专利名称：使用磷酸钙组合的骨接合剂的脊椎骨最小侵入性治疗(mitv)的制作方法
使用磷酸钙组合的骨接合剂的脊椎骨最小侵入性治疗
(MI TV)
背景技术：
天然存在的骨包含约70 %的矿物质(纳米级缺钙羟基磷灰石(calcium deficiency hydroxyapatite))和约30%有机基质(胶原蛋白、蛋白质等)。骨质疏松是由 于相对骨骼形成的增加的骨破坏(破骨细胞活性的再吸收)导致的(由于老化或疾病)。 作为正常骨骼功能的一部分，骨再吸收和形成都是在骨骼中连续发生的。在该过程期间，成 堆的骨质在所谓的重塑(remodeling)过程中被破坏和重构。骨质疏松症是一种疾病，其特征在于低骨质量导致频率增加的低能量骨折。已知 骨质疏松症是这样的病症，其特征是正常骨质密度的降低和骨碎。其完全导致异常多孔的 骨，其比致密物(如砖)更易压缩(如海绵体)。骨骼的这种疾病使骨质脆弱，这导致骨断 裂(骨折)的风险增加。受骨质疏松症影响的骨可因为正常情况下不会引起骨折的轻微摔倒或伤害而骨 折。骨折可以以破碎(如髋部骨折)、或塌缩(collapsing)(如脊柱椎骨的压缩性骨折)的 形式。脊柱、髋部和腕部是常见的骨质疏松症相关的骨折区域，但骨质疏松症相关的骨折也 可发生在几乎任何骨骼骨区域。在骨质疏松症中遇到的骨折之中，必须考虑脊椎骨折，这是因为它们经常发生 (约16%的绝经后女性)并且导致背部疼痛、残疾和身高减小。作为类似于包含碳而非氧原子的天然存在的焦磷酸盐的类似物的二膦酸盐被广 泛用于骨质疏松症的治疗中，从而抑制破骨细胞骨再吸收。已经发现二膦酸盐优先结合到 正在活跃地经历重塑的区域内的骨矿物质。在骨中解吸后，只有当骨再吸收(被破骨细胞 吸收)时才会释放二膦酸盐。最常见用二磷酸盐治疗的不良事件是胃肠道功能紊乱，包括 如疼痛、腹泻和腹部不适。假定用于骨质疏松症的治疗通常是长期的，依从和耐受性(无副 作用)是重要的。尽管事实已经表明传统方法(主要基于作为预防措施的非外科手术治 疗)在减轻疼痛和矫正脊柱畸形方面是无效的，但是椎体压缩骨折(vertebral compression fracture，VCF)的最小侵入性治疗依然处于欠发展阶段。当前，椎体成形术 (vertebroplasty)是在荧光镜和/或计算机断层照相术引导下通过经皮注射(通过最小 侵入性手术(MIS))骨头替代材料(BSM)到椎体中来执行的。相关的治疗，椎体后凸成形术 (kyphoplasty)包括在注入BSM之前用可膨胀球囊膨胀脊椎骨。椎体后凸成形术是用于疼 痛性骨质疏松的压缩骨折的有效治疗，然而，应告知经受椎体后凸成形术手术的病人在接 下来的60天有相邻水平骨折的显著风险。其关联原因尚不清楚，但可发生，这是由于接合 剂在一个椎节段的增强对邻近椎节段施加进一步的应力。通常，MIS技术能够实现与传统(开放性)手术相同的结果，但具有额外的益处，包 括，例如避免有利于闭合的(微小切口)或局部手术的开放性侵入性手术、手术并发症(肌 肉剥离、失血等)减小、(通过软组织保护)手术外伤减少并具有较小的术后痛疼、病人住 院时间减少以及因此成本的显著减小、功能恢复到日常活动的速度增加、较短的康复时间
6(几个月而非一年)、以及一些美容性微小疤痕而非一个大疤痕。根据美国国家骨质疏松症基金会，估计每年由于骨质疏松症导致800，000例脊柱 骨折，并且约200，000例经手术治疗。脊柱压缩骨折市场估计有1. 6亿美元(2007年)，由 于随着病症护理标准手术持续增加，潜在可达到7. 5亿美元。2004年，最小侵入性VCF治 疗，包括椎体后凸成形术和经皮椎体成形术(PV)的全球市场估计超过2. 5亿美元。目前市场上用于椎体成形术指示的产品是有数十年历史、非生物再吸收的、并且 不可重塑的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)接合剂，其注入到椎骨体中用于消除痛疼并增强变 弱的椎骨。PMMA接合剂显著牢固且不会随时间劣化，但其仍不整合到骨中。而且，PMMA的 高压缩强度可通过对发生邻近骨折的邻近处施加高的非柔性(non-compliant)力而引起 邻近椎体骨折。2007年，Health Canada发布了关于与在椎体成形术和椎体后凸成形术中使用 PMMA接合剂相关的严重并发症的信息。这些并发症如下由于可能与PMMA单体释放(浸 出效应(leaching effect))到血管系统中相关的突然血压下降导致的死亡、PMMA渗入椎 管导致神经缺陷、以及脊髓和/或神经根压迫、通常是邻近非增强椎骨的新骨折、以及由于 PMMA导致的肺栓塞。与PMMA不同，磷酸钙接合剂(CPC)在递送到骨中时被造骨细胞作用并被残余的小 梁骨中破骨细胞作用并可重塑到骨中。借助其降低的压缩强度，CPC也引起较小的椎体硬 度。CPC也可整合到小梁骨结构中并可促进骨修复。需要一种可以用于椎体后凸成形术和椎体成形术并避免与PMMA接合剂组合物关 联的并发症的组合物。
发明内容
本发明的特征在于一种生物相容的、可注射的、自固化的、粘接性、骨粘接和重塑 磷酸钙(CaP)复合材料及其用于椎体成形术(vertebroplasty)增强的方法。在优选的实 施方式中，CaP材料是纳米晶磷灰石(NCA)或纳米低结晶磷灰石(NLCA)，其可使用例如低温 双分解技术或高能研磨技术合成。本发明的CaP材料也可包括聚合物或其他化学粘接剂， 如聚乳酸(PLA)和甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体。与含PMMA的接合剂不同，本发明的CaP 材料可体内重塑并且不包含挥发性单体，其可“浸出”到病人体内。在第一方面，本发明的特征在于一种通过将可流动骨接合剂(cement)注入到(如 通过16号针头(needle)或更小针头，如11号针头)哺乳动物(如人类或非人类哺乳动物) 的至少一个椎体(如通过直接注入到椎体或通过在建立空腔后注入到椎体)中，并允许可 流动骨接合剂硬化而用于对椎体进行椎体成形术的方法。可流动骨接合剂包括磷酸钙材料 (如纳米晶磷灰石磷酸钙，如NCA和NLCA)、射线不透明试剂、和足以产生可流动骨接合剂量 的药用流体。磷酸钙可以选自非晶磷酸钙、低结晶磷酸钙、羟基磷灰石、碳酸化磷灰石(缺 钙羟基磷灰石)、单磷酸钙、偏磷酸钙、磷酸七钙(h印tacalcium phosphate)、磷酸二钙二水 合物、磷酸四钙、磷酸八钙、焦磷酸钙、以及磷酸三钙、或它们的混合物。当硬化时，可流动 骨接合剂具有Iitfa或更高的压缩强度并可体内吸收。在一个实施方式中，可流动骨接合剂 进一步包括至少一种促进骨生长或抑制骨再吸收的试剂、去矿化骨基质、以及一种或多种 晶体生长抑制剂中的一种或更多种，或使用过氧化苯甲酰粉末、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、
