专利名称：氯胍用于治疗皮肤/粘膜疾病的制作方法
技术领域：
本发明涉及外用氯胍组合物，以及氯胍在外用给药上的用途。
背景技术：
痤疮是与脸和躯干相关的慢性毛囊皮脂腺单元(pilosebaceous unit)炎症，通常 发生在青春期，是因雄性激素和细菌的复杂相互作用造成的。每个毛囊皮脂腺单元常会受 到由肥大多叶的皮脂腺、毛发和衬有复层鳞状上皮的毛囊管所组成的痤疮的影响。虽然这 些单元几乎遍布人体皮肤表面，但相关特殊类型的皮脂腺单元主要存在于面部、胸部和上 背部。尽管面部痤疮对有些女性来说可能会持续到远过了青春期的时候，然而痤疮往往初 发于因循环雄激素水平引起皮脂量明显增加的青春期，而当皮脂腺急剧增大并分泌出超出 未成熟皮脂腺导管所能容纳皮脂的时候，该病症最为严重。痤疮是一种由多种因素导致的 疾病，其中一个主要因素是在皮脂增加的同时为皮脂提供养料的厌氧菌也急剧增加。这种 细菌的增加，皮脂腺甘油三酯向脂肪酸的转化以及细菌排泄物的增加共同引起囊状导管的 发炎，会改变复层鳞状上皮的脱屑并形成痤疮的基本病损——细微粉刺(microcomedo)。存积的皮脂和隐藏在细微粉刺后面的角质碎屑导致可见的封闭粉刺，或称白头。 白头持续膨胀而形成开放的粉刺，或称黑头。白头和黑头均为非炎症性的痤疮病损。有些 粉刺会进一步发展为炎性的痤疮病损，称为丘疹、脓疱和结节。治疗痤疮最为有效的手段之一是使用抗生素减少在皮脂腺单元内寄居的痤疮 丙酸杆菌(P. acnes)。这可通过口服和外用抗生素以及外用抗生素和抗菌剂来实现。米 诺环素(minocycline)和强力霉素(doxyclycline)已被用于口服给药，而克林霉素 (clindamycin)和红霉素(erythromycin)则是外用抗生素的两个例子。使用过氧化苯甲酰 是一个非常成功的通过外用抗生素治疗痤疮的例子。不过，使用抗生素治疗痤疮受到许多 传染病医生的严厉批评。尽管痤疮不会危及生命，但在痤疮治疗过程中长期使用抗生素可 能引起生物体对这些抗生素的耐药性从而会造成对公共健康的更大危害。抗甲氧西林性金 黄色葡萄球菌(Methicillin Resistant Staph Aureus，MRSA)的社区感染就是这类严重感 染的一个具体例子，而目前对其最为有效的治疗方法是使用米诺环素或强力霉素。如果由 于痤疮的抗生素治疗而导致MRSA对这两种四环素两者或其中之一变得越发不敏感，那么 就可能爆发一种可能致命而又无法医治的感染。外用抗生素治疗痤疮还在抗药性细菌的形成演变方面存在一些问题。对于多重 抗药病原体的形成来说，虽然外用给药所带来的影响并没有口服抗生素的严重，抗红霉 素性痤疮丙酸杆菌(erythromycin resistant P. acnes)和抗克林霉素性痤疮丙酸杆菌 (clindamycin resistant P. acnes)的菌株已被基本确认会明显降低单独用于治疗痤疮的 活性成分的效力。外用抗生素与抗菌性过氧化苯甲酰的组合使用已经成为降低对外用红霉 素和克林霉素耐药性的进一步形成的一种有效途径。由于目前市场上只有两种外用抗生素用于痤疮的治疗，并且由于这两种化合物具 有显著的抗痤疮丙酸杆菌的作用，显然有必要针对痤疮的治疗开发一种可外用的抗生素能
4够迅速而有效地降低痤疮丙酸杆菌的存活能力。此外，如果这种抗生素没有现存明显的抗 痤疮丙酸杆菌性的话，对于痤疮的治疗来说将会是非常有利的。其它细菌性皮肤感染具有一系列的致病物。金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus)感染可导致多种皮肤疾病。其中，脓疱病、疖、毛囊炎以及痈都是由金黄色葡萄球菌 感染引起的疾病。金黄色葡萄球菌引起的基本皮肤病症是伴有脓性渗出液的脓肿。这可以 是带有或不带有皮疹的局部化脓性感染，有时伴有大块脱皮。局部感染，即使是最良性的伤 口感染，也可能迅速发展为潜在的致命菌血症。这些病症是可以通过外用或者内吸收的抗 生素来治疗。