羟丙基纤维素胶囊壳的制作方法

专利名称：羟丙基纤维素胶囊壳的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用新的可药用聚合物掺合物制备注射成型的单一或多组件剂型。
背景技术：
已知各种类型的药物剂型用于口服给药。众所周知药物胶囊一般用于口服给药。 这类胶囊通常包含包封壁，包封壁是可药用的例如可经口摄取的聚合物材料，例如明胶，尽 管其它用于胶囊壁的材料例如基于聚合物的淀粉和纤维素也是已知的。这类胶囊通常具 有软壁，该壁是在胶囊形成物上形成薄膜后使之干燥而形成的。通过注射成型制备的硬 壁胶囊也是已知的，参见例如美国专利US 4, 576, 284 ；US 4, 591,475 ；US 4, 655, 840 ；US 4，738，724 ；US4, 738，817 和 US 4，790，881 (专利权人都为 Warner Lambert)中所述。这些 文献公开了由明胶、淀粉和其它聚合物制成的胶囊的特定构造，及其通过注射成型亲水性 聚合物-水混合物来制备的方法。美国专利US 4，576，284中具体公开了装有密封胶囊的 帽且通过成型在填充胶囊上原位形成的这类胶囊。美国专利US 4，738,7 中公开了各种 硬胶囊型式和组件。包括其中每个隔室具有不同药物释放特性的类型，或者例如包含不 同药物或制剂的类型的多隔室(multicompartment)胶囊是已知的，例如公开 T US4, 738, 724 (Warner-Lambert) ；US 5, 672, 359 (University of Kentucky)； US5, 443, 461 (Alza Corp.) ；WO 95/16438(Cortecs Ltd.) ；WO 90/12567(Helminthology Inst.) ；DE-A-3727894,禾口 BE 900950 (Warner Lambert) ；FR2524311,禾口 NL 7610038 (Tapanhony NV) ；FR 1，454，013 (Pluripharm) ；US3,228,789 (Glassman)； 和 US 3，186，910 (Glassman)等。US 4，738，817 公开了 具有与 US 3，228，789 和 US 3，186,910中所述的那些结构类似的由水增塑的明胶制成的多隔室胶囊。Witter等的US
4,738, 817 (‘ 817)、Wittwer 等的 US 4, 790,881(' 881)和 Wittwer，F.等的 EP 0 092 908都公开了用明胶和其它赋形剂制备的注射成型的胶囊。Wittwer等的'817和'881 也采用其它的亲水性聚合物制备胶囊，所述亲水性聚合物例如邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素 (HPMCP)、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙二醇、醋酞纤维素(CAP)和聚乙烯吡咯烷酮。包含固体聚合物基质的药物剂型也是已知的，其中药物物质被分散、包埋或溶 解成固体溶液。这类基质可通过注射成型法形成。该项技术记载在Cuff G和RaoufF， Pharmaceutical ^Technology，June (1998)第 96-106 页上。用于这种剂型的某些具体 制剂公开于下列文献中US 4, 678, 516 ；US 4, 806, 337 ；US4, 764, 378 ；US 5, 004, 601 ；US
5,135, 752 ；US 5, 244, 668 ；US 5, 139, 790 ；US5, 082, 655 ；US 5, 552, 159 ；US 5, 939, 099 ； US 5，741，519 ；US 4，801，460 ；US6, 063，821 ；WO 99/27909 ；CA 2，227，272 ；CA 2，188，185 ； CA 2, 211, 671 ；CA2, 311, 308 ；CA 2, 298, 659 ；CA 2, 264, 287 ；CA 2, 253, 695 ；CA 2，253，700 ；和 CA 2，257，547 等。美国专利US 5，705，189涉及一类甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的 共聚物，其在制备药物包衣和胶囊中用作热塑性剂。其中没有提供有关注射成型过程中或 之后所生产的胶囊制剂的扭曲或其它变形质量方面的信息。
还需要制备一种药物剂型，其中通过热熔挤压可药用聚合物掺合物制成适宜的剂 型或将其注射成型成适宜的剂型，它可以是多隔室的，例如胶囊。这种作为剂型的药物聚合 物组合物可向也许含有活性剂的每一部分提供不同的理化特性。以这种方式，通过简单地 选择制备各部分的适宜聚合物可以选择一种能够产生快速、即刻、延缓、脉动或调节释放特 性的便利剂型。附图的简要说明

图1显示根据USP 2方法在lOOrpm，在900ml 0. IN HCl中含活性剂的胶囊壳的溶 出曲线，该胶囊壳具有0. 4mm的壁厚、9. Omm的长度和7. 7mm的直径。该剂型组件由低粘度 87 / %羟丙基纤维素、欧巴代白、5 / %硬脂醇、十二烷基硫酸钠和
甘油构成，具有EudragitRL 100连接件。图2显示根据USP 2方法在lOOrpm，在900ml 0. IN HCl中胶囊壳的溶出曲线，该 胶囊壳具有0. 4mm的壁厚、9. Omm的长度和7. 7mm的直径。该剂型组件由83% w/w低粘度 羟丙基纤维素、5% w/w甘油、5% w/w羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)、5% w/w蔗糖棕 榈酸酯，1 % w/w TiO2和1 % w/w SDS构成，具有Eudragit RL100连接件。发明简述本发明涉及新的药物组合物，其用于制备成型物件如胶囊壳、固体亚单元、封闭件 (closure)或连接件(linker)亚单元，其包括存在量为约20至约92% w/w的低粘度羟丙 基纤维素(HPC)；存在量为约1至约10% w/w的表面活性剂；存在量为约至约20% w/w 的增塑剂；存在量为约2%至约15% w/w的润滑剂；至少一种溶出调节赋形剂，其选自崩解 剂、可溶固体、芯吸剂或水溶性填料，或其组合或混合物；其中如果存在崩解剂，则其量为约 2%至约20% w/w，如果存在可溶胀固体，则其量为约10至约60% w/w，如果存在芯吸剂，则 其量为约2. 