专利名称：决奈达隆用于预防心脏复律的制作方法
决奈达隆用于预防心脏复律本发明涉及决奈达隆(dronedarone)在制备用于预防心脏复律(cardioversion) (尤其是电击心脏复律(electrical cardioversion))的药物中的用途。2-正丁基-3-[4-(3- 二 -正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰胺基-苯 并 呋 喃(2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfon amido-benzofuranne)或决奈达隆及其药学可接受盐记载于欧洲专利EP 0 471 609 Bi。决奈达隆是一种多通道阻断剂，影响钙、钾和钠通道，而且具有抗肾上腺素能特 性。决奈达隆是一种抗心律不齐药，用于治疗具有心房纤颤或心房扑动历史的患者。自18世纪起，电击疗法已经用于治疗多种状况，而且已经导致经胸腔直流电击心 脏复律的开发。它现在是多种心律失常的治疗选项。自 Lown 首次记载于 1962 年(Lown B, Amarasingham R, Neuman J, et al New method for treating cardiac arrhythmias ；Use of synchronized capacitor discharge. JAMA 182 :548-555,1962)后，经胸廓电击心脏复律已经成为用于终止AF的标 准方法。自此，这种技术得到广泛使用并显示出非常有效。过去十年里的研究导致对心脏 除颤机制的更好了解、新技术和能量波形的开发、及新的优化策略来改善有效率、患者安全 性和在顽固性病例中的成功。电击经胸廓心脏复律通过经两除颤电极在患者的胸部上应用的同步化冲击的投 递来终止心律失常，它使负责心律失常的折返线路中所涉及的组织去极化。线路中所有涉 及的可兴奋组织的去极化使得组织不应，这不再能够传播或维持折返。依照“临界质量假说”，高心脏除颤能量水平能消除纤颤活动(fibrilIatory activity)。这种理论假设，心房或心室纤颤由一定量的心肌膜来维持并在整个心肌 II —(Zipes DP, Fischer J, King RM =Termination of ventricular fibrillation in dogs by depolarizing a critical amount of myocardium. Am J Cardiol 36:37-44,1975)。电击心脏复律用于治疗心房纤颤的成功可高达87%，这取决于患者的状况(特别 是心房纤颤发作的持续时间)以及干预模态。除颤电极用于应用冲击的位置是特别重要 的，前侧卧位时一个除颤电极在心尖上而一个在右锁骨下是最有效的(Botto GL, Politi A,Bonini W,et al :External cardioversion of atrial fibrillation :Role of paddle position on technical efficacy and energy requirements. Heart 82:726-730,1999)。虽然有效，但是电击心脏复律规程有时可导致严重的并发症，特别是血栓栓塞事 件(诸如中风)和危及生命的心律失常。1-7%的患者中报告了血栓栓塞并发症，特别是在没有适当抗凝的情况中 (Bjerkelund CJ, Orning OM :The efficacy of anticoagulant therapy in preventing embolism related to DC electrical conversion of atrial fibrillation.Am J Cardiol 23 :208-216,1969), (Arnold AZ, Mick MJ, Mazurek RP, et al :Role of prophylactic anticoagulation for direct current cardioversion in patients withatrial fibrillation or atrial flutter. J Am Coll Cardiol 19 :851一855，1992)。心房纤颤的心脏复律后可发生多种心律失常，尤其是心室和室上性过早搏动、 心动过缓、和短期窦性停搏(Rabbino MD, et al =Complications and limitations of direct current countershock. JAMA 190:417-420,1964)。