化脓性链球菌(Str印tococcus pyogenes) (Α组)感染也能导致许多皮肤疾病。脓 疱疮、臁疮、丹毒、蜂窝组织炎都是由化脓性链球菌感染引起的疾病。许多此类病症都呈现 出一种急性皮肤炎症，有时还包括皮肤淋巴管。有些感染是脓性的并可能致命。这些疾病 是可以通过外用或者内吸收的抗生素来治疗。丰及/]、_#木干胃(Corynebacterium minutissimum)(Erythrasma) ^J^ 菌，而红癣是一种皮肤的浅表感染，它以缓慢扩展的瘙痒、红褐色黄斑为特征，呈现出一 些细小的斑块但没有向中心愈合的倾向。在皮肤颜色方面，常常有明显的色素沉着。在 长波紫外光的伍德光(Wood’ s light)下对被感染皮肤的检测显示因机体产生粪卟啉 III (coproporphyrin III)而导致的特征性的珊瑚红色荧光。红癣在糖尿病人、肥胖病人和 在温暖潮湿环境中生活的人群中比较常见。红癣的发病率在总人群中占4%。极小棒状杆 菌感染可导致除了红癣以外的其它感染。这些感染包括病例报道中的脓肿形成、血管内导 管相关性菌血症、目艮科疾病、心内膜炎、腹膜炎、皮肤肉芽肿、婴儿肾盂肾炎以及与潜在的血 液恶性肿瘤有关的原发性菌血症。极小棒状杆菌引起的菌血症和脑膜炎的病例也已曾有报 道(Journal of Infection,56(2008),77-79) 尽管红癣通常只不过是小小的感染，红癣所引起的皮肤破裂以及继发性链球菌感 染使得有必要对原发性极小棒状杆菌感染进行治疗。为了避免浅表感染异常地发展为脓 肿、菌血症甚至脑膜炎，上述治疗则显得更有必要。虽然外用咪唑类和外用抗生素(例如夫 西地酸，新霉素B硫酸盐)还有口服红霉素用于治疗红癣，但在美国只有红霉素被批准为治 疗红癣的内吸收用药。开发一个种具有良好耐受性的有效的红癣外用治疗方法对于这种感 染的治疗来说是有重要意义的。无乳链球菌(Sti^ptococcus agalactiae) (B 组)，马链球菌 (Streptococcusequi) (C 组)禾口停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae) (G 组)感染可 导致例如丹毒和蜂窝组织炎的皮肤病。细菌性阴道病(bacterial vaginosis, BV)表现为阴道分泌物pH值升高，通常> 4.5。炎症以及阴道周围的瘙痒通常并不严重。在带有症状的98%的妇女体内提取出了革 兰氏变种菌阴道加德纳杆菌(Gardnerella vaginalis)，尽管其它厌氧细菌都与BV有关并 且所有这些细菌都是阴道内源性菌群的一部分。已有发现表明，BV改变阴道内的正常菌群， 致使阴道加德纳杆菌的数量增加而乳酸杆菌数量减少。用于抗生素治疗的药物要么是甲硝 唑或者是克林霉素，而施用方法则是通过口服或者阴道内(外用)给药。即使在使用抗生 素治疗后，BV在治疗过一年后的复发率是50% -80%。抗克林霉素性菌株出现率也可高达 60% .。
在女性中经由性传播的阴道毛滴虫CTrichomonas vaginalis)感染症状通常包括 阴道分泌物和外阴瘙痒，但也可能是无症状的。这种疾病可以发展为瘀点、宫颈糜烂或间断 性出血病变。在男性中，这种疾病通常无症状而原虫持久地存在于前列腺、尿道或精囊中。 受感染的阴道分泌物可以包含10-100，000原虫/ml，并且大多数患者的原虫携带量均偏于 高值。阴道毛滴虫是一种鞭毛原虫，为10Χ7μπι大小的梨形，有3-5个前鞭毛和一个波动 膜。它是活跃游动的且在35-37C的厌氧条件下生长最快。口服2g甲硝唑(metronidazole) 同时外用甲硝唑乳膏或乳胶，通常被用于治疗滴虫病，然而已有关于滴虫抗药性(高达 5%)增加的报道。外耳炎(Otitis externa, 0E)是一种表现为耳道皮肤急性细菌感染的常见疾病， 但也可由真菌感染而引起。外耳炎是一种耳道表面皮肤的感染。一旦发生感染，便开始出 现炎症反应并伴有皮肤水肿。耳道也通常会出现分泌物及脓液。严重时，感染可能蔓延并 引起面部或颈部蜂窝组织炎。