5至约15% w/w，如果存在水溶性填料，则其量为约5至约10% w/w ；任选的其 他可药用赋形剂。本发明还涉及制备所述胶囊壳、固体亚单元、封闭件或连接件亚单元的方法，其 中所述胶囊壳、固体亚单元、封闭件或连接件亚单元由上述组合物(formulation)构成， 并且涉及由这些装配的亚单元或其他合适剂型的亚单元构成的多组件(multicomponent dosage forms)剂型。发明详述本发明提供了如本申请权利要求和说明书中所限定的新药物组合物和它们在熔 体挤出技术中的应用，以及在制备注射成型胶囊壳、连接件、间隔层(spacer)和多组分 (multicomponent)注射成型的胶囊壳、连接件或间隔层中的应用，还提供了多组件药物剂 型及其它方面。本发明的另一实施方案是提供可选的和改进的药物剂型，其特别在适合于患者特 定给药需求的剂型中提供了更大的灵活性，在所述剂型中使用可药用聚合物和适宜赋形剂 的新组合物(formulation)。本发明的另一实施方案是提供通过注射成型制备包含新的可药用聚合物掺合物 的多组件剂型(multicomponent dosage forms)的方法。这些多组件剂型适宜于含有可药 用的用于由此释放的活性剂或多种活性剂。根据本发明提供的热熔体挤出组合物，和注射成型剂型如胶囊壳、连接件或其它亚单元包括低粘度等级的羟丙基纤维素(HPC)以及其他可药用赋形剂的药物组合物，如下 文所述。一种合适的市场上可得低粘度等级的羟丙基纤维素为HPC-SSL，由Nisso America 制造。HPC-SSL的粘度为约2.0至2. 9mPas。其他市场上可得等级的羟丙基纤维素，包括 Nisso SL(约3-5. 9mPas)和Nisso L(约6-lOmPas)。为了本文目的，羟丙基纤维素的低粘 度在2. O至少于< 60mPas的范围，由此提供了在体外或体内测试时提供并理解释放药物内 容物的剂型。一般而言，羟丙基纤维素的粘度越高，所得注射成型组件的释放曲线越长。在 一个实施方案中，羟丙基纤维素的低粘度在2. O至约IOmPas的范围。在另一实施方案中， 羟丙基纤维素的低粘度在2. O至约5. 9mPas的范围。在另一实施方案中，羟丙基纤维素的 低粘度在2. O至约2. 9mPas的范围。评价用作本发明制剂主要聚合物的羟丙基纤维素的另 一方法为羟丙基纤维素的分子量。通常，羟丙基纤维素的分子量越低，羟丙基纤维素的粘度 越低。胶囊或连接件或其他亚单元包括低粘度羟丙基纤维素，其在组合物中的存在量为 约20至约92% w/w0在另一实施方案中，低粘度羟丙基纤维素在组合物中的存在量为约45 至92%W/W。在另一实施方案中，低粘度羟丙基纤维素的存在量为约60至约90% w/w。在 另一实施方案中，低粘度羟丙基纤维素的存在量为约80至约90% w/w。HPC-SSL用各种其他赋形剂配制生成制剂，其可以首先挤出然后根据需要注射成 型成各种胶囊组件或剂型。该组合物将进一步包含溶出调节赋形剂(DME)，其存在量为 约2% w/w至约60% w/w,由本文描述的DME分类所确定；润滑剂，其存在量为约2%至约 15% w/w ；增塑剂，其存在量为约至约20% w/w ；任选的表面活性剂，其存在量为约1至 约10% w/w ；和任选的加工助剂，其存在量为约至约10% w/w ；和任选的遮光剂，其存在 量为约0. 2至约w/w。已经发现，在制剂中包含表面活性剂降低了成型胶囊壳在体外溶出速率测试期间 发生溶出所花费的时间。成型的药物剂型可以包括多个亚单元，每个亚单元任选为含药物隔室。在这种情 况下，各个隔室物理上与相邻隔室分隔。该分隔通过由可药用聚合物材料制成的壁或连接 件亚单元完成，该可药用聚合物材料可以与任一胶囊隔室的组合物或聚合物相同或不相 同。在亚单元中的至少一个为含药物胶囊隔室的情况下，其壁厚在约0. 1-0. 8mm的范围。在 另一实施方案中，壁厚在约0. 3-0. 8mm的范围。在另一实施方案中，壁厚在约0. 3-0. 5mm的 范围。壁厚可以根据对产品所需的性质和溶出释放曲线进行调节。壁厚的增加对于减少组 件的翘曲是必要的，或者除此之外调节另外的赋形剂也是必要的。本发明的多组件剂型提供了高度的多功能性，因为其可以由具有不同释放特性的 不同亚单元的多种组合构成。例如，基本立即释放的亚单元可以与第二基本立即释放的亚 单元，持续释放的亚单元，如脉冲释放亚单元组合。连接件亚单元或封帽(end cap)的释放 特性也可以与胶囊壳组件的相同或不同。本发明的其他目的和优点将会从下文描述中清楚得到。本发明涉及可药用聚合物的新的组合物，可药用聚合物为低粘度羟丙基纤维素和 各种可药用赋形剂，该聚合物组合物可以注射成型为一种或多种组件，它们可以任选一起 使用，如在组套剂型或多组件剂型中。已经认识到，聚合物掺合物可以注射成型为单一组 件，其也可以在成型组件本身中含有用于口服给药的活性剂，或者所述成型组件可以在其空腔中含有活性剂。本发明还涉及可药用膜包衣在组件上的应用，该组件包含如本文所述的新的可药 用聚合物掺合物。该膜包衣可以为如本领域所熟知的延缓释放制剂或PH控制制剂。合适 的包衣包括但不限于欧巴代⑧和Eudragit L30D-55。肠溶包衣，例如以施用L30D-55为代 表，可以使用标准设备如GMP Aerocoater柱涂布器进行施用。组件重量的增加标称为约 3% 至约 5% w/w。本文可药用剂型的一种期望特性是提供体内和任选体外的一致的溶出曲线。用于本文的一种合适的多组件剂型公开于WO 01/08666，现在为US7，163，693以 及US 2006/0057201中，将其内容引入本文作为参考。其他合适的制剂可以用来衍生为剂 型的一部分，该剂型的一部分可以与本发明剂型的另一部分一起使用，如胶囊隔室壁、固 体亚单元、封帽(end cap)封闭件或连接件亚单元，如基本为圆筒形的亚单元，例如公开于 WO 02/060385、W002/060384、WO 05/0897 和 WO 05/009380 中。