电解质失衡或洋地黄处理 可促成其它危险的心律失常，诸如室性心动过速和纤颤(Lown B, Likoff W，Dreifus LS: Cardioversion and digitalis drugs Changed threshold to electric shock in digitalized animals. Circ Res 17:519-531,1965), (Aberg H, Cullhed I :Direct current countershock complications. Acta Med Scand 183:415-421,1968)。皮肤烧伤也是电击心脏复律的一种频发并发症(Pagan-Carlo，Stone MS, Kerber RE :Nature and determinants of skin burns after transthoracic cardioversion. Am J Cardiol 79:689-691,1997)。电击心脏复律期间还可发生心肌损伤(Lipkin DP, Frenneaux Μ, Stewart R， et al:Delayed improvement in exercise capacity after cardioversion of atrial fibrillation to sinus rhythm. Br Heart J 59 :572-577,1988), (Patton JN,Allen JD, Pantridge JF :The effects of shock energy, propranolol,and verapamil on cardiac damage caused by transthoracic countercheck. Circulation 69 :357-368,1984)。此外，电击心脏复律在全身麻醉下进行，这本身可导致并发症。总之，电击心脏复律常用于治疗心房纤颤。虽然是一种高度成功的疗法，但是它常 常因心房纤颤复发(这可在任何时间发生)而需要重复。每个电击心脏复律规程产生一定 的并发症风险，这可以是严重的，诸如中风或危及生命的心律失常。出于这些原因，会降低电击心脏复律需要的药剂对心房纤颤患者会是大大有益 的。发明人现在发现决奈达隆降低对心脏复律(尤其是电击心脏复律)的需要。本发明的主题是决奈达隆或其药学可接受盐之一在制备用于在有心房纤颤或心 房扑动历史的患者中预防心脏复律的药物中的用途。更准确地说，本发明涉及决奈达隆或其药学可接受盐之一在制备用于在有心房纤 颤或心房扑动历史的患者中预防电击心脏复律的药物中的用途。更准确地说，本发明涉及决奈达隆或其药学可接受盐之一在制备用于在有心房纤 颤或心房扑动历史的患者中预防约32%心脏复律的药物的用途。上文的百分比对应于平均值。“预防约32%”意味着用决奈达隆治疗的患者心脏复律的风险比未用决奈达隆治 疗的患者低32%。在决奈达隆的药学可接受盐中，可提到盐酸盐。还会规定，表述“有心房纤颤或心房扑动历史”、“有心房纤颤或扑动历史或者有当 前心房纤颤或扑动”或“有心房纤颤或扑动最近历史或者有当前心房纤颤或扑动”或“有发 作性或持续性心房纤颤或扑动”或“有发作性或持续性心房纤颤或扑动历史或者有当前发 作性或持续性心房纤颤或扑动”或“有发作性或持续性心房纤颤或扑动最近历史或者有当 前发作性或持续性心房纤颤或扑动”意味着患者在过去呈现过一次或多次心房纤颤或扑动 发作和/或在使用决奈达隆或其药学可接受盐时正在罹患心房纤颤或心房扑动。更具体地说，此表述意味着患者有开始治疗前的最后6个月内处于心房纤颤或扑动和窦性心律的记 录。患者在启动决奈达隆或其药学可接受盐时可以处于窦性心律或处于心房纤颤或扑动。在有心房纤颤或心房扑动历史的患者中，还可以提到还展现至少一项下述风险因 子的患者-年龄值得注意地等于或超出70，或甚至超出75，-高血压，-糖尿病，-脑卒中或全身性栓塞历史，-根据超声心动图显像的测量，左心房直径大于或等于50_，-根据二维回波描记术的测量，左心室射血分数小于40%。在有心房纤颤或心房扑动历史的患者中，还可以提到有别的风险因子的患者，所 述风险因子对应于至少一项下述疾病-高血压，-结构性心脏病，-心动过速，-冠心病，-非风湿性瓣膜心脏病，-缺血性扩张型心肌病，-AF/AFL消除(ablation)历史，例如导管消除(catheter ablation)或手术消除 (surgical ablation)，-AF/AFL以外的室上性心动过速，-心脏瓣膜手术历史，-非缺血性扩张型心肌病，-肥厚型心肌病，-风湿性瓣膜心脏病，-持续室性心动过速，-先天性心脏病，-AF/AFL以外原因的消除历史(ablation history)，例如导管消除，-心室纤颤，和/或至少一项选自下述的心脏装置-起搏器，-植入式心复律器除颤器。