专利名称：作为组胺h3受体拮抗剂的四氢萘啶及其氮杂衍生物的制作方法
作为组胺H3受体拮抗剂的四氢萘啶及其氮杂衍生物本发明涉及组胺H3受体拮抗剂、其药物组合物、此类化合物的制备以及作为药物 的生产和使用。组胺H3受体是G蛋白-偶联受体(GPCI )，并且是组胺受体家族的四种受体之 一。组胺受体在抗组胺类药物的研发中一直是引人注意的药物靶点，所述抗组胺类药物 针对组胺Hl受体用于过敏反应的治疗或针对组胺H2受体以通过抑制胃酸分泌改善胃溃 疡。H3受体被认为是突触前自身受体，调节组胺的释放(Arrang等人，(1983) Nature :302 ； 832-837)，还被认为是调节许多其他重要神经递质(乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和 血清素)的异源受体。已经开发了结构上不同的H3受体拮抗剂/反激动剂，并且在小鼠 和大鼠的一系列认知试验中(例如，hbenshade等人，(2006)Mol Interventions :6 (2)； 77-88)和在用于睡眠紊乱和能量平衡的模型中显示有活性。从这些研究中得出结论此 类拮抗剂对一系列影响认知的紊乱(例如，阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、注意力缺陷多 动症、精神分裂症、胎儿酒精综合征、轻度认知障碍、老年记忆力功能障碍、唐氏综合征以 及其他)，以及睡眠(例如，嗜睡和发作性睡病)和能量平衡(例如，肥胖)具有潜在的疗 ^C (ffitkin&Nelson (2004) JPET 103 ； 1-20 ；Hancock&Brune (2005) Exp Opin Inves Drugs 14(3) ,223-241)。因此，在本领域描述了用于上述疾病和紊乱治疗的组胺H3受体拮抗剂。在WO-A 2007/080140中公开了环己基哌嗪基甲酮衍生物，其用作H3受体调节剂。在WO-A 2006/136924中公开了作为组胺_3受体拮抗剂的环丁基衍生物。EP-A 1 595 881描述了用作组胺H3受体配体的四氢萘啶衍生物。然而存在对用作组胺H3受体拮抗剂的新化合物的持续需求。因此，本发明的目的是提供一类新的作为组胺H3受体拮抗剂的化合物，其可在H3 受体相关的疾病的治疗中起作用。因此，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素或代谢物
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素或代谢物
2.权利要求1的化合物，其中X1是N(R0。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1是C"烷基、C2_7烯基、C3_7环烷基、或CH2-环丙基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中Rla、Rlb独立地选自H和甲基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Ra、Rb独立地选自H、和甲基或者其中Ra、Rb 与其连接的碳原子一起形成环丙基环。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中Ra、R1与其连接的原子一起形成吡咯烷或哌 啶环并且其中所述环被一个或多个相同的或不同的IT任选取代。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Re是氧代(=0)。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X3是N或CR2并且X4是N、N-氧化物或CH，条件是X3、X4中至少一个是N或N-氧化物。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中X3、X4中至少一个是N-氧化物。
10.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X3和X4是N或N-氧化物。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2是H或CN。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中X5是0、N(R4)或S。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中η是0或3。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R是环戊基、环己基、氮杂环丁烷、氮杂卓、 吡咯烷、哌啶、哌嗪、或吗啉环并且R被一个或多个如权利要求1中所述的R5任选取代。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中-R是
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R5是T1、Cp6烷基、C(O)R6b, C(0)0R6b、或C(O)N(R6bR6c)。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中T1是C3_7环烷基。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R6b、R6c独立地选自H和Cp6烷基。
19.权利要求1的化合物，其选自2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧]-6-甲基-5，6，7，8-四氢_1，6_萘啶、 2-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧]-6-甲基-5，6，7，8-四氢_1，6_萘啶、2-{[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]氧}-6-甲基-5,6,7,8-四氢_-1,6-萘啶、2-{[(3S)-1-环戊基吡咯烷-3-基]氧}-6-甲基-5,6,7,8-四氢_-1,6-萘啶、2-{[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]氧}-6-甲基-5,6,7,8-四氢_-1,6-萘啶、2-{[(3S)-1-环丁基吡咯烷-3-基]氧}-6-甲基-5,6,7,8-四氢_-1,6-萘啶、6-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5,6,7,8-zg 氢-1，6-萘啶、6-甲基-2-{[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]氧}-5,6,7,8-四氢_-1,6-萘啶、6-甲基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]_5,6,7,8-四氢-1，6-萘啶、6-甲基-2-{[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]氧}-5,6,7,8-四氢_-1,6-萘啶-2-[ (1-环丙基哌啶-4-基)氧]-6-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3-腈、 2-[ (1-环丁基哌啶-4-基)氧]-6-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3-腈、2-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧]-6-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶、3_[ (1-环丁基哌啶-4-基)氧]_5，6，9，10，11，Ila-六氢-8H-吡啶并[2，1-f] [1,6] 萘啶-8-酮、3-{[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]氧}-5，6，9，10，ll，lla-六氢-8H-吡啶并[2,1-f] [1,6]萘啶-8-酮、3-{[ (3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]氧} -5，6，9，10，11，Ila-六氢-8H-吡啶并[2，1-f] [1,6]萘啶-8-酮、3-{[ (3S)-1-环丁基吡咯烷-3-基]氧} -5，6，9，10，11，Ila-六氢-8H-吡啶并[2，1-f] [1,6]萘啶-8-酮、3-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5，6，9，10，ll，lla-六氢-8H-吡啶并[2，l_f] [1,6]萘 啶-8-酮、3-(3-哌啶-1-基丙氧基)-5，6，9，10，ll，lla-六氢-8H-吡啶并[2，l_f][l，6]萘 啶-8-酮、3-(3-吗啉-4-基丙氧基)-5，6，9，10，11，11&-六氢-8!1-吡啶并[2，l_f] [1,6]萘 啶-8-酮、3-{[ (3S)-1-环戊基吡咯烷-3-基]氧} -5，6，9，10，11，Ila-六氢-8H-吡啶并[2，1-f] [1,6]萘啶-8-酮、3-[(1-环己基哌啶-4-基)氧 1-5,6,9,10，11，Ila-六氢-8H-吡啶并[2，1-f] [1,6] 萘啶-8-酮、3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]-5，6，9，10，11，Ila-六氢-8H-吡啶并[2,1-f] [1,6]萘 啶-8-酮、3-(2-哌啶-1-基乙氧基)-5，6，9，10，ll，lla-六氢-8H-吡啶并[2,1-f] [1,6]萘 啶-8-酮、3- -哌啶-1-基丁氧基)-5，6，9，10，ll，lla-六氢-8H-吡啶并[2，1-f] [1，6]萘 啶-8-酮、3-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧]_5，6，9，10，11，Ila-六氢-8H-吡啶并[2，1-f] [1,6] 萘啶-8-酮、3-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧]-5，9，10，10a-四氢吡咯并[2，1-f] [1,6]萘 啶-8 (6H)-酮、3-[(1-环戊基哌啶-4-基)氧]-5，9，10，10a-四氢吡咯并[2，1-f] [1,6]萘 啶-8 (6H)-酮、3_[ (1-环丁基哌啶-4-基)氧]-8_氧代_5，8，9，10，11，Ila-六氢-6H-吡啶并[2， 1-f] [1,6]萘啶-2-腈、3-{[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]氧}-8-氧代-5，8，9，10，11，Ila-六氢-6H-吡啶 并[2,1-f] [1,6]萘啶-2-腈、3-[(1_环丁基哌啶-4-基)(甲基)氨基]-8-氧代-5，8，9，10，11，Ila-六氢-6H-吡 啶并[2，l-f][l，6]萘啶-2-腈、3-{甲基[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]氨基}-5，6，9，10，11，Ila-六氢-8H-吡啶并 [2,1-f] [1,6]萘啶-8-酮、和3-{[1_(环丙基甲基)哌啶-4-基]氧}-5，6，9，10，ll，lla-六氢-8H-吡啶并[2，1-f] [1,6]萘啶-8-酮。
20.药物组合物，其含有至少一种权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受 的盐以及药学上可接受的载体，任选地与一种或多种其他的生物活性化合物或药物组合物 相联合。
21.权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
22.权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防与H3受 体相关的疾病和紊乱的方法中。
23.权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防神经紊乱、影响能量平衡的紊乱以及相关并发症、疼痛、心血管紊乱、胃肠紊乱、前庭功能障碍、鼻 充血、过敏性鼻炎、或哮喘的方法中。
24.权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所 述药物用于治疗或预防与H3受体相关的疾病和紊乱。
25.权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途， 所述药物用于治疗或预防神经紊乱、影响能量平衡的紊乱以及相关并发症、疼痛、心血管紊 乱、胃肠紊乱、前庭功能障碍、鼻充血、过敏性鼻炎、或哮喘。
26.一种方法，用于治疗、控制、延缓或预防需要治疗的哺乳动物患者的一种或多种选 自与H3受体有关的疾病和紊乱的病况，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要 求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
27.一种方法，用于治疗、控制、延缓或预防需要治疗的哺乳动物患者的一种或多种选 自以下的病况神经紊乱、影响能量平衡的紊乱以及相关并发症、疼痛、心血管紊乱、胃肠紊 乱、前庭功能障碍、鼻充血、过敏性鼻炎、或哮喘，其中所述方法包括给予所述患者治疗有效 量的权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
28.制备权利要求1-19中任一项的化合物的方法，其中在式(I)中Xla是CH2,X5是0、 S或N (R4)，所述方法包括如下步骤(a)Boc在仲氮原子上保护式(VIII)化合物
29.制备权利要求1-19中任一项的化合物的方法，其中X1是N(R)，Rb是H，Xla是 C (RlaaRlbb),或者 Xla-X2 是 C (Rlaa) = C (Rla)，X5 是 0、S 或 N(RHRa—起形成式(I)的被 Rc =氧代取代的吡咯烷环
30.制备权利要求1-19中任一项的化合物的方法，其中X1是N(R)，Rb是H，Xla是 C (RlaaRlbb),或者 Xla-X2 是 C (Rlaa) = C (Rla)，X5 是 0、S 或 N(RHRa—起形成式(I)的被 Rc =氧代取代的哌啶环
31.权利要求观-30中任一项的方法，所述方法还包括如下步骤 使式⑴的化合物，其中X5是S，与氧化剂反应，得到式⑴的化合物，其中X5是S(O) 或 s(0)2。
32.权利要求观-31中任一项的方法，所述方法还包括如下步骤 使式(I)的化合物，其中X3和X4中至少一个是N，与氧化剂反应，得到式(I)的化合 物，其中X4和X3中至少一个是N-氧化物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物其中X1a、X1至X5、Ra、Rb、n和R具有如在说明书和权利要求中所述的含义。所述化合物用作组胺H3受体拮抗剂。本发明还涉及此类化合物的药物组合物、此类化合物的制备以及作为药物的生产和使用。
文档编号A61P9/00GK102046624SQ200980121236
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月27日 优先权日2008年3月31日
发明者A·J·达文波特, D·J·哈莱特, F·马林, M·格姆科夫 申请人:埃沃特克股份有限公司