其他亚单元剂型包括被 W02009/050189、W02009/050190、W02009/050192、W02009/050193 包括的那些，它们的内容 引入本文作为参考；以及关于胶囊壳实施方案的其他外观设计专利，如D481456、D493518、 D516714.D506545.D501550和D501M9，将其内容引入本文作为参考。本发明的剂型的部分，例如胶囊隔室壁、一般为固体的亚单元、封闭件(closure) 或连接件亚单元，包含用于经口吞咽的可药用聚合物掺合物，该聚合物掺合物能形成所需 的形状，如胶囊隔室壁、固体亚单元、封闭帽或连接件。该聚合物材料形成所需形状的优选 方法是通过注射成型，其可以是热或冷流道注射成型法。用于这类方法的适宜的注射成型 机在本领域是已知的。药物剂型可以包括多个胶囊隔室，每个胶囊隔室连接，并与至少一个相邻隔室通 过由可药用聚合物材料(如本文所述的那些)制成的壁在物理上分隔，相邻隔室在装配的 剂型中彼此连接，并且至少在向患者给药前通过连接保持在一起，一个或多个隔室含有药 物。在一个实施方案中，该装配的剂型具有至少两个亚单元，包括一个胶囊隔室和一个连接 件亚单元。在另一实施方案中，有至少三个亚单元，包括两个胶囊隔室，其可以线性地置于 装配的剂型中，如在包括两个胶囊隔室和一个连接件亚单元的设置中；或胶囊隔室和端部 封闭帽和基本为固体的连接件亚单元。在另一实施方案中，该胶囊隔室为装配的剂型的部 分，其具有四个或更多个如上所述的亚单元。适当地，当有两个或更多个胶囊隔室时，胶囊 隔室中的一个可以由缓释组件的材料制成，以致该胶囊隔室壁在延迟一段时间后如当隔室 到达肠部时发生溶解、爆裂或者被破坏以释放其内容物。适当地，其他胶囊隔室可以由立即 释放组件的材料制成，以致该胶囊隔室壁即时地或有效即时地发生溶解、爆裂或者被破坏 以释放其内容物。胶囊隔室中的一个或多个例如可以基本上是圆筒形，该术语包括具有通过纵轴的 圆形、椭圆形或扁圆形横截面的形状，和例如与至少部分它们的范围内以圆锥形逐渐缩减 的侧壁平行或逐渐缩减的形状。可以给这类基本上呈圆筒形的胶囊隔室在其纵向排列端 的一端或两端上装配可连接的部分，使得该装配剂型在总体上也可以基本上是呈圆筒形形 状。注意到，低粘度羟丙基纤维素聚合物可以与其他赋形剂混合，其他赋形剂包括但 不限于润滑剂，如硬脂醇；溶胀剂；表面活性剂，如SDS ；或Pluronic类试剂；成孔剂/致通道剂(chanelling agents)，例如乳糖或PEG ；和着色剂或染料。认识到，聚合物组合物首先经由熔体挤出过程熔化，并且还可以含有其他添加剂 或赋形剂以辅助熔体流动、强度、脆性、柔性、弹性和其他成型特性，这些其他赋形剂包括但 不限于增塑剂和加工助剂。表面活性剂加入制剂中有利于降低制剂的表面张力。加入表面活性剂被认为在 聚合物组件的表面上在暴露于胃肠液体时提供了改善的可润湿性，并且因此可以促进组 件的快速和完全的溶解。加入表面活性剂还可以影响制剂的粘度。表面活性剂选择可以 由HLB值指导，但是不是必要的有用标准。HLB较高的表面活性剂为Tween 80 (HLB = 10) ,Pluronic F68 (HLB = 28)和SDS (HLB > 40)；也可以使用HLB值较低的表面活性剂，如 Pluronic F92 和 F127。BASF, USA 制造的 Pluronic 具有异名 Poloxamer。例如 Pluronic F68的分子量为8400。Pluronic F127的分子量为12600。Pluronics为聚氧丙烯-聚氧乙 烯嵌段共聚物。本文使用的表面活性剂也称作低聚表面改性剂，包括但不限于环氧乙烷和环氧 丙烷的嵌段共聚物，如市场上可得的Pluronies 类，其也称为聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共 聚物；卵磷脂类；二辛基磺基琥珀酸钠，如Aerosol OT ;月桂基硫酸钠，其在本文也称为 十二烷基硫酸钠或SDS，可从多个供应商以商品名如Texapon K12获得；非离子型氢化蓖 麻油，如Polyoxyl 40 ;聚山梨酸酯类(polysorbates)，如Tween 20，60&80 ；失水山梨糖 醇脂肪酸酯，POE失水山梨糖醇酯，多甘油酯，单酸甘油酯、二酸甘油酯、三酸甘油酯，例如 Span 、Capmul 、Sorbester 和Triton X-200 ；聚乙二醇；单硬脂酸甘油酯；和蔗 糖脂肪酸酯。适当地，市购的可药用等级的蔗糖脂肪酸酯，如衍生自硬脂酸、油酸、棕榈酸、 月桂酸的那些，可以从Mitsubishi-Kagaku Foods以商品名Surfhope SE(非离子型乳化 剂)得到。这些酯均可以以具有酯组合物的产品获得，其中酯组合物包括各种量的单 酯、二酯、三酯或四酯。适当地，该制剂可以含有约1至约10% w/w的(一种或多种)表面活性剂，取决 于表面活性剂的类型。当表面活性剂为蔗糖脂肪酸酯衍生物时，其存在量为约5至约10% w/w表面活性剂.在一个实施方案中，蔗糖脂肪酸酯衍生物为蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯 或蔗糖月桂酸酯。在另一实施方案中，蔗糖脂肪酸酯衍生物为蔗糖棕榈酸酯(如Surfhope D1616)。在一个实施方案中，当表面活性剂为SDS时，其存在量为约0. 1至3% w/w，适当地 为约w/w。寡聚物表面改性剂，如果合适选择，可以另外起到吸收增强剂的作用。本文使用的 合适吸收增强剂，包括但不限于，壳聚糖、卵磷脂、凝集素和维生素E-TPGS，及其组合或混合 物。适当地，这些吸收增强剂的存在量在约1至约20% w/w的范围。增塑剂可以用来有助于组合物的熔化、流动和粘度特性。增塑剂可以增强成型部 件的柔性，并减少熔融物粘度，然后帮助挤出和注射成型过程。可以用于本发明的合适的增 塑剂包括柠檬酸三乙酯(TEC)、三醋汀、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯(ATBC)、邻苯 二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、乙烯基吡咯烷酮三乙酸乙二 醇酯(vinyl pyrrolidone glycol triacetate)、聚乙二醇、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸 酯、丙二醇、分馏椰子油或蓖麻油；及其组合或混合物。