7和二甲基-P -甲苯胺中的一种或多种形成。在其它实施方式中，磷酸钙材料是使用聚合物 (如聚乳酸)或其它化学粘合剂(如HEMA)化学粘合的。在其它实施方式中，可流动骨接合剂进一步包括内聚剂(cohesivenessagent)、成 骨剂、或医学试剂。内聚剂可以选自由以下组成的组a) 一种或多种聚合物，其选自多糖、核酸、碳水化合物、蛋白质、多肽、聚(α-羟基 酸)、聚(内酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚酸酐亚胺共聚物、聚(原碳酸 盐)、聚(α-羟基链烷酸酯入聚(对二氧杂环己酮(polyWioxanones))、聚(磷酸酯)、聚 (L-交酯)(PLLA)、聚(D，L-交酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交酯-共-乙交酯) (PLGA)、聚(L-交酯-共-D，L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚羟基丁酸 酯(PHB)、聚(ε-己内酯)、聚(δ-戊内酯)、聚(γ-丁内酯)、聚(己内酯)、聚丙烯酸、聚 羧酸、聚(烯丙胺盐酸盐)、聚(二烯丙基二甲基氯化铵)、聚(乙亚胺)、聚富马酸丙二醇 酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纤维、聚(乙二醇)、聚(氧化 乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(氧化乙烯)_共聚(氧 化丙烯)嵌段共聚物，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺、以及它们的共聚物。b)具有一种或多种单体的均聚物或共聚物，所述单体选自由丙烯醛钾(acrolein potassium),(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸及其盐、(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、乙烯、 乙二醇、乙亚胺、氧化乙烯、苯乙烯磺酸酯、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、以及乙烯基吡咯烷 酮组成的组；C)多酚络合剂，其选自没食子丹宁、鞣花丹宁、塔拉没食子单宁 (taragallotannins)、Pjfflt^一I宁、M#"^ (proanthocyanidins) λ JL^S (catechin) 儿茶酸、氯原酸、和熊果苷；或d)试剂，所述试剂选自海藻酸、阿拉伯胶、瓜耳胶(guar gum)、黄原胶(xantham gum，黄原酸胶)、明胶(gelatin)、几丁质(chitin)、壳聚糖(chitosan)、壳聚糖醋酸 盐(chitosan acetate)、壳聚糖乳酸盐(chitosanlactate)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)、N，0_羧甲基壳聚糖(N，0-carboxymethyl chitosan)、葡聚糖、纤维蛋白胶 (fibrin glue)、甘油、透明质酸、透明质酸钠、纤维素、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉、乳酸、普卢 兰尼克(pluronic，聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物)、甘油磷酸钠、胶原、糖原、角蛋白、丝 (silk)、以及它们的混合物。在本发明第一方面的其它实施方式中，成骨剂选自由转化生长因子-β (TGF- β )、 活化素、抑制素、和骨形态发生蛋白(BMP)组成的组，而医学试剂选自由抗生素、酶抑制剂、 抗组胺剂、消炎剂、肌肉松弛剂、镇痉药(anti-spasmodic)、镇痛剂、前列腺素、抗抑郁药、营 养因子、和荷尔蒙组成的组。在本发明第一方面的又一个实施方式中，药用流体选自水、盐水、磷酸缓冲液、生 物流体，特别是血液或包括血液组分的流体、和甘油。所述方法也包括将可流动骨接合剂注 入到两个或多个椎体中。此外，椎体可以是骨折的或骨质疏松骨。在其他实施方式中，磷酸 钙材料具有在30-80nm (如30-50nm)范围内的晶体或相对羟基磷灰石具有小于60 % (优选 小于50%、并且更优选小于40%)的结晶度指数值。在其他实施方式中，所述方法涉及一种最小侵入性手术，其需要形成一个或多个 微小(小于2英寸，更优选小于1英寸)切口，该切口允许插入注射器针头通过切口至椎体
8部位。可流动骨接合剂可通过注射器给予，这消除了对进入患者身体的较大进入口的需要。 所述方法减小外科并发症(如，肌肉剥离、失血等)、减小手术创伤(如通过保护软组织)以 及术后痛疼、减少病人住院时间、增加功能恢复速度以及减少康复时间(如，几个月而非一 年或更久)、以及留下少数微小疤痕而非大疤痕。本发明的第二方面的特征在于一种可流动骨接合剂，其包括磷酸钙材料(如纳米 晶磷灰石(NCA)或纳米低结晶磷灰石(NLCA)，其可使用例如低温双分解技术或高能研磨技 术来合成)和药用流体(如水、盐水、磷酸缓冲液、生物流体，特别是血液或包括血液组分的 流体、和甘油)，其中所述可流动骨接合剂是可注射的(如通过具有至少16号或更小(如 11号或更小针头))尺寸的针，并且在37°C下在少于1小时的时间内硬化，且在硬化后，具 有Iitfa或更高的压缩强度，并可体内再吸收。在一个实施方式中，可流动骨接合剂包括射 线不透过试剂或补充剂(如内聚剂、成骨剂、和医学试剂)。