本发明的另一个目的是包含依照本发明的决奈达隆及其药学可接受盐作为活性 要素(principle)的药物组合物。此药物组合物包含有效剂量的至少决奈达隆、或其加成 盐及其药学可接受盐、或其水合物或溶剂合物，及至少一种药学可接受赋形剂。所述赋形剂 是依照想要的施用路径和药物形式在本领域技术人员知道的常规赋形剂中选择的。在用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠施 用的依照本发明的药物组合物中，决奈达隆或其盐、溶剂合物或水合物可作为单式剂量形 式(unitary dosage form)、与常规药学赋形剂混合，为预防或治疗上文所述病理状态而施 用于动物和人类。适宜的单式剂量形式包括口服形式，诸如片剂、硬或软明胶胶囊剂、粉齐U、颗粒剂和口服溶液或悬浮液、舌下、含服、气管内、眼内、鼻内形式，适应吸入、表面、经皮、皮 下、肌肉内或静脉内投递的形式，直肠形式和植入物。对于表面应用，本发明的化合物可作 为霜剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂使用。为了它们的治疗用途，一般将决奈达隆及其药学可接受盐引入药物组合物。这些药物组合物含有有效剂量的决奈达隆或其药学可接受盐，及还有至少一种药 学可接受赋形剂。所述赋形剂是依照想要的施用路径和药物形式在本领域技术人员知道的常规赋 形剂中选择的。所述药物组合物可以与食物一起每天给予一次或两次。每天口服施用的决奈达隆剂量可达到800mg，以一次或多次(例如一次或两次)摄 入来服用。更具体地说，施用的决奈达隆剂量可以与食物一起服用。更具体地说，每天口服施用的决奈达隆剂量可达到800mg，与进餐一起以两次摄入 来服用。每天口服施用的决奈达隆剂量可以与进餐一起以每天两次的速率来服用，例如与 早餐和晚餐一起。更具体地说，两次摄入可包含相同量的决奈达隆。在用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠施 用的药物组合物中，决奈达隆或其药学可接受盐之一可作为单式剂量形式、与常规药学赋 形剂混合而施用于处于上文所述疾病的动物和人类。适宜的单式剂量形式包括口服形式，诸如片剂、硬或软明胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂 和口服溶液或悬浮液、舌下、含服、气管内、眼内、鼻内形式，通过吸入、表面、经皮、皮下、肌 肉内或静脉内形式，直肠形式和植入物。对于表面应用，本发明的化合物可作为霜剂、凝胶 剂、软膏剂或洗剂使用。作为一个例子，决奈达隆或其药学可接受盐之一的片剂形式的单式剂量形式可包 含下述组分组分mg决奈达隆盐酸盐(对应于400mg基药)426甲羟丙基纤维素21，1乳糖单水合物46，55改性玉米淀粉45，5聚乙烯比咯烷酮65Poloxamer 40740权利要求
1.决奈达隆在制备用于预防心脏复律的药物中的用途。
2.依照权利要求1的用途，所述用途为制备用于预防电击心脏复律的药物中的用途。
3.依照权利要求1的用途或制备用于预防约32%心脏复律的药物中的用途。
4.依照权利要求1、2或3的用途，其特征在于患者有心房纤颤或心房扑动历史。
5.依照前述权利要求任一项的用途，其特征在于患者有至少一项下述风险因素 -年龄值得注意地等于或超出70，或甚至超出75，-高血压， -糖尿病，-在先脑血管意外或全身性栓塞，-根据超声心动图显像，左心房直径大于或等于50mm，-根据二维超声心动图显像，左心室射血分数小于40%。
6.依照前述权利要求任一项的用途，其特征在于患者有别的风险因素，其对应于至少 一项下述疾病-高血压， -结构性心脏病， -心动过速， -冠心病，-非风湿性瓣膜心脏病， -缺血性扩张型心肌病， -AF/AFL 消除，-AF/AFL以外的室上性心动过速， -心脏瓣膜手术历史， -非缺血性扩张型心肌病， -肥厚型心肌病， -风湿性瓣膜心脏病， -持续室性心动过速， -先天性心脏病， -AF/AFL以外原因的消除， -心室纤颤，-和/或至少一项选自下述的心脏装置 -起搏器，-植入式心复律器除颤器。
7.依照前述权利要求任一项的用途，其特征在于决奈达隆用于口服施用时的日剂量可 达到800mg。
全文摘要
决奈达隆在制备用于预防心脏复律的药物中的用途。
文档编号A61P9/06GK102056602SQ200980121298
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月8日 优先权日2008年6月10日
发明者克里斯托夫·高丁, 戴维·拉德齐克, 纳西拉·哈姆达尼, 马丁·范艾克尔斯 申请人:赛诺菲-安万特