在本发明的一个实施方式中，在组合物中使用增塑剂甘油。在本发明的一个实施 方案中，在组合物中使用增塑剂柠檬酸三乙酯。适当地，增塑剂的存在量为约1至约8% w/w。在本发明的一个实施方案中，增塑 剂的存在量为约2. 5至约7. 5% w/w。在另一实施方案中，增塑剂的存在量为从约5% w/w0 在本发明的一个实施方案中，增塑剂柠檬酸三乙酯的适合的存在量为约2. 5至约 % w/w, 并优选约5%。在另一实施方案中，三醋汀的存在量为约5至约8% w/w。在本发明的一个实施方案中，增塑剂甘油的适当的存在量为约2. 5至约 % w/w, 合适地为约5%。溶出调节赋形剂/调节剂是有助于亚单元或剂型的释放调节、改变其侵蚀和/或 溶胀特性的那些。可以使用许多不同类型的试剂，如已知的以下列为代表的崩解剂淀粉羟 乙酸钠(Explotab ),交联羧甲基纤维素钠NF (Ac-Di-Sol ,FMC Biopolymer制造)，交 联聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-CL)，交聚维酮(Kollidon VA 64，从BASF购买获得)，或预凝 胶化淀粉如March 1500 ,从Colorcon，USA获得。适当地，当崩解剂存在于制剂中时，其在约1至约10% w/w的范围。在本发明的另 一实施方案中，崩解剂的存在量为约2至约5% w/w。用于本发明的另一类溶出调节赋形剂为可溶固体，如聚氧(乙烯)(ΡΕ0)、羟丙基 甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素，或者添加不同分子量的羟丙基纤维素， 其具有高分子量和粘度，如Klucel 产品系列，例如Klucel EF, Klucel EXF, Klucel LF等 级，和低分子量与高分子量等级的混合物，如JF或GF ；聚乙烯吡咯烷酮(PVP，也已知为聚维 酮(Povidone)，USP)，主要为较低K值的等级(K12、K15、K17、K25，但也有K30至K9)；及其 组合或混合物。适当地，当存在可溶固体时，其量在约1至65% w/w的范围。不同分子量的羟丙基纤维素的一个来源是由iVqualon(Hercules Incorporated的 分部)以Klucel 销售的。Klucel羟丙基纤维素以各种等级制备，由它们的使用目的来确 定。合适的 Klucel 聚合物为 Klucel EF, Klucel JH, Klucel LF 和 Klucel GF。Klucel E 的粘度在150-700 (300-600mPas，对于EFpharm/EXF Pharm)的范围，分子量为约80000 ;J的 粘度为150-400，分子量为约140000，L的粘度在75-150的范围，分子量为约95000 ；G的粘 度在75-400的范围，分子量为约370000。应当注意的是，影响羟丙基纤维素粘度的较重要 因素中的常见的一个是聚合物在溶液中的粘度。一种市场上得到的HMPC，也称为羟丙甲纤维素(hypromellose)，为Wiarmacoat 603, ^ Shin-Etsu Chemical Company, Japan it。 Pharm￡ico￡itTM603 胃2910 USP fe^ 的替代类型，并且标注粘度为2. 4至3. 6mPas，渗湿性为207，甲氧基含量为28. 0至30. 0%， 羟丙氧基含量为7. 0-12.0% (USP)。具有类似粘度和取代度的市场上可得的羟丙甲纤维 素的另一个来源为从Colorcon，New Jersey, USA获得的Opadry 系列产品，或者从Dow Chemical Company, Michigan获得的Methocel 系列产品。认识到，一些欧巴代 系列也 包含着色剂，如二氧化钛，其可以用于本发明。本发明的一个实施方案为包含存在量为约1 至约6% w/w的欧巴代 。一个合适等级的欧巴代 为欧巴代白。另一可选的实施方案为 在制剂中包含存在量为约2至约6% w/w的羟丙基甲基纤维素，另外单独包含二氧化钛，其 量为0. 25至2% w/w，合适地为约w/w。另一类合适的溶出调节赋形剂包括但不限于芯吸剂类，如低分子量溶质，如淀粉，或非还原糖类，如木糖醇或甘露糖醇，其存在量在约2. 5至约15% w/w的范围。另一类合适的溶出调节赋形剂包括水溶性填料如乳糖、山梨糖醇，其合适的存在 量在约2. 5至约20% w/w的范围，或者为约5至约10% Wi另一类溶出调剂剂为无机盐如氯化钠，其存在量为约5至约10% w/w。在本发明的 一个实施方案中，向制剂中加入至少一种或多种溶出调节赋形剂，例如水溶性填料如乳糖， 和可溶固体如羟丙基甲基纤维素。在一个实施方案中，水溶性填料的存在量为10至20%和 羟丙基甲基纤维素的存在量为约2 to 6% w/w。认识到，一类或多类溶出调节赋形剂可以在本发明的一个实施方案中一起使用。 还认识到，在一类溶出调节赋形剂内的多于一种赋形剂可以在本发明的一个实施方案中一 起使用。同样认识到，在一类溶出调节赋形剂内的多于一种赋形剂和多于一类溶出调节赋 形剂可以其任何组合或混合物的形式存在本文发明使用。其他试剂，通常分为加工助剂，包括强化剂(strengthening agent)，如滑石。适当 地，加工助剂的存在量为约0.5至约10% w/w。在另一实施方案中，加工助剂的存在量为约 0. 5 至约 5% w/w。在本发明的一个实施方案中，为了制备用于装配的注射成型的组件，至少一种润 滑剂包含至制剂中用来促进从注射模具中脱离。内部润滑剂(internal lubricant)是 可以提供在挤出过程中在模头内壁和注射成型过程中在模具壁的润滑的润滑剂。在本 发明的另一实施方案中，成型的组件为未扭曲和未翘曲的，适于使药物活性剂保持不变 prototyping)。在另一实施方案中，成型的组件在加速稳定性下为未扭曲、未翘曲并且用于 商业应用是物化稳定的，以及使药物活性剂保持不变。用于本文的合适的成型加工润滑剂 或助流剂包括但不限于硬脂醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯(GMQ、硬脂酸镁、卵磷脂、二氧化 硅及其组合或混合物。本发明的一个实施方案中，使用硬脂酸或硬脂醇作为合适的润滑剂。