在其他实施方式中，磷酸钙材料 使用聚合物(如，聚乳酸)或其他化学粘合剂(如，HEMA)进行化学粘合。在其他实施方式 中，磷酸钙选自非晶磷酸钙、低结晶度磷酸钙、羟基磷灰石、碳酸化磷灰石(缺钙羟基磷灰 石)、单磷酸钙、偏磷酸钙、磷酸七钙(h印tacalciumphosphate)、磷酸二钙二水合物、磷酸 四钙、磷酸八钙、焦磷酸钙、以及磷酸三钙、或它们的混合物。在其他实施方式中，可流动骨 接合剂包括孔形成试剂，如起泡剂(或称泡腾剂)，至少一种促进骨生长或抑制骨再吸收的 试剂，去矿化骨基质，或一种或多个晶体生长抑制剂，或通过利用过氧化苯甲酰粉末或甲基 丙烯酸羟乙酯(HEMA)、和二甲基-P -甲苯胺而形成。在本发明第二方面的又一个实施方式中，磷酸钙具有在30-80nm(如30_50歷)范 围内的晶体或相对羟基磷灰石具有小于60% (优选小于50%、且更优选小于40%)的结晶 度指数值。本发明第三方面的特征在于一种包括本发明第二方面的可流动骨接合剂和用于 递送该可流动骨接合剂的注射器的试剂盒。本发明第四方面的特征在于一种利用低温双分解技术或高能研磨技术来制造纳 米晶磷灰石(NCA)和纳米低结晶度磷灰石(NLCA)的CaP材料，并添加内聚剂或用聚合物 (如聚乳酸)或，如HEMA化学键合CaP材料，从而形成可流动骨接合剂的方法，该骨接合剂 能够在37°C下在少于2小时内，优选少于1小时，更优选少于30分钟，并且最优选在10到 30分钟之间硬化，并且在硬化前可用16号或更小针头(如11号针头)注入。一旦硬化，材 料就具有ImPa或更高的压缩强度(如，在约IMPa到约150MPa的范围内(如2，10，20，30， 40，50，60，70，80，90，100，或 120MPa 或更高)的压缩强度)。如这里使用的，术语“约”意味着所引用值的士 10%。如这里使用的，“生物相容”物质是在受体中并不产生不可接受或不期望的生理反 应，如免疫反应的物质。如这里所用并用于本发明的CaP复合材料，术语“内聚性”是指CaP复合材料 保持其形状而不损失质量的能力。如果高于90%的初始质量和体积在含水环境中温育 (incubation)至少10分钟后保持其初始形状尺寸就可认为复合材料是内聚性的。“生物再吸收”是指能够通过身体体内降解或代谢和通过身体经由正常的排泄途 径(excretory route)再吸收和/或消除。这样的代谢或分解产物对身体应当基本上无毒 性。
如这里使用的，“内聚剂”是指这样的添加剂，当包括在本发明的CaP复合材料中 时，其改善CaP复合材料保持其内聚性的能力。优选的内聚剂包括选自多糖、核酸、碳水化 合物、蛋白质、多肽、聚(α-羟基酸)、聚(内酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、 聚酸酐亚胺共聚物(或称聚(酸酐-共-亚胺))、聚(原碳酸盐)、聚(α-羟基链烷酸酯)、 聚(对二氧杂环己酮(polyWioxanones))、聚(磷酸酯)、聚(L-交酯)(PLLA)、聚(D，L_交 酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-交酯-共-D, L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚(ε-己内酯)、 聚(3-戊内酯)、聚(￥-丁内酯)、聚(己内酯)、聚丙烯酸、聚羧酸、聚(烯丙胺盐酸盐)、 聚(二烯丙基二甲基氯化铵)、聚(乙亚胺)、聚富马酸丙二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯 烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纤维、聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、聚(乙烯醇)、 聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(氧化乙烯)_共聚(氧化丙烯)嵌段共聚物， 聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺、以及它们的共聚物的聚合物。优选的内聚剂也包括 海藻酸、阿拉伯胶、瓜耳胶、黄原胶、明胶、几丁质(chitin)、壳聚糖(chitosan)、壳聚糖醋 酸盐(chitosan acetate)、壳聚糖乳酸盐(chitosanlactate)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)、N，0_ 羧甲基壳聚糖(N，O-carboxymethyl chitosan)、葡聚糖(如 α-环糊精、 β -环糊精、Y-环糊精、或葡聚糖硫酸钠(sodium dextran sulfate))、纤维蛋白胶(fibrin glue)、甘油、透明质酸、透明质酸钠、纤维素(如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、或羟乙基纤维素)、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉(如羟乙基淀粉或可溶淀粉)、乳酸、普卢 兰尼克(Pluronic)、甘油磷酸钠、胶原、糖原、角蛋白、丝(silk)、以及它们的混合物。
参照以下附图来描述本发明，这些附图是用于说明目的给出的，并且不用于限制 本发明。图1是示出了将本发明的磷酸钙材料(包含射线不透过试剂；底针(bottom needle))注入到人体的椎体中的X射线图像。图2是其示出了在注射后使磷酸钙材料分散到椎体内(底针)的X射线图像。图3是示出了在将磷酸钙材料注入到人体椎骨中期间的外视图的照片。
具体实施例方式本发明的特征在于一种生物相容、可注射、自固化、内粘性、骨头粘合和重塑的磷 酸钙复合(CaP-Comp)材料，并且其可用于椎体成形术增强和椎体后凸成形术。本发明的特征在于通过在粘接剂(如聚合物)和CaP材料之间建立化学键而提 供几种CaP配方。CaP成分不仅与粘接剂物理混合，而且还化学键合，如通过利用低温双分 解湿化学工艺(参见例如美国专利No. 5，783，217，其以引用方式并入本文)、高能研磨工 艺(参见例如美国专利No. 7，318，841和6，840，961，其均以引用方式并入本文)、或这两种 工艺。在一个实施方式中，CaP材料是作为纳米晶体磷灰石(NCA)或纳米低结晶度磷灰石 (NLCA)配制的。这些磷灰石例如通过利用上述低温双分解技术来合成。本发明的CaP复合材料也可利用一种或多个聚合物来制备，包括聚乳酸(PLA)，其 通过物理固定与CaP聚合。