最常见的病原体为绿脓杆菌O^eudomonas aeruginosa)，其 次是金黄色葡萄球菌，再就是其它的革兰氏阴性菌。有时，真菌例如念珠菌(Candida)或曲 霉菌(Aspergillus)也可引起外耳炎。一种已知的疗法是通过将配成的溶液直接施用于耳 道内进行外用抗菌或抗真菌治疗。白色念珠菌(Candida albicans)是一种二倍体真菌(酵母菌的一种)，是人的口 腔和生殖器官的机会性感染的一种病原物。念珠菌病(Candidiasis)，俗称酵母感染或鹅口 疮，又称念珠菌病(Candidosis)、念珠菌症(Moniliasis)和丝状霉菌病(Oidiomycosis)， 是任一种念珠菌(Candida)的真菌感染(真菌病)，其中白色念珠菌最为常见。念珠菌病包 括从皮肤浅表的疾病，如口腔鹅口疮和阴道炎，直到全身的和潜在危及生命的疾病。大多数 念珠菌感染是可治的，会引起诸如发红、瘙痒等不适症状，但是在某些特定人群中如果不予 治疗，就会有并发症等严重或致命的情况出现。念珠菌病通常是皮肤或粘膜的局部感染，包 括口腔(鹅口疮)、咽部或食管，胃肠道、膀胱、或生殖器(阴道、阴茎)的局部感染。念珠菌 病是引起阴道刺激或阴道炎非常常见的原因。白色念珠菌感染可导致阴道周围瘙痒、阴道 红斑等皮肤疾病。对于治疗皮肤和粘膜的病症来说，开发一种具有良好耐受性且有效的外用治疗方 法将是非常有意义的。
发明内容
如本文所述，已经确定包含氯胍(proguanil)或其盐以及药学上可接受的载体的 外用组合物具有意想不到和令人惊讶的能够迅速有效地杀灭细菌、原虫和真菌的活性。尤 其是，已经发现氯胍具有意想不到和令人惊讶的能够迅速有效地杀灭包括但不限于以下 细菌的活性痤疫丙酸杆菌(Propionibacterium aches)、化脓性链球菌(Sti^ptococcus pyogenes) (Α 组)、极小棒状杆菌(Corynebacterium minutissimum)、无乳链球菌 (Streptococcusagalactiae) (B 组)、马链球菌(Streptococcus equi) (C 组)、停乳链球 菌(Streptococcus dysgalactiae) (G 组)、阴道力口德纳菌(Gardnerella vaginalis)、金 黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus)。氯胍对于原生动物阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)以及真菌白色念珠菌(Candida albicans)也有疗效。因此，本文所述的外用组合物能够用于治疗各种影响皮肤或粘膜(例如，包括但不限于颊粘膜(buccal mucosa)、阴道粘膜(vaginal mucosa)、口腔粘膜(oral mucosa)、鼻腔粘膜(nasal mucosa)、肛门粘膜(anal mucosa)、呼吸道粘膜(respiratory mucosa)、食道粘膜(esophageal mucosa)、胃粘膜(gastric mucosa)、肠粘膜(intestinal mucosa),嗅粘膜(olfactory mucosa)、支气管粘膜(bronchial mucosa)禾口子宫粘膜 (uterine mucosa))的疾病，包括但不限于痤疫(acne)、红癣(erythrasm)、细菌性阴道 病(bacterialvaginosis)、月农疱病(impetigo) >fp (furuncles)、毛囊炎(folliculitis) > 痈(carbuncles)、臁疫(ecthyma)、丹毒(erysipelas)、蜂窝组织炎(cellulitis)、滴虫 病(trichomoniasis)、耳炎(otitis)(例如夕卜耳炎(otitis externa))、真菌感染(fungal infection)(真菌病(mycosis)，包括例如酵母菌感染或癣感染)。