在另一实施 方案中，使用硬脂醇。适当地，工业级的硬脂醇如Crodacol S95 (Croda Oleochemicals)用 于本发明中。润滑剂在所述制剂中的存在量为约2至约15% w/w。在另一实施方案中，润 滑剂的存在量为约2. 5至约10% w/w，在另一实施方案中，润滑剂的存在量为约5% w/w。适当地，润滑剂应当起到成型加工润滑剂的作用，并且不会引起任何模具变形也 不会诱发任何金属离子的污染。本发明的最终产品即胶囊壳和/或其他组件或亚单元还可以具有结构特征和/或 包括在组合物中的材料，以促进它们通过简单的机械连接或熔接而连接在一起的方便性。 辅助这些功能的适宜材料为遮光剂材料，例如碳(例如0. 2-0. 5% )、铁的氧化物如氧化亚 铁(如0. 2-0. 5% )或二氧化钛(例如0. 5-2%，优选w/w)，从而辅助聚合物成分形成 牢固的机械或焊接连接。已经意识到，在一些情况中，溶出调节赋形剂的市购可得的制剂可 以在其中包含这类遮光剂。在一个实施方案中，低粘度羟丙基纤维素的存在量为70至90%，或者85至90% w/w ；增塑剂，2. 5至7% w/w ；润滑剂，2. 5至10% w/w ；表面活性剂，0. 1至3%，和羟丙基甲 基纤维素，约1至w/w。在一个实施方案中，低粘度羟丙基纤维素的存在量为70至90%，或者85至90% w/w ；增塑剂，2. 5-7% w/w ；润滑剂，2. 5至10% w/w ；表面活性剂，0. 1至3%;和至少一种不同分子量或更高粘度的羟丙基纤维素，约5至25% w/w。在一个实施方案中，低粘度羟丙基纤维素的存在量为70至90%，或者85至90% w/w ；增塑剂，2. 5至7% w/w ；润滑剂，2. 5至10% w/w ；表面活性剂，0. 1至3% ；和溶胀剂， 约 15 至 20% w/w。在一个实施方案中，低粘度羟丙基纤维素的存在量为约87% w/w ；甘油，约5% w/ w;硬脂醇，约5% ；SDS，约；欧巴代，约2% ；或者二氧化钛，1%W/V，以及羟丙基甲基纤 维素，约w/w。在一个实施方案中，低粘度羟丙基纤维素的存在量为约83%;约5% w/w ；硬脂醇， 约5% ；SDS，约；羟丙基甲基纤维素，约5% w/w ；二氧化钛，约w/w。在一个实施方案中，当该溶出调节赋形剂为可溶固体羟丙基甲基纤维素时，其存 在量为约1至6% w/w，并且其中该组合物进一步包括遮光剂二氧化钛，其存在量为约0. 2 至约w/w。该组合物可以与润滑剂甘油、硬脂醇或硬脂酸一起使用。合适地，其进一步 与表面活性剂组合。适当地，该表面活性剂可以为SDS或蔗糖脂肪酸酯。在另一实施方案 中，该表面活性剂为SDS。例如，如胶囊隔室、固体亚单元或其组合这样的多个亚单元中的各亚单元可以包 括相同或不同的聚合物。例如，如胶囊隔室、连接件亚单元或其组合这样的多个亚单元中的 各亚单元可以包括或包含相同或不同的药物物质。例如，各亚单元可以可以含有相同的药 物物质，而在对患者给药后以不同的速率在不同的时间将内含物释放入患者胃肠道或患者 胃肠系统的不同部位。或者，各亚单元可包含不同的药物物质，这些药物中的每一种在给药 后以相同或不同的速率或时间释放或在患者胃肠系统中放置(Place)。例如，两个或多个亚单元、例如两个胶囊隔室可以各自含有不同的药物物质和/ 或不同的药物物质制剂和/或不同制剂中的相同药物，使得可以将两种或更多种药物物质 或制剂的组合对患者给药。本发明的剂型能够使药物内含物和/或药物内含物释放特性不同的亚单元装配 在一起而提供适于特定给药需要的剂型。可以通过剂型中含有的材料的性质和质量和所用的给药方式和针对的接受者来 确定各亚单元和总体装配剂型的尺寸和形状。例如，用于口服给药的剂型可以与用于口服 给药的已知的胶囊的形状和大小相似。该剂型特别适合于作为含有一种或多种适合于口服给药的药物物质的口服剂型， 并且看起来适合于所有类型的这类药物物质。在任何胶囊隔室中包含的药物物质可以以适宜形式存在，例如以粉末、颗粒、小 丸(pellet)、压紧物、微囊、凝胶、糖浆或液体形式存在，条件是该胶囊隔室壁的材料对后三 种形式的液体内含物而言具有足够的惰性。可以通过标准方法将隔室的内含物、例如药物 物质导入所述隔室，所述的方法例如那些常用于填充胶囊的方法，例如调剂针(dosating pin)、捣实针(tamping pin)或充模(die filling)法或手工。如所注意的，所述亚单元在其药物内含物释放特性方面可以彼此不同，并且这可 以使用各种方式实现。例如，一个或多个连接件亚单元和/或胶囊隔室可以基本上是即刻 释放的，即，在摄入或在达到胃部时基本上即刻释放其药物内含物。例如，这可以使用基质 聚合物或胶囊隔室壁溶解、崩解、或者破裂以便基本上即刻释放药物内含物的方法来实现。
一个或多个固体亚单元和/或胶囊隔室可以为持续释放的亚单元。优选地，这些 为连接件亚单元，如大部分聚合物基质(bulk matrix of polymer)很有可能以比薄壁胶囊 更缓慢地速度溶解或分散以释放药物内容。另一方面，该包含隔室的胶囊可以为立即释放 亚单元，其包括亚单元上的肠溶包衣。一个或多个连接件亚单元和/或胶囊隔室可以为脉冲释放的亚单元，例如在患者 胃肠体系中的特定点释放其药物内容。这可以通过使用仅在确定PH环境发生溶解或分散 的聚合物材料来实现，例如通过某些Eudragit 聚合物，例如甲基丙烯酸铵共聚物(Amino Methacrylate Copolymer)USP/NF(也称为 Eudragit E100)，其为酸不稳定的，Eudragit FS30D或4155F或羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMC-AS)。在上述胶囊隔室-连接件-胶囊隔室剂型中，一个胶囊隔室可以是有效地即刻释 放的，而另一个可以是持续、延缓或脉冲释放的胶囊隔室。为了实现这一点，例如，一个胶囊 隔室可以由使该胶囊隔室在胃中或在消化道上部释放其药物内含物的聚合物材料构成，而 连接件(起第二隔室封闭件的作用)和第二个隔室自身可以由仅在肠环境中释放其药物内 含物的材料例如上述肠溶聚合物构成。可以通过亚单元材料的聚合物组合物来调节亚单元在胃肠道内释放其药物内含 物的时间或位置。例如，不同的例如邻接的隔室或固体亚单元的壁可以由不同的或在其溶 解或崩解特性方面不同的聚合物构成以使不同的隔室具备不同的药物释放特性。