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本发明的CaP复合材料也可利用一种或多种聚合物，包括例如甲基丙烯酸羟乙酯 (HEMA)单体来制备，其用于利用化学键聚合CaP(CaP共聚合(共价键合))。化学键可通过 磷酸根离子形成，其可部分取代磷灰石的羟基离子。与PMMA接合剂不同，本发明的CaP复合材料可重塑为骨。而且，本发明的CaP复 合材料并不包含挥发性单体，其可在应用于接枝部位(如在椎体成形术或椎体后凸成形术 应用中)后从复合材料中“浸出”，且因此本发明的CaP复合材料可显著减少在PMMA应用中 观察到的显著副作用的可能性。而且，本发明的CaP复合材料可配制用于注射(可注入)，可配制为可成形材料 (formable material)，其可在植入前或在植入部位成型为期望的形状(如可成形)，并且 是生物可降解的。而且，本发明的CaP复合材料可用于治疗应用(如治疗椎骨压缩骨折)或 用于预防应用(如骨头增强，如骨质疏松性骨头(如椎骨))。例如，将本发明的CaP复合材 料经皮注入到骨质疏松椎体内可基本上增加其骨折强度和硬度。而且，将本发明的CaP复 合材料注入到椎体压缩骨折中可部分恢复椎骨高度并显著防止进一步的椎骨萎陷，同时避 免与使用PMMA相关的潜在问题。本发明的CaP复合材料也可用于增强椎弓根螺钉植入到骨质疏松人体椎骨中。相 对于其他固定组合物，本发明的CaP复合材料为拔出(pullout)和循环加载(loading)提 供椎弓根螺钉在骨质疏松人体椎骨中的改善的稳定性。在一个实施方式中，本发明的CaP复合材料包括生物相容内聚剂。在优选的实施 方式中，内聚剂包括一种或多个聚合物，所述聚合物选自多糖、核酸、碳水化合物、蛋白质、 多肽、聚(α-羟基酸入聚(内酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚酸酐亚胺共 聚物、聚(原碳酸盐)、聚(α-羟基链烷酸酯)、聚(对二氧杂环己酮(polyWioxanones))、 聚(磷酸酯)、聚(L-交酯)(PLLA)、聚(D，L-交酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交 酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-交酯-共-D，L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亚甲基碳 酸酯)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚(ε-己内酯)、聚(3-戊内酯)、聚(^-丁内酯)、聚(己 内酯)、聚丙烯酸、聚羧酸、聚(烯丙胺盐酸盐)、聚(二烯丙基二甲基氯化铵)、聚(乙亚 胺)、聚富马酸丙二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纤维、 聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚 (氧化乙烯)-共聚(氧化丙烯)嵌段共聚物，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺、以及它 们的共聚物。内聚剂也可以是聚(氨基酸)，特别是聚脯氨酸、聚(L-精氨酸)、聚(L-赖氨 酸)、聚肌氨酸、聚(L-羟基脯氨酸)、聚(谷氨酸)、聚(S-羧甲基-L-半胱氨酸)(poly (S -carboxymethyl-L-cysteine))、和聚(天冬氨酸)；包括一种或多个单体的均聚物或共聚 物，所述单体选自丙烯醛钾、(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸及其盐、(甲基)丙烯酸酯 (如羟基甲基丙烯酸酯(HEMA)、丙烯腈、乙烯、乙二醇、乙亚胺、氧化乙烯、磺化苯乙烯、乙酸 乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、以及乙烯基吡咯烷酮)；或多酚络合剂(如选自没食子丹宁、鞣花 丹宁、塔拉没食子单宁(taragallotarmins)、咖啡单宁、原花色素、儿茶素、表儿茶酸、氯原 酸、和熊果苷的试剂)。优选的内聚剂也包括海藻酸、阿拉伯胶、瓜耳胶、黄原胶、明胶、几丁质、壳聚糖、 壳聚糖醋酸盐、壳聚糖乳酸盐、硫酸软骨素、N，0-羧甲基壳聚糖(N，0-carboxymethyl chitosan)、葡聚糖(如α-环糊精、β-环糊精、Y -环糊精、或葡聚糖硫酸钠(sodium
11dextran sulfate))、纤维蛋白胶、甘油、透明质酸、透明质酸钠、纤维素(如甲基纤维素、羧 甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羟乙基纤维素)、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉(如羟乙基淀 粉或可溶淀粉)、乳酸、普卢兰尼克(pluronic)、甘油磷酸钠(sodiumglycerophosphate)、 胶原、糖原、角蛋白、丝(silk)、以及它们的混合物。在又一个优选的实施方式中，本发明 的组合物中存在的生物相容内聚剂的量在约0. 5wt %到约20wt %的范围内(如，少于约 20wt%，优选少于约IOwt%，更优选少于约5wt%，并且最优选少于约)。此外，CaP复合材料也可包括生理可接受流体，当该生理可接受流体被加入到该组 合物的干燥组分中时，其产生自硬化浆糊(paste)或腻子(putty)(如，该浆糊或腻子在约 10分钟到约2小时内硬化，优选在约10分钟到约1小时内，并且更优选在约10分钟到约30 分钟内)。在本发明的几个实施方式中，合适的生理可接受流体包括但不限于水、盐水、甘 油、和磷酸盐缓冲液。