4 ‘-哌啶h6-基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l' -(1H-吲哚-3-基甲基)-4_氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]_6_基丨_N_羟 基_丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘ -(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4_氧代-螺[色满-2，4'-哌 啶h6-基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l' _(联苯-4-基甲基)-4_氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N-羟 基_丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘ -(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-4_氧代-螺[色满-2，4 ‘-哌 啶h6-基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘ -(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-4_氧代-螺[色满-2，4 ‘-哌 啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l' -(2-苯基-乙基)-4_氧代-螺[色满-2，4'-哌啶|-6-基}-N-羟 基_丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘ -[2-(4-氟-苯基)_乙基]-4_氧代-螺[色满-2，4 ‘-哌 啶h6-基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘ -[2-(4-氯-苯基)_乙基]-4_氧代-螺[色满_2，4 ‘-哌 啶h6-基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘ _[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-氧代-螺[色满-2，4 ‘-哌 啶h6-基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘ -[2-(2-氟-苯基)_乙基]-4_氧代-螺[色满-2，4 ‘-哌 啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘ _[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-氧代-螺[色满-2，4 ‘-哌 啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘ -[2-(4-甲基-苯基)-乙基]-4_氧代-螺[色满-2，4 ‘-哌 啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘ -[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-4_氧代-螺[色满-2，4 ‘-哌 啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘ _[2-(4-甲基氨基-苯基)-乙基]-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌 啶h6-基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘ -(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-4_氧代-螺[色满-2，4'-哌 啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l' _(喹啉-2-基甲基)-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶h6-基}-N_羟 基_丙烯酰胺；(E)-3-{l' _(喹啉-3-基甲基)-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N_羟 基_丙烯酰胺；(E)-3-{l' _(联苯_2基-甲基)-4_氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]_6_基丨-N-羟 基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'-乙基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺； (E)-3-{l'-异丙基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l'-环戊基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N_羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l' -(2-苯基-乙基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H_(1，3)-苯并噁嗪-2， 4 ‘-哌啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{3, 4-二氢-4-氧代-螺[2H_(1，3)-苯并噁嗪-2，4'-哌啶]_6_基丨_N_羟 基_丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘-甲基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H_(1，3)-苯并噁嗪-2，4'-哌 啶h6-基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l' -(4-氟-苄基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H_(1，3)-苯并噁嗪-2， 4 ‘-哌啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l' -(4-氟-苄基)-3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-螺[2H_(1，3)-苯并噁 嗪-2，4'-哌啶]_6_基}"N_羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘-苄基-3，4-二氢-3-甲基4-氧代-螺[2H_(1，3)-苯并噁嗪-2， 4 ‘-哌啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l' -(2-苯基-乙基)-3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-螺[2H_(1，3)-苯并 噁嗪-2，4'-哌啶]_6_基}"N_羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l'-甲基-3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-螺[2H_(1，3)-苯并噁嗪-2， 4 ‘-哌啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{3, 4- 二氢-3-甲基-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，4 ‘-哌 啶h6-基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l'-苄基-3，4-二氢-3-苄基-4-氧代-螺[2H_(1，3)-苯并噁嗪-2， 4 ‘-哌啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l'-甲基-3，4-二氢-3-苄基-4-氧代-螺[2H_(1，3)-苯并噁嗪-2， 4 ‘-哌啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{3, 4- 二氢-3-苄基-4-氧代-螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，4 ‘-哌 啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l' -(4-氟-苄基)-3，4-二氢-3-苄基-4-氧代-螺[2H_(1，3)-苯并噁 嗪-2，4'-哌啶]_6_基}"N_羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l' -(2-苯基-乙基)-3，4-二氢-3-苄基-4-氧代-螺[2H_(1，3)-苯并 噁嗪-2，4'-哌啶]_6_基}"N_羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l' -(1-苯基-乙基)-4_氧代-螺[色满-2，4'-哌啶|-6-基}-N-羟 基_丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘ -(2-苯基-噻唑基-4基-甲基)-4_氧代-螺[色满-2，4'-哌 啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l'-乙基-3，4-二氢-3-丁基-4-氧代-螺[2H_(1，3)-苯并噁嗪-2， 4 ‘-哌啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l' -[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H_(1，3)-苯并 噁嗪-2，4'-哌啶]_6_基}"N_羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{2'-苯基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶h6-基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l'-甲基-2'-苯基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]_6_基}-N_羟 基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'-乙酰基-2'-苯基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N_羟 基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'-苄基-2'-苯基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N-羟 基_丙烯酰胺；(E)-3-{l'-苯甲酰基-2'-苯基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]_6-基}-&羟 基_丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘ -(2-苯基-乙基)-2 ‘-苯基-4-氧代-螺[色满-2，4 ‘-哌 啶h6-基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{2'-苯基氨基甲酰基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌啶]-6-基}-N-羟 基_丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘-甲基-2'-苯基氨基甲酰基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌 啶h6-基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘-乙酰基-2'-苯基氨基甲酰基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌 啶h6-基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l ‘-苄基-2'-苯基氨基甲酰基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌 啶h6-基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l'-苯甲酰基-2'-苯基氨基甲酰基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌 啶h6-基丨-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-{l' -(2-苯基-乙基)-2'-苯基氨基甲酰基-4-氧代-螺[色满-2，4'-哌 啶]_6_基丨-N-羟基-丙烯酰胺。
5.如权利要求1-4所述的化合物，所述化合物用于预防或治疗与组蛋白脱乙酰酶活性 的失调相关的疾病。
6.药物组合物，包含一种或多种权利要求1-4所述的化合物。
7.制备权利要求1-4所述的式⑴化合物的方法，所述方法包括a’ )用式HNOR16化合物处理下式化合物，其中R16如权利要求1中所定义的其中R1、R2、n、X和Y如权利要求1中所定义的，由此获得式⑴化合物，其中Z 是 C = NOR16 ；或a” )用保护的羟胺处理下式化合物
8.根据权利要求7所述的方法，其中在a’)的情况下，所述反应在碱存在下，在合 适的溶剂中进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述溶剂是乙醇或二甲基甲酰胺，并且所述碱是 吡啶。
10.根据权利要求7所述的方法，其中在a’)的情况下，与保护的羟胺的反应在缩合 剂和任选的碱存在下，在合适的溶剂中进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰 胺，所述缩合剂是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，并且所述任选的碱是三乙胺或二异丙基乙胺。
全文摘要
本发明涉及根据通式(I)的新的组蛋白脱乙酰酶抑制剂及其药学上可接受的盐，其中虚线是任选的另外的键；n是零或从1至4的整数；R1是氢；被环烷基、芳基或被杂芳基任选地取代的C1-C6烷基；(CO)R3；(SO2)R4；环烷基；芳基；或杂芳基；R2是被芳基或被杂芳基任选地取代的C1-C6烷基；芳基；杂芳基；或(CO)R5；X是CH2、氧或NR6；Y是键、CHR7或NR8；Z是氧、CR9R10或C＝R11；并且R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如说明书中进一步定义。
文档编号A61K31/438GK102026998SQ200980113313
公开日2011年4月20日 申请日期2009年4月14日 优先权日2008年4月15日
发明者F·塔勒尔, S·米努奇, 西罗·默丘里奥, 贾科莫·卡伦奇, 阿格尼斯·阿巴特, 马里奥·瓦拉西 申请人:Dac有限公司