例如，所述的基质、壁或封闭件材料可以是在胃pH下溶解或分散的聚合物，以便 在胃中释放所述的药物物质。或者，不同隔室的壁材料可以不同，以使不同的隔室具备不同 的释放特性。例如，连接件或封闭件亚单元或胶囊隔室可以分别具有包含在小肠或大肠pH下 溶解或分散以便在肠中释放药物物质的肠溶聚合物的基质或壁或封闭件。上面描述了适宜 的这类聚合物，例如参见US 5，705，189。另外或另一方面，所述的壁材料在隔室之间的厚度可以不同，使得较厚壁的隔室 比较薄壁的隔室破裂得更为缓慢。另外或另一方面，所述隔室壁或封闭件可以设计为优先溶解的薄弱区域或点，并 且由此可以确定药物物质内含物释放开始的时间和/或释放速率。例如，这类薄弱点可以 包括孔，例如小孔，例如隔室壁或封闭件上的激光钻孔，这些孔被在消化道预定部位上溶解 的聚合物材料、例如肠溶聚合物材料的薄膜封闭或覆盖。例如，这类薄弱点可以包括在形成 胶囊隔室的成型操作过程中形成的胶囊隔室壁上变薄的部分。所述的亚单元可以另外具有改变其药物释放特性的表面或其他结构特征。例如， 可以给连接件亚单元装配内槽或通道以改变表面积。例如，连接件亚单元可以是中空圆柱 体、环形室(donut)或圆环(toroid)形式。已知这些形状在液体介质中趋向于一级溶解或 溶蚀且相应趋向于以一级释放其中分散的药物内含物。本文所述的“可药用药剂”包括，但不限于药物、蛋白、肽、核酸、营养剂。该术语包 括治疗活性剂、生物活性剂、活性剂、治疗剂、治疗蛋白、诊断剂或如本文定义的药物，并且 其遵守 European Union Guide to Good Manufacturing Practice，GMP 的指南。这样的物 质旨在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中提供药理活性或其它的直接效果或影响身体 的结构和功能。所述物质可以包括诊断剂，例如其可以用来诊断疾病或者用于生成与胃肠区域的结构和功能相关的信息的成象剂和/或放射标记的化合物。这些物质可以应用在哺 乳动物中，或在人类中。本文描述的药物组合物可任选地包含一种或多种可药用活性剂、生 物活性剂、活性剂、治疗剂、治疗蛋白、诊断剂或药物或其中分布的成分。活性剂的水溶性由美国药典规定。因此，满足其中所规定的很易溶、易溶、可溶和 略溶标准的活性剂均包括在本发明中。如本文使用的术语“活性剂”、“药物部分”或“药物”可以互换使用。术语“成型 (mold) ”或“成型(mould) ”在本文中互换使用。适宜的药物物质可以选自各种已知类型的药物，包括但不限于止痛药、抗炎药、驱 虫药、抗心律不齐药、抗生素(包括青霉素类)、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫 药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺 药、抗病毒药、抗焦虑镇静剂(安眠药和安定药)、收敛剂、β -肾上腺素受体阻断剂、血液制 品和代用品、增强心收缩力药、皮质激素、镇咳药(祛痰药和粘液溶解药)、诊断试剂、利尿 药、多巴胺能药(抗帕金森病剂)、止血药、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经 药、甲状旁腺降钙素和双磷酸酯、前列腺素、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、 兴奋药和减食欲药、拟交感神经药、甲状腺药、磷酸二酯酶抑制剂、神经激肽抑制剂、CSBP/ RK/p38抑制剂、抗精神病药、血管舒张药和黄嘌呤。优选的药物物质包括那些用于口服给药的药物。这些类药物的描述和各种类 的目录可以在Martindale的《药典附录》(The Extra Pharmacopoeia)第四版，The Pharmaceutical Press,London, 1989中找到，将其全部内容引入本文作为参考。所述的药 物物质是市售的和/或可以通过本领域中公知的技术制备。所述聚合物掺合物可优选地选自已知的药物聚合物。这些聚合物的物理化学特 性，以及最终注射成型组件的尺寸将决定对剂型的性质，例如快速溶解、即刻释放、延迟释 放、改进释放例如缓释释放、控释释放或脉冲释放等。所述的聚合物掺合物可以通过用于生产热熔挤出物的众所周知的方法来制备，其 中将所选择的组分装入挤压机的进料斗中。适宜的众所周知的设备是用于生产本文所述掺 合物的热熔体挤出的市购可得到的设备。因此，本发明的一个实施方案为包括以下至少一种的剂型(a)包括第一壁部分的壳，该壳部分至少部分地限定配置用来容纳药物的内部空 间，所述第一壁部分配置为在胃肠环境内溶解；或(b)包括第二壁部分的连接件，该连接件具有基本呈圆筒形的外表面，该第二壁部 分配置为在胃肠环境内溶解；其中，所述第一或第二壁部分中的每种由挤出材料制成，该挤出材料包括存在量 为约20至约92% w/w的低粘度羟丙基纤维素(HPC)；存在量为约1至约10% w/w的表面 活性剂；存在量为约至约20% w/w的增塑剂；存在量为约2%至约15% w/w的润滑剂； 和至少一种溶出调节赋形剂，选自崩解剂、可溶固体、芯吸剂或水溶性填料，及其组合或混 合物；其中如果存在崩解剂，则其量为约2%至约20% w/w，如果存在可溶固体，则其量为约 10至约60% w/w，如果存在芯吸剂，则其量为约2. 5至约15% w/w，或者如果存在水溶性填 料，则其量为约2. 5至约20% w/w ；和任选的加工助剂和/或遮光剂。本发明的另一实施方案是剂型，其包括至少一个亚组件，该亚组件具有由挤出材料制成的壁部分，该挤出材料包括存在量为约20至约92% w/w的低粘度羟丙基纤维素 (HPC)；存在量为约1至约10% w/w的表面活性剂；存在量为约至约20% w/w的增塑剂； 存在量为约2%至约15% w/w的润滑剂；和至少一种溶出调节赋形剂，选自崩解剂、可溶固 体、芯吸剂或水溶性填料，及其组合或混合物；其中如果存在崩解剂，则其量为约2%至约 20% w/w，如果存在可溶固体，则其量为约10至约60% w/w，如果存在芯吸剂，则其量为约 2. 5至约15% w/w,或者如果存在水溶性填料，则其量为约2. 5至约20% w/w ；和任选的加 工助剂和/或遮光剂。