在其他实施方式中，该流体可以是生物流体，例如，与活体相关的任何 处理的或未处理的流体(包括悬浮液)，特别是血液，包括全血、温血或冷血、以及存储的或 新鲜血液；处理的血液，如用至少一种生理溶液稀释的血液，包括但不限于盐水、营养素、和 /或抗凝溶液；血液组分，如血小板浓缩液(PC)、分离的血小板(apheresed platelet)、富 血小板血浆(PRP)、贫血小板血浆(PPP)、无血小板血浆、血浆、血清、新鲜冷冻血浆(FFP)、 由血浆获得的组分、压积的红细胞(PRC)、血沉棕黄层(BC)；来自血液或血液组分或来自骨 髓的血液产品；从血浆分离并再悬浮在生理流体中的红细胞；以及从血浆分离并再悬浮在 生理流体中的血小板。本发明的CaP复合材料一旦水合以形成浆糊或腻子，就展示出流动特性，其允许 它们容易地注入。改变流体的量可加入CaP复合材料的干成分从而产生具有期望特性的浆 糊。例如，在至少一些实施方式中，0. 5-2. Occ的流体/克粉末用于制备浆糊，该浆糊是可成 形的，即，能够成型和保持其形状。在至少一些实施方式中，浆糊是可注入的，即，能够通过 16号到18号针头。浆糊也可制备用于通过导管(如，具有7-15号，并且更优选7、8、9、10、 11、12、13、14或15号针头的导管)递送。一旦注入，CaP复合材料就保持其形状和位置。在另一个方面，CaP复合材料在水合时产生可成形、自硬化浆糊，其在应用于体内 植入部位时是可成型且内聚性的，或是可在骨头修复部位(如椎体)注入的可注入、自硬化 组合物；可成形和可注入组合物均能够在注入点硬化。而且，组合物一旦注入就保持其形 状和位置。在至少一些实施方式中，浆糊硬化从而形成具有显著压缩强度的CaP复合材料 (如NCA或NCLA)。CaP复合材料可体内以浆糊形式或作为硬化的CaP复合材料(如，成型 为所需形状，如要取代的骨头缺陷形状)植入或注入。本发明的CaP复合材料可用来修复 骨头，如损伤的骨头，如损伤的椎骨。根据一些实施方式，CaP复合材料另外包括生物活性剂。可用于这里描述的组合物 和方法中的生物活性剂包括但不限于抗体、抗生素、多核苷酸、多肽、蛋白质(如，生骨蛋白 质)、抗癌剂、生长因子、和疫苗。生骨蛋白质包括但不限于BMP-2、BMP-3、BMP_3b、BMP-4、 BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10, BMP-IU BMP-12、BMP-13, BMP-14、BMP-15, BMP-16、BMP-17、和BMP-18。抗癌剂包括但不限于烷基化试剂、钼试剂、抗代谢物、局部异 构酶抑制剂(topoisomerase inhibitors)、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、芳香酶抑制剂、 胸苷酸合成酶抑制剂(thymidylate synthase inhibitors)、DNA拮抗剂、法尼基转移酶 抑制剂(farnesyltransferase inhibitors)、泵抑制剂(pump inhibitors)、组蛋白乙酰
12转移酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、核糖核苷还原酶抑制剂、TNF-α激动剂(TNF alpha agonists), TNF-α拮抗剂、内皮素A受体拮抗剂、维甲酸受体激动剂、免疫调节剂、荷尔蒙 剂、抗激素剂、光动力学剂、和酪氨酸激酶抑制剂。在另一个优选的实施方式中，CaP复合材料包括去矿化骨基质(DBM)。在优选的实 施方式中，DBM的颗粒尺寸在53-850 μ m的范围内。在其他实施方式中，DBM的颗粒尺寸在 53-125 μ m(即精细颗粒)或125-850 μ m( S卩，全范围DBM颗粒)的范围内。在又一实施方 式中，DBM是作为纤维提供的，纤维长度在约250 μ m到约2mm的范围内。在其他实施方式中，CaP复合材料包括对比剂(如，钡磷灰石对比剂；参见例如美 国专利申请公开号2005/0257714，将其以引用方式并入本文)。在其他实施方式中，CaP复合材料包括磷酸钙组分，其Ca/P比小于1. 67。在特别 优选的实施方式中，CaP复合材料硬化以形成总Ca/P比在1. 0-1. 67，特别优选在1. 3-1. 65， 更优选在1. 4-1. 6，且最优选接近天然骨的Ca/P比范围，即在1. 45到1. 67之间的组合物。 在优选的实施方式中，CaP复合材料的Ca/P比等于或小于约1. 5。在其他实施方式中，本发明的CaP复合材料呈现出等于或大于约1或2MPa的压缩 强度。在其他优选的实施方式中，压缩强度在约IMPa到约150MPa (如，20、30、40、50、60、70、 80、90、或IOOMPa)的范围内。在其他优选的实施方式中，压缩强度为120ΜΙ^或更大(如 120 到 150MPa)。在其他实施方式中，CaP复合材料的CaP组分具有小于100nm(如在约Inm到约 99nm之间的范围内，优选50nm或更小；更优选40、30、20、IOnm或更小)的平均晶畴尺寸。晶体的拉伸强度改善复合材料的强度，并且(CaP)的晶体越小，其拉伸强度越好。 在临界尺寸颗粒(约30纳米)以下，破裂的晶体具有和无缺陷晶体相同的骨折强度。在其他实施方式中，CaP复合材料包括射线不透过试剂。射线不透过试剂的非限 制性实例包括钡(如碳酸钡和硫酸钡)、碘(如，甲基丙烯酸甲酯、2-(2’_碘苯甲酰)-甲 基丙烯酸乙酯)、氧化镧、和二氧化锆。在其他实施方式中，CaP复合材料中射线不透过试剂 的存在量为按重量计20 %或更少，优选按重量计5 %或更少，并且更优选按重量计1 %或更 少。用于本发明的CaP复合材料的生物相容内聚剂本发明的CaP复合材料可包括生物相容内聚剂。