例如，氯胍在被作为药物或美容组合物制品外用来治疗痤疮时会改良痤疮病变的 状况。此外，当其被作为药品外用治疗，例如痤疮、红癣、细菌性阴道病、脓疱病、疖、毛囊炎、 痈、臁疮、丹毒、蜂窝组织炎、滴虫病、真菌感染(包括，例如酵母菌感染)时，能够使得感染 受到有效的控制。相应的，一个实施方式提供了一种组合物包括氯胍或其药学上可接受的盐以及载 体，其中该组合物被配制作为局部施用。在一个实施方式中，载体还包括至少一种下述成 分a)溶解介质，b)乳化剂体系，c)油相成分，d)水，和/或e)胶凝剂或增稠剂。在一个实 施方式中，载体还包括一种或多种下述成分f)抗氧化剂，g)防腐剂，和h)缓冲剂。在一个 实施方式中，载体包括用于氯胍的溶解介质。在另一实施方式中，氯胍的含量为约0. 05wt% 至约30wt %，而载体的含量为约99. 95wt %至约70wt %。在一个实施方式中，载体包括至少 一种下述成分a)溶解介质，b)乳化剂体系，c)油相成分，d)水，和/或e)胶凝剂或增稠 剂。在一个实施方式中，a)溶解介质为外用组合物重量的约0. 5wt%至约99wt%，b) 乳化剂体系为外用组合物的约0wt%至约30wt%，c)油相成分为外用组合物的约0wt%至 约70wt%，d)水为外用组合物的约0wt%至约99wt%，e)胶凝剂或增稠剂为外用组合物的 约0. 05衬％至IOwt % ；或者其组合。在一个实施方式中，所述组合物为乳膏(cream)、乳霜(lotion)、乳胶(gel)、软膏 (ointment)、乳液(emulsion)、溶液(solution)、悬浮液(suspension)、糊剂(paste)、气溶 胶(aerosol)、气溶胶泡沫齐[J (aerosolfoam)、计量气溶胶(aerosol metered)、气溶胶粉齐[J (aerosol powder)、气溶胶喷剂(aerosol spray)、膏布(cloth)、浓缩剂(concentrate)、 凝胶(jelly)、搽剂(liniment)、唇膏(lipstick)、液剂(liquid)、油剂(oil)、贴片 (patch)、缓释贝占片(patch extended release)、电控缓释贝占片(patchextended release electrically controlled)、_占 # (plaster) > (poultice)、i)"齐[J (powder)、7中 1 夕夜 (rinse)、_# (salve)、H 齐[J (shampoo) ,IfcRM^M (shampoo suspension) > ^ ^lJ (sponge)、喷剂(spray)、计量喷剂(spray metered)、喷雾悬浮剂(spray suspension)、棒 剂(stick)、擦剂(swab)或酊剂(tincture)。在另一实施方式中，所述组合物还包括一种或多种其它的活性剂。在一个实施方 式中，所述一种或多种其它的活性剂是抗痤疮剂或阴道剂。一个实施方式提供了一种治疗皮肤或粘膜疾病或病症的方法，包括对有 需要的哺乳类局部施用有效量的氯胍或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，所述疾病或病症包括以下的一种或多种痤疮(acne)、痈(carbuncles)、蜂窝 组织炎(cellulitis)、皮炎(dermatitis)、皮肤真菌病(dermatophytosis)、脓疮 (ecthyma)、 湿疹性皮炎 (eczematous dermatitis)、 丹毒 (erysipelas) 、 多形性红斑性病变 (erythema multiforme-likelesions) 、红癣(erythrasma) 、剥脱性红皮病(exfoliative erythrodermas)、毛囊炎(folliculitis)、fp (furuncles)、胺疱病 (impetigo)、葡萄球菌性资伤皮肤综合症(staphylococcal scalded skin syndrome) 、 滴虫病(trichomoniasis)、真菌感染(fungal)、阴道病(vaginosis)或水泡大疱性皮疹 (vesicular bullouseruptions)。