本发明的另一实施方案为剂型，其包括配置为在胃肠环境内可溶解的壁部分，该 壁部分由挤出材料制成，该挤出材料包括存在量为约20至约92% w/w的低粘度羟丙基纤 维素(HPC)；存在量为约1至约10% w/w的表面活性剂；存在量为约至约20% w/w的 增塑剂；存在量为约2%至约15% w/w的润滑剂；和至少一种溶出调节赋形剂，选自崩解 剂、可溶固体、芯吸剂或水溶性填料，及其组合或混合物；其中如果存在崩解剂，则其量为约 2%至约20% w/w,如果存在可溶固体，则其量为约10至约60% w/w,如果存在芯吸剂，则其 量为约2. 5至约15% w/w，或者如果存在水溶性填料，则其量为约2. 5至约20% w/w ；和任 选的加工助剂和/或遮光剂。本发明的另一实施方案为剂型，其包括a)包括壁的胶囊壳，该胶囊壳至少部分地限定用于容纳药物物质的内部空间，并 且配置为在胃肠环境内溶解；和b)包括壁的连接件，该连接件具有基本呈圆筒形的外表面并配置为在胃肠环境内 溶解；其中，胶囊壳或连接件中的至少一种由挤出材料制成，该挤出材料包括存在量为 约20至约92% w/w的低粘度羟丙基纤维素(HPC)；存在量为约1至约10% w/w的表面活性 剂；存在量为约至约20% w/w的增塑剂；存在量为约2%至约15% w/w的润滑剂；和至 少一种溶出调节赋形剂，选自崩解剂、可溶固体、芯吸剂或水溶性填料，或其组合或混合物； 并且其中如果存在崩解剂，则其量为约2%至约20% w/w，如果存在可溶固体，则其量为约 10至约60% w/w，如果存在芯吸剂，则其量为约2. 5至约15% w/w，或者如果存在水溶性填 料，则其量为约2. 5至约20% w/w ；和任选的加工助剂和/或遮光剂。本发明的另一实施方案为配置为中空胶囊、封帽或连接件的剂型组件，所述组件 基本由挤出或注射成型药物组合物组成，所述挤出或注射成型药物组合物包括存在量为约 20至约92% w/w的低粘度羟丙基纤维素(HPC)；存在量为约1至约10% w/w的表面活性 剂；存在量为约至约20% w/w的增塑剂；存在量为约2%至约15% w/w的润滑剂；和至 少一种溶出调节赋形剂，选自崩解剂、可溶固体、芯吸剂或水溶性填料，及其组合或混合物； 其中如果存在崩解剂，则其量为约2%至约20% w/w，如果存在可溶固体，则其量为约10至 约60% w/w,如果存在芯吸剂，则其量为约2. 5至约15% w/w,或者如果存在水溶性填料，则 其量为约2. 5至约20% w/w ；和任选的加工助剂和/或遮光剂。
实施例本发明现在将参照下述实施例来说明，其仅仅用于说明而不用于限制本发明的范 围。除非另有说明，给出的所有温度都以摄氏度为单位，所有的溶剂都是市售的最高纯度溶剂。 下列实施例是如本文记载的本发明的代表性制剂。各种制剂均已使用HPC-SSL制备。
权利要求
1.胶囊，其包括壳或者基本呈圆筒形的连接件，所述壳具有外表面和相对的内表面，所 述内表面至少部分地限定用于容纳药物的封闭空间，所述基本呈圆筒形的连接件具有外表 面，所述壳或连接件由挤出材料构成，所述挤出材料包括含有下列成分的药物组合物i)存在量为约20至约92%w/w的低粘度羟丙基纤维素(HPC)；ii)存在量为约1至约10%w/w的表面活性剂；iii)存在量为约至约20%w/w的增塑剂；iv)存在量为约2%至约15%w/w的润滑剂；ν)至少一种溶出调节赋形剂，其选自崩解剂、可溶固体、芯吸剂或水溶性填料或其组 合；并且其中如果存在崩解剂，则其量为约2%至约20% w/w，并且其中如果存在可溶固体， 则其量为约10至约60% w/w，并且其中如果存在芯吸剂，则其量为约2. 5至约15% w/w，并 且其中如果存在水溶性填料，则其量为约2. 5至约20% w/w，或其组合或混合物；和vi)任选的加工助剂和/或遮光剂；和其中位于内表面和外表面之间并且包含内表面和外表面的所述壳材料由挤出和注射 成型材料构成。
2.根据权利要求1所述的壳或连接件组合物，其中所述羟丙基纤维素的存在量为约60 至约 90% w/w ο
3.根据权利要求1所述的壳或连接件组合物，其中所述润滑剂为硬脂醇、硬脂酸、单硬 脂酸甘油酯(GMQ、硬脂酸镁、二氧化硅、无定形硅酸或热解法二氧化硅；及其组合或混合 物。
4.根据权利要求3所述的壳或连接件组合物，其中所述润滑剂为硬脂醇或硬脂酸，其 存在量为约2. 5至约10% w/w。
5.根据权利要求4所述的壳或连接件组合物，其中所述润滑剂为硬脂醇，其存在量为 约 5% w/w。
6.根据权利要求1所述的壳或连接件组合物，其中所述至少一种溶出调节赋形剂为可 溶固体。
7.根据权利要求6所述的壳或连接件组合物，其中所述可溶固体为第二羟丙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素衍生物、交联聚乙烯吡咯烷酮或其组合或混合物，其 中所述第二羟丙基纤维素具有与第一低粘度羟丙基纤维素不同的分子量和不同的粘度。
8.根据权利要求7所述的壳或连接件组合物，其中所述可溶固体为羟丙基甲基纤维ο
9.根据权利要求7所述的壳或连接件组合物，其中所述可溶固体为羟丙基甲基纤维 素，其存在量为约1至6% w/w,并且还包括遮光剂，该遮光剂为二氧化钛，其存在量为约0. 2 至约w/w。
10.根据权利要求6所述的壳或连接件组合物，其中所述可溶固体为一种或多种羟丙 基纤维素聚合物，其分别具有不同的分子量，其存在总量为约10%至约66% w/w。
11.根据权利要求1所述的壳或连接件组合物，其中所述至少一种溶出调节赋形剂为 可溶固体，该可溶固体与第二溶出调节赋形剂组合，所述第二溶出调节赋形剂为水溶性填 料。
12.根据权利要求11所述的壳或连接件组合物，其中所述水溶性填料的存在量为10至20%，并且所述可溶固体为羟丙基甲基纤维素，其存在量为约2至6% w/w。
13.根据权利要求1所述的壳或连接件组合物，其中所述至少一种溶出调节赋形剂为 崩解剂，该崩解剂选自淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮或其组合或混合物。
14.根据权利要求1所述的壳或连接件组合物，其中所述至少一种溶出调节赋形剂选 自聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)，或其组合物。