合适的生物相容内聚剂的非限 制性实例包括这样的聚合物，所述聚合物选自多糖、核酸、碳水化合物、蛋白质、多肽、聚 (α -羟基酸)、聚(内酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚酸酐亚胺共聚物、聚 (原碳酸盐)、聚(α-羟基链烷酸酯)、聚(对二氧杂环己酮(polyWioxanones))、聚(磷酸 酯)、聚(L-交酯)(PLLA)、聚(D，L-交酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交酯-共-乙 交酯)(PLGA)、聚(L-交酯-共-D，L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚羟 基丁酸酯(PHB)、聚(ε-己内酯)、聚(δ-戊内酯)、聚(γ-丁内酯)、聚(己内酯)、聚丙烯 酸、聚羧酸、聚(烯丙胺盐酸盐)、聚(二烯丙基二甲基氯化铵)、聚(乙亚胺)、聚富马酸丙 二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纤维、聚(乙二醇)、聚 (氧化乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(氧化乙烯)_共聚 (氧化丙烯)嵌段共聚物，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)聚酰胺、以及它们的共聚物。优选的 内聚剂也包括海藻酸、阿拉伯胶、瓜耳胶、黄原胶、明胶、几丁质、壳聚糖、壳聚糖醋酸盐、壳
13聚糖乳酸盐、硫酸软骨素、N，0-羧甲基壳聚糖、葡聚糖(如α-环糊精、β-环糊精、Υ-环 糊精、或葡聚糖硫酸钠(sodium dextransulfate))、纤维蛋白胶(fibrin glue)、甘油、透明 质酸、透明质酸钠、纤维素(如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羟乙基纤 维素)、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉(如羟乙基淀粉或可溶淀粉)、乳酸、普卢兰尼克、甘油磷酸 钠、胶原、糖原、角蛋白、丝(silk)、以及它们的混合物。在某些实施方式中，生物相容内聚剂 是水可溶的。水可溶内聚剂在植入体内后短时间内从植入材料溶解，因而在骨植入材料中 引入大孔。通过增强接入性，且因此，增强植入部位的破骨细胞和造骨细胞的重塑活动，该 大孔增加骨植入材料的骨传导性(osteoconductivity)。生物相容内聚剂可以以不同的量并在粉末组分生产的不同阶段加入到本发明的 CaP复合材料中。生物相容内聚剂以约1到50重量百分比存在。在本发明的几个实施方式 中，生物相容内聚剂的存在量为小于或等于粉末组分的40重量百分比，优选小于或等于30 重量百分比，更优选小于或等于20重量百分比，并且最优选小于或等于10重量百分比。在 优选的实施方式中，生物相容内聚剂的存在量为约5重量百分比。在本发明的实施方式中，CaP复合材料包括DBM。在某些情形中，骨植入材料的DBM 含量如此高，使得尽管复合材料的磷酸钙组分提供的可成形性和内粘性，也需要内聚剂进 一步增强在植入过程中骨植入材料的机械强度。在特定实施方式中，生物相容内聚剂的存 在量为粉末组分的约10重量百分比。在优选的实施方式中，磷酸钙组合物包括的DBM的量 为约40到50重量百分比，磷酸钙组分的量为约35到45重量百分比，内聚剂的量为约5到 10重量百分比，以及起泡剂的量为约5到10重量百分比，使得所有组分的组合总计100重 量百分比。生物相容内聚剂可加入DBM颗粒作为溶液；例如，内聚剂可涂覆DBM颗粒。生物 相容内聚剂可加入到组合物的粉末组分中，包括DBM颗粒和磷酸钙粉末。本领域技术人员 能够确定内聚剂的量和给定应用所需的混入方法。生物活性剂本发明的CaP复合材料也可包括生物活性剂。通常，生物活性剂应在制造CaP复 合材料过程中在浆糊中保持活性，或能够在制造CaP复合材料后活化或再活化。可替换地， 生物活性剂可在CaP复合材料植入主体(host)时加入(无论作为可成型或可注入浆糊或 作为硬化的接合剂)或随后在水性环境中在37°C下硬化。可包括在本发明的CaP复合材料中的生物活性剂包括但不限于有机分子、无机材 料、蛋白质、肽、核酸(如，基因、基因片段、基因表达调控序列、和反义分子)、核蛋白、多糖、 糖蛋白、和脂蛋白。可包括在本发明的组合物中的生物活性化合物的种类包括但不限于抗 癌试剂、抗生素、止痛剂、消炎剂、免疫抑制剂、酶抑制剂、抗组胺剂、抗惊厥剂、荷尔蒙、肌肉 松弛剂、镇痉药(anti-spasmodic)、眼科用药(ophthalmicagent)、前列腺素、抗抑郁药、精 神抑制物质、营养因子(trophic factor)、骨诱导蛋白、生长因子、和疫苗。抗癌剂包括烷基化试剂、钼试剂(如顺钼)、抗代谢物、局部异构酶抑制剂 (topoisomerase inhibitors)、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、芳香酶抑制剂、胸苷酸合成 酶抑制剂、DNA拮抗剂(DNA antagonists)、法尼基转移酶抑制剂(farnesyltransferase inhibitors)、泵抑制剂(pumpinhibitors)、组蛋白乙酰转移酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、 核糖核苷还原酶抑制剂、TNF- α激动剂/拮抗剂、内皮素A受体拮抗剂、维甲酸受体激动剂 (retinoic acid receptor agonists)、免疫调节剂、荷尔蒙剂/抗激素剂、光动力学剂、和酪氨酸激酶抑制剂。可以使用表1中列出的任何生物活性剂。表 权利要求
1.一种对椎体进行椎体成形术的方法，包括a)将可流动骨接合剂注入到至少一个所述椎体中，所述可流动骨接合剂包括纳米晶体 磷灰石磷酸钙、射线不透过试剂、以及足以产生所述可流动骨接合剂的量的药用流体；以及b)允许所述可流动骨接合剂硬化，其中所述可流动骨接合剂在硬化时具有Iitfa或更 高的压缩强度并可体内再吸收。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述可流动骨接合剂进一步包括至少一种促进 骨生长或抑制骨再吸收的试剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述可流动骨接合剂进一步包括去矿物化的骨 基质。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述药用流体选自水、盐水、磷酸盐缓冲液、生物 流体，特别是血液或包括血液组分的流体、和甘油。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述椎体在非人类哺乳动物体内。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述椎体在人类体内。