另一实施方式提供了一种治疗痤疮的方法，包括对有需要的哺乳类局部施用有 效量的氯胍或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，所述方法还包括局部施用一种 或多种其它的活性剂，其选自氨苄青霉素(ampicillin)、阿奇霉素(azithromycin)、杆 菌月太(bacitracin)、过氧化苯甲酉先(benzoyl peroxide)、克拉霉素(clarithromycin)、 克林霉素(clindamycin)、强力霉素(doxycycline)、红霉素(erythromycin)、甲硝唑 (metronidazole)、米诺环素(minocycline)、莫匹罗星(mupirocin)、新霉素(neomycin)、 奈夫西林(nafcillin)、青霉素(penicillin)、多霉素(polymyxin)、替硝唑(tinidazole)、 万古霉素(vancomycin)或苯唑西林(oxacillin)。一个实施方式提供了一种杀灭或抑制导致皮肤或粘膜疾病或病症的细菌、原虫或 真菌的方法，包括使用有效量的氯胍或其药学上可接受的盐与细菌、原虫或真菌接触以杀 灭或抑制所述导致皮肤或粘膜疾病或病症的细菌、原虫或真菌。一个实施方式提供了用作 局部施用的至少一种其它的活性剂(例如，氨苄青霉素、杆菌肽、克林霉素、强力霉素、红霉 素、甲硝唑、米诺环素、莫匹罗星、新霉素、奈夫西林、青霉素、多霉素、替硝唑、万古霉素和/ 或苯唑西林)，其给药方式包括并行施用和同时施用。在一个实施方式中，所述细菌、原虫或真菌是下述病原体的至少一种痤疮丙酸杆 菌(Propionibacterium acnes)、化月农性链球菌(Streptococcuspyogenes) (A 组)、极小棒 状杆菌(Corynebacterium minutissimum)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae) (B 组)、马链球菌(Streptococcus equi) (C组)、停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae) (G 组)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)、 白色念珠菌(Candida albicans)或金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。在另一实 施方式中，所述疾病或病症是以下的一种或多种痤疮、痈、蜂窝组织炎、皮炎、皮真菌病、臁 疮、湿疹性皮炎、丹毒、红斑多样性病变、红癣、表皮脱落性红癣、毛囊炎、疖、脓疱病、葡萄球 菌性烫伤样皮肤综合症、滴虫病、阴道炎、真菌感染或水泡大疱性皮疹。一个实施方式还提供了氯胍或其药学上可接受的盐在制备用于治疗皮肤或粘膜 疾病或病症的药物中的用途。在一个实施方式中所述药物包括载体。在另一实施方式中， 所述疾病或病症为痤疮、红癣、细菌性阴道炎、脓疱病、疖、毛囊炎、痈、臁疮、丹毒、蜂窝组织 炎、滴虫病或真菌感染(包括，例如酵母菌感染)。