15.根据前述权利要求中任一项所述的壳或连接件组合物，其中所述增塑剂为三醋汀、 柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯(ATEC)、乙酰基柠檬酸三丁酯 (ATBC)、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二乙酯、乙烯基吡咯烷酮三乙 酸乙二醇酯、聚乙二醇、甘油、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、丙二醇、分馏椰子油或蓖麻 油；及其组合或混合物。
16.根据权利要求1或15所述的壳或连接件组合物，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
17.根据权利要求16所述的壳或连接件组合物，其中所述柠檬酸三乙酯的存在量为约 2. 5 至约 % w/w。
18.根据权利要求15所述的壳或连接件组合物，其中所述增塑剂为甘油。
19.根据权利要求18所述的壳或连接件组合物，其中所述甘油的存在量为约2.5至约 7% w/w0
20.根据前述权利要求中任一项所述的壳或连接件组合物，其中所述表面活性剂为蔗 糖脂肪酸酯衍生物、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，或十二烷基硫酸钠。
21.根据权利要求1或20所述的壳或连接件组合物，其中所述表面活性剂为十二烷基 硫酸钠，其存在量为0. 1至3% w/w。
22.根据权利要求1所述的壳或连接件组合物，其中所述润滑剂为硬脂醇或硬脂酸，所 述至少一种溶出调节赋形剂为羟丙基甲基纤维素，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯或甘油，所 述表面活性剂为SDS,以及任选的遮光剂，该遮光剂为二氧化钛。
23.根据权利要求1所述的壳或连接件组合物，其中所述润滑剂为硬脂醇或硬脂酸，所 述至少一种溶出调节赋形剂为羟丙基甲基纤维素，所述增塑剂为甘油，所述表面活性剂为 蔗糖脂肪酸酯或SDS，以及任选的遮光剂，该遮光剂为二氧化钛。
24.根据权利要求1所述的壳或连接件组合物，其中所述至少一种溶出调节赋形剂为 可溶固体，其为羟丙基甲基纤维素，存在量为约2至约10% w/w,以及任选的遮光剂。
25.根据权利要求1所述的壳或连接件组合物，其由本说明书实施例1至47中的任一 个构成。
26.根据权利要求1所述的壳或连接件组合物，其为i)低粘度羟丙基纤维素/硬脂醇/甘油/欧巴代白/十二烷基硫酸钠，存在量为约 87/5/5/2/1% w/w ；或 )低粘度羟丙基纤维素/硬脂醇/甘油/羟丙基甲基纤维素/二氧化钛/十二烷基 硫酸钠，存在量为约83/5/5/5/1/1% w/w ；或iii)低粘度羟丙基纤维素/甘油/硬脂酸/二氧化钛/十二烷基硫酸钠/羟丙基甲基 纤维素，存在量为约83/5/5/1/1/5% w/w ；或iv)低粘度羟丙基纤维素/甘油/硬脂醇/二氧化钛/十二烷基硫酸钠/HPMC 6 cps, 存在量为约83/5/5/1/1/5% w/w ；或ν)低粘度羟丙基纤维素/甘油/硬脂醇/ 二氧化钛/十二烷基硫酸钠/交联聚乙烯吡 咯烷酮，存在量为约83/5/5/1/1/5% w/w。
27.药物组合物，其含有i)存在量为约83至约87%w/w的低粘度的羟丙基纤维素；存在量为约5% w/w的甘 油；存在量为约5% w/w的硬脂醇或硬脂酸；存在量为约w/w的十二烷基硫酸钠，存在量 为约w/w的二氧化钛，存在量为约w/w的羟丙基甲基纤维素(HPMC)；或ii)存在量为约83至约87%w/w的低粘度的羟丙基纤维素；存在量为约5% w/w的甘 油；存在量为约5% w/w的硬脂醇或硬脂酸；存在量为约w/w的十二烷基硫酸钠，和存在 量为约2% w/w的欧巴代 或欧巴代 白。
28.胶囊，其包括壳或者基本呈圆筒形的连接件，所述壳具有外表面和相对的内表面， 所述内表面至少部分地限定用于容纳药物的封闭空间，所述基本呈圆筒形的连接件具有外 表面，所述壳或连接件的外表面暴露于胃肠环境，所述壳或连接件由挤出材料构成，所述挤 出材料包括根据权利要求26或27的药物组合物。
29.多组件药物剂型，其包括多个亚单元，各个亚单元选自a)含药物的胶囊隔室，其在患者的胃肠环境内是可溶解或可崩解的，从而释放出胶囊 隔室中含有的药物，以及b)连接件或封帽；和其中，所述含药物的胶囊、连接件或封帽包括药物组合物，所述药物组合物含有i)存在量为约20至约92%w/w的低粘度羟丙基纤维素(HPC)；存在量为约1至约10% w/w的表面活性剂；ii)存在量为约至约20%w/w的增塑剂；iii)存在量为约2%至约15%w/w的润滑剂；iv)至少一种溶出调节赋形剂，其选自崩解剂、可溶固体、芯吸剂或水溶性填料；并且 其中如果存在崩解剂，则其量为约2%至约20% w/w，并且其中如果存在可溶固体，则其量 为约10至约60% w/w,并且其中如果存在芯吸剂，则其量为约2. 5至约15% w/w，并且其中 如果存在水溶性填料，则其量为约2. 5至约20% w/w，或其组合或混合物；和ν)任选的加工助剂和/或遮光剂；和其中所述胶囊隔室含有药物，并且其中至少在向患者给药前所述亚单元在装配的剂型 中彼此连接在一起。
30.根据权利要求四所述的多组件剂型，其中所述亚单元中的至少一个为含有药物的 胶囊隔室，其具有厚度在约0. 3-0. 8mm的范围的壁。
31.根据权利要求四所述的多组件剂型，其中所述亚单元中的至少一个为基本立即释 放的亚单元。
32.根据权利要求四所述的多组件剂型，其中所述亚单元中的至少一个为基本持续释 放的亚单元。
33.根据前述权利要求中任一项所述的多组件剂型，其中所述亚单元以机械方式连接在一起。
34.根据权利要求四-33中任一项所述的多组件剂型，其中所述含药物胶囊的组成包括i)低粘度羟丙基纤维素/硬脂醇/甘油/欧巴代白/十二烷基硫酸钠，存在量为约 87/5/5/2/1% w/w ；或 )低粘度羟丙基纤维素/硬脂醇/甘油/羟丙基甲基纤维素/二氧化钛/十二烷基 硫酸钠，存在量为约83/5/5/5/1/1% w/w ；或iii)低粘度羟丙基纤维素/甘油/硬脂酸/二氧化钛/十二烷基硫酸钠/羟丙基甲基 纤维素，存在量为约83/5/5/1/1/5% w/w ；或iv)低粘度羟丙基纤维素/甘油/硬脂醇/二氧化钛/十二烷基