7.根据权利要求1所述的方法，进一步包括将所述可流动骨接合剂注入到两个或更多 个椎体中。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述椎体包括骨折的或骨质疏松的骨。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述纳米晶体磷灰石磷酸钙包括在30-80nm范围 内的晶体。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述纳米晶体磷灰石磷酸钙包括在30-50nm范 围内的晶体。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述纳米晶体磷灰石磷酸钙的结晶度指数值相 对于羟基磷灰石为小于60%。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述纳米晶体磷灰石磷酸钙的结晶度指数值 相对于羟基磷灰石为小于50%。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述纳米晶体磷灰石磷酸钙的结晶度指数值 相对于羟基磷灰石为小于40%。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述可流动骨接合剂进一步包括一种或多种晶 体生长抑制剂。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，所述可流动骨接合剂进一步包括过氧化苯甲酰 粉末。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述可流动骨接合剂进一步包括甲基丙烯酸羟 乙酯(HEMA)。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，所述可流动磷酸钙接合剂进一步包括内聚剂、 成骨剂、或医学试剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述内聚剂选自由以下构成的组a) 一种或多种聚合物，所述聚合物选自多糖、核酸、碳水化合物、蛋白质、多肽、聚 (α -羟基酸)、聚(内酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚酸酐亚胺共聚物、聚 (原碳酸盐)、聚(α-羟基链烷酸酯)、聚(对二氧杂环己酮、聚(磷酸酯)、聚(L-交酯) (PLLA)、聚(D，L-交酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-交酯-共-D, L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚羟基丁酸酯(PHB)、 聚(ε-己内酯)、聚0-戊内酯)、聚(^-丁内酯)、聚(己内酯)、聚丙烯酸、聚羧酸、聚 (烯丙胺盐酸盐)、聚(二烯丙基二甲基氯化铵)、聚(乙亚胺)、聚富马酸丙二醇酯、聚乙烯 醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纤维、聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、聚 (乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(氧化乙烯)_共聚(氧化丙烯)嵌 段共聚物，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺、以及它们的共聚物；b)具有一种或多种单体的均聚物或共聚物，其选自由丙烯醛钾、(甲基)丙烯酰胺、(甲 基)丙烯酸及其盐、(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、乙烯、乙二醇、乙亚胺、氧化乙烯、磺化苯乙 烯、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、以及乙烯基吡咯烷酮组成的组；c)多酚络合剂，所述络合剂选自没食子丹宁、鞣花丹宁、塔拉没食子单宁、咖啡单宁、原 花色素、儿茶素、表儿茶酸、氯原酸、和熊果苷；或d)一种试剂，所述试剂选自海藻酸、阿拉伯胶、瓜耳胶、黄原胶、明胶、几丁质、壳聚糖、 壳聚糖醋酸盐、壳聚糖乳酸盐、硫酸软骨素、N，0-羧甲基壳聚糖、葡聚糖、纤维蛋白胶、甘油、 透明质酸、透明质酸钠、纤维素，特别是，羧甲基纤维素、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉、乳酸、普卢 兰尼克、甘油磷酸钠、胶原、糖原、角蛋白、丝、以及它们的混合物。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，所述成骨剂选自由转化生长因 子-β (TGF-β)、活化素、抑制素、和骨形态发生蛋白(BMP)组成的组。
20.根据权利要求17所述的方法，其中，所述医学试剂选自由抗生素、酶抑制剂、抗组 胺剂、消炎剂、肌肉松弛剂、镇痉药、镇痛剂、前列腺素、抗抑郁药、营养因子、和荷尔蒙组成 的组。
21.根据权利要求1所述的方法，包括利用16号或更小尺寸的针头将所述可流动骨接 合剂注入到所述椎体中。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述针头是11号针头。
23.根据权利要求1所述的方法，进一步包括在所述椎体中形成空腔并将所述可流动 骨接合剂注入到所述空腔中。
24.根据权利要求1所述的方法，其中，所述纳米晶体磷灰石磷酸钙选自非晶磷酸钙、 低结晶度磷酸钙、羟基磷灰石、碳酸化磷灰石(缺钙羟基磷灰石)、单磷酸钙、偏磷酸钙、磷 酸七钙、磷酸二钙二水合物、磷酸四钙、磷酸八钙、焦磷酸钙、以及磷酸三钙、或它们的混合 物。