图1.显示了不同浓度的氯胍以时间为参照对于痤疮丙酸杆菌(P. acnes)的活性。图2.显示了不同浓度的氯胍以时间为参照对于极小棒状杆菌(C. minutissimum)的活性。图3.显示了不同浓度的氯胍以时间为参照对于化脓性链球菌(S. pyogenes) (A 组)的活性。图4.显示了不同浓度的氯胍以时间为参照对于无乳链球菌(S. agalactiae) (B 组)的活性。图5.显示了不同浓度的氯胍以时间为参照对于马链球菌亚种(S. equi) (C组)的活性。图6.显示了不同浓度的氯胍以时间为参照对于停乳链球菌(S. dysgalactiae) (G 组)的活性。图7.显示了不同浓度的氯胍以时间为参照对于金黄色葡萄球菌(S. aureus)的活 性。图8.显示了不同浓度的氯胍以时间为参照对于阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)的活性。图9.显示了不同浓度的氯胍以时间为参照对于白色念珠菌(Candidaalbicans) 的活性。
具体实施例方式现在针对本文所披露之发明主题的一些具体实施方式
进行参考性的详细阐述，其 中的实施例将结合相关的结构和化学式进行描述。虽然所披露的内容将配合所列举的权利 要求一起描述，但应该理解这些描述不是通过所披露的内容来限制权利要求的范围。相反， 所披露的主题旨在涵盖所有替换、更改以及等同的内容，而它们也可以被包含在由权利要 求所定义的本文已披露主题的范围之内。本说明书提及“一种实施方式”，“一个实施方式”或“一个示例的实施方式”等等， 表明被描述的实施方式可以包括个别的性能、结构或特征，但并不是每一具体的实施方式 都包括这些个别的性能、结构或特征。此外，这些表述所关联的不一定是同样的实施方式。 再者，当个别的性能、结构或特征是通过结合某一实施方式来描述的时候，在此必须申明本 领域技术人员能够理解到，无论是否被明确地指出，这些个别的性能、结构或特征可以被用 来结合到其它的实施方式之中。如本文所述，已发现存活的细菌、原虫和真菌被暴露于氯胍的时候，其数量会被迅 速地降低。当配制成外用组合物的时候，氯胍能够用来有效地治疗感染皮肤或粘膜的疾病 或病症，其包括但不限于痤疮、红癣、细菌性阴道炎。在一个实施方式中，外用氯胍制剂是 通过将氯胍完全或部分地溶解于溶解介质而配制的，其还可以进一步配制而包括乳化剂体 系、油相成分、水、赋形剂(例如用作活性成分之载体的惰性物质)、胶凝剂、增稠剂或这些 物质的组合。一个实施方式提供了氯胍、其前体药物或其药学上可接受的盐(以下统称氯胍) 的配制以及通过局部施用的治疗方法。另一实施方式提供了一种包括氯胍、氯胍前体药物 或它们药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体的稳定的外用组合物，其中氯胍是具 有杀灭或抑制细菌、原虫、真菌生长的有效剂量，其中所述药学上可接受的载体包括溶解介 质、乳化剂体系、油相成分、水、赋形剂、胶凝剂、增稠剂或这些物质的组合。
在一个实施方式中，提供了一种治疗皮肤或粘膜疾病或病症，包括但不限于痤疮、 红癣或细菌性阴道炎的方法。例如，在一个实施方式中，提供了一种针对带有所述疾病或病 症(比如，痤疮、红癣或细菌性阴道炎)的哺乳类治疗皮肤或粘膜疾病或病症的方法，该方 法包括为了治疗所述疾病或病症对哺乳类的皮肤局部施用有效量的氯胍、氯胍前体药物、 氯胍代谢物(中间体和代谢产物；活性成分的代谢物)、或药学上可接受的氯胍盐以及药学 上可接受的载体(例如，适合于外用的载体)。在一个实施方式中，所述哺乳类是指人。在一个实施方式中，外用组合物中氯胍的含量是约0. 05wt%至约30wt%，而药学 上可接受的载体的含量为约99.95wt%至约70wt%。在又一实施方式中，外用组合物中氯 胍的含量为约0. 2wt%至约8wt%。在再一实施方式中，氯胍所在的组合物被配制成乳膏、乳霜、乳胶、软膏、乳液、溶 液或悬浮液。一个实施方式提供了外用组合物(例如，物理上稳定的组合物)其包括溶于溶解 介质的氯胍。所述溶解介质包括用于溶解氯胍的有机溶剂。所述溶解介质可以包括如赋形 剂、着色剂以及同类的其它化合物。所述溶解介质可结合至少一种油相成分和/或乳化体 系。所述溶解介质可以与用作极性相的水进行组合。所述乳化体系可以是脂肪醇和表面活 性剂的组合。所述外用组合物可以被配制成一系列外有组合物的形式从轻淡而不油粘的 乳霜到浓厚而柔润的乳膏、乳胶、泡沫、气溶胶、喷雾剂、软膏、洗涤剂、溶液和悬浮液。为了治疗痤疮、红癣、细菌性阴道炎以及其它细菌、原虫或真菌引起的皮肤和粘膜 感染，氯胍可以配制成施用于皮肤和粘膜(例如阴道)的外用组合物。所述外用组合物提 供例如但不限于抗菌、抗原虫或抗真菌的活性和/或抗发炎特性等方面的治疗作用，从而 能够用于治疗包括但不限于痤疮的皮肤疾病。定义本文所披露的内容涉及用于皮肤或粘膜疾病和病症的外用治疗的氯胍的用途。当 描述氯胍用于皮肤或粘膜疾病和病症的外用治疗时，除非另有说明，在此使用的下列术语 和措辞定为具有以下含义当商号或商品名称在本文中使用时，申请人意在不相关地包括商号产品以及该商 号产品中的药学活性成分。氯胍(Proguanil)，也称为白乐君(chlorguanide)，即N-Q-氯苯 基)-N' -(1-甲基乙基)_ 苯基双胍酰胺(N-G-Chlorophenyl)-N' -(1-methylethyl) imidodicarbonimidic diamide)。其化学式为CnH16Cm5。氯胍也以氯胍盐酸盐的形式商业 销售，例如，见Merck Index(14th Edition)的第2090条。氯胍的结构如下式(I)所示
权利要求
1.一种包括氯胍(proguanil)或其盐及载体的组合物，其中所述组合物被配制成作为 外用。
2.根据权利要求1所述的外用组合物，其中所述载体进一步包括至少以下的一种a)溶解介质，b)乳化剂体系，c)油相成分，d)水，及e)胶凝剂或增稠剂。
3.根据权利要求2所述的外用组合物，其中所述载体进一步包括以下的一种或多种f)抗氧化剂，g)防腐剂，及h)缓冲剂。
4.根据权利要求2所述的外用组合物，其中所述载体包括用于氯胍的溶解介质。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的外用组合物，其中所述氯胍的含量为约0.05wt% 至约30wt%，且所述载体的含量为约99. 95wt%至约70wt%。
6.根据权利要求1所述的外用组合物，其中所述载体包括至少以下的一种a)溶解介质，b)乳化剂体系，c)油相成分，d)水，及e)胶凝剂或增稠剂。
7.根据权利要求6所述的外用组合物，其中a)所述溶解介质的含量为所述外用组合物的约0.5wt%至约99wt%，b)所述乳化剂体系的含量为所述外用组合物的约Owt%至约30wt%，c)所述油相成分的含量为所述外用组合物的约Owt%至约70wt%，d)所述水的含量为所述外用组合物的约Owt%至约99wt%，e)所述胶凝剂或增稠剂的含量为所述外用组合物的约0.05wt%至约10wt% ；或者其组合。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的外用组合物，所述组合物为乳膏、乳霜、乳胶、软 膏、乳液、溶液、悬浮液、糊剂、气溶胶、气溶胶泡沫剂、计量气溶胶、气溶胶粉剂、气溶胶喷 齐U、膏布、浓缩齐 、凝胶、搽齐 、唇膏、液剂、油齐 、贴片、缓释贴片、电控缓释贴片、粘膏、敷齐U、 粉齐 、冲洗液、油膏、洗发剂、洗发悬浮剂、海绵剂、喷剂、计量喷剂、喷雾悬浮剂、棒剂、擦剂 或酊剂。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的外用组合物，进一步包括一种或多种其它活性剂。
10.根据权利要求9所述的外用组合物，其中所述一种或多种其它活性剂是抗痤疮剂 或阴道剂。
11.一种治疗皮肤或粘膜疾病或病症的方法，包括对有需要的哺乳类局部施用有效量 的氯胍或其盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病或病症是以下的一种或多种痤疮、 痈、蜂窝组织炎、皮炎、皮肤真菌病、脓疮、湿疹性皮炎、丹毒、多形性红斑样病变、红癣，剥脱 性红皮病、毛囊炎、耳炎、疖、脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合症、利什曼病、滴虫病、阴 道病或水泡大疱性皮疹。