25.一种可流动骨接合剂，包括纳米晶体磷灰石磷酸钙材料，射线不透过试剂、辅助材 料、以及药用流体，其中所述可流动骨接合剂在37°C下在少于1小时的时间内硬化，硬化后 具有ImPa或更高的压缩强度并可体内再吸收。
26.根据权利要求25所述的可流动骨接合剂，其中，所述辅助材料选自由内聚剂、成骨 剂、和医学试剂组成的组。
27.根据权利要求沈所述的可流动骨接合剂，其中，所述内聚剂选自由以下构成的组a) 一种或多种聚合物，所述聚合物选自多糖、核酸、碳水化合物、蛋白质、多肽、聚(α -羟基酸)、聚(内酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚酸酐亚胺共聚物、聚 (原碳酸盐)、聚(α -羟基链烷酸酯)、聚(对二氧杂环己酮)、聚(磷酸酯)、聚(L-交酯) (PLLA)、聚(D，L-交酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-交酯-共-D, L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚羟基丁酸酯(PHB)、 聚(ε-己内酯)、聚0-戊内酯)、聚(^-丁内酯)、聚(己内酯)、聚丙烯酸、聚羧酸、聚 (烯丙胺盐酸盐)、聚(二烯丙基二甲基氯化铵)、聚(乙亚胺)、聚富马酸丙二醇酯、聚乙烯 醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纤维、聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、聚 (乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(氧化乙烯)_共聚(氧化丙烯)嵌 段共聚物，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺、以及它们的共聚物；b)具有一种或多种单体的均聚物或共聚物，其选自由丙烯醛钾、(甲基)丙烯酰胺、(甲 基)丙烯酸及其盐、(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、乙烯、乙二醇、乙亚胺、氧化乙烯、磺化苯乙 烯、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、以及乙烯基吡咯烷酮组成的组；c)多酚络合剂，所述络合剂选自没食子丹宁、鞣花丹宁、塔拉没食子单宁、咖啡单宁、原 花色素、儿茶素、表儿茶酸、氯原酸、和熊果苷；或d)一种试剂，所述试剂选自海藻酸、阿拉伯胶、瓜耳胶、黄原胶、明胶、几丁质、壳聚糖、 壳聚糖醋酸盐、壳聚糖乳酸盐、硫酸软骨素、N，0-羧甲基壳聚糖、葡聚糖、纤维蛋白胶、甘油、 透明质酸、透明质酸钠、纤维素，特别是，羧甲基纤维素、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉、乳酸、普卢 兰尼克、甘油磷酸钠、胶原、糖原、角蛋白、丝、以及它们的混合物。
28.根据权利要求沈所述的可流动骨接合剂，其中，所述成骨剂选自由转化生长因 子-β (TGF-β)、活化素、抑制素、和骨形态发生蛋白(BMP)组成的组。
29.根据权利要求沈所述的可流动骨接合剂，其中，所述医学试剂选自由抗生素、酶抑 制剂、抗组胺剂、消炎剂、肌肉松弛剂、镇痉药、镇痛剂、前列腺素、抗抑郁药、营养因子、和荷 尔蒙组成的组。
30.根据权利要求25所述的可流动骨接合剂，其中，所述纳米晶体磷灰石磷酸钙选自 非晶磷酸钙、低结晶度磷酸钙、羟基磷灰石、碳酸化磷灰石(缺钙羟基磷灰石)、单磷酸钙、 偏磷酸钙、磷酸七钙、磷酸二钙二水合物、磷酸四钙、磷酸八钙、焦磷酸钙、以及磷酸三钙、或 它们的混合物。
31.根据权利要求25所述的可流动骨接合剂，进一步包括起泡剂。
32.根据权利要求25所述的可流动骨接合剂，进一步包括至少一种促进骨生长或抑制 骨再吸收的试剂。
33.根据权利要求25所述的可流动骨接合剂，进一步包括去矿物化的骨基质。
34.根据权利要求25所述的可流动骨接合剂，其中，所述药用流体选自水、盐水、磷酸 盐缓冲液、生物流体，特别是血液或包括血液组分的流体、和甘油。
35.根据权利要求25所述的可流动骨接合剂，其中，所述纳米晶体磷灰石磷酸钙包括 在30-80nm范围内的晶体。
36.根据权利要求35所述的可流动骨接合剂，其中，所述纳米晶体磷灰石磷酸钙包括 在30-50nm范围内的晶体。
37.根据权利要求25所述的可流动骨接合剂，其中，所述纳米晶体磷灰石磷酸钙的结 晶度指数值相对于羟基磷灰石为小于60%。
38.根据权利要求37所述的可流动骨接合剂，其中，所述纳米晶体磷灰石磷酸钙的结 晶度指数值相对于羟基磷灰石为小于50%。
39.根据权利要求38所述的可流动骨接合剂，其中，所述纳米晶体磷灰石磷酸钙的结晶度指数值相对于羟基磷灰石为小于40%。
40.根据权利要求25所述的可流动骨接合剂，进一步包括一种或多种晶体生长抑制剂。
41.根据权利要求25所述的可流动骨接合剂，进一步包括过氧化苯甲酰粉末。
42.根据权利要求25所述的可流动骨接合剂，进一步包括甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)。
43.根据权利要求25所述的可流动骨接合剂，其中，所述骨接合剂能够通过16号或更 小尺寸的针头注入。
44.根据权利要求43所述的可流动骨接合剂，其中，所述针头是11号针头。
45.一种试剂盒，包括根据权利要求25所述的可流动骨接合剂和用于递送所述可流动 骨接合剂的注射器。
全文摘要
本发明提供了一种生物相容、可注入、自固化、内粘性、骨键合和重塑的磷酸钙复合材料，及其用于修复如椎体成形术增强和椎体后凸成形术中的缺陷骨头的方法，如用于椎体成形术增强和椎体后凸成形术的方法。
文档编号A61L24/02GK102065914SQ200980122023
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月15日 优先权日2008年4月15日
发明者张德隆, 迈克尔·施特伦克, 阿里阿斯加尔·N·托菲吉, 阿龙·D·罗森贝格 申请人:埃泰克斯公司