13.一种治疗痤疮的方法，包括对有需要的哺乳类局部施用有效量的氯胍或其盐。
14.根据权利要求13所述的方法，进一步包括局部施用选自如下一种或多种其它的活 性剂氨苄青霉素、杆菌肽、过氧化苯甲酰、克林霉素、强力霉素、红霉素、甲硝唑、米诺环素、 莫匹罗星、新霉素、萘夫西林、青霉素、多霉素、替硝唑、万古霉素或苯唑西林。
15.一种杀灭或抑制导致皮肤或粘膜疾病或病症的细菌、原虫或真菌生长的方法，包括 使用有效量的氯胍或其盐与所述细菌、原虫或真菌接触以杀灭或抑制导致皮肤或粘膜疾病 或病症的所述细菌、原虫或真菌的生长。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述细菌、原虫或真菌是以下的至少一种痤疮 丙酸杆菌、化脓链球菌(A组)、极小棒状杆菌、无乳链球菌(B组)、马链球菌(C组)、停乳链 球菌(G组)、阴道毛滴虫、阴道加德纳氏菌、白色念珠菌或金黄色葡萄球菌。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病或病症是如下的一种或多种痤疮、 痈、蜂窝组织炎、皮炎、皮肤真菌病、脓疮、湿疹性皮炎、丹毒、多形性红斑样病变、红癣、剥脱 性红皮病、毛囊炎、耳炎、疖、脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合症、滴虫病、利什曼病、阴 道病或水泡大疱性皮疹。
18.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，进一步包括施用至少一种其它的活性剂。
19.根据权利18所述的方法，其中所述至少一种其它的活性剂选自氨苄青霉素、杆菌 肽、克林霉素、强力霉素、红霉素、甲硝唑、米诺环素、莫匹罗星、新霉素、萘夫西林、青霉素、 多霉素、替硝唑、万古霉素或苯唑西林。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述氯胍或其盐以及所述至少一种其它的 活性剂是同时施用的。
21.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述氯胍或其盐以及所述至少一种其它的 活性剂是并行施用的。
22.一种氯胍或其盐的用途，以制备治疗皮肤或粘膜疾病或病症的药物。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述药物包括载体。
24.根据权利要求22或23所述的用途，其中所述疾病或病症是痤疮、痈、蜂窝组织炎、 皮炎、皮肤真菌病、脓疮、湿疹性皮炎、丹毒、多形性红斑样病变、红癣、剥脱性红皮病、毛囊 炎、耳炎、疖、脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合症、利什曼病、滴虫病、阴道病或水泡大疱 性皮疹。
全文摘要
氯胍(Proguanil)被发现具有迅速而有效的杀灭各种致病微生物的活性。例如，外用给药时，氯胍对于抑制和杀灭下述致病菌和原虫特别有效导致痤疮病变的痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、导致红癣的极小棒状杆菌(Corynebacterium minutissimum)、导致阴道病的阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、导致阴道滴虫病的阴道滴虫(Trichomonasvaginalis)以及属于真菌的白色念珠菌(C.albicans)(酵母菌的一种)。
文档编号A61P17/00GK102088956SQ200980126528
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月8日 优先权日2008年5月9日
发明者肯尼思·戈多夫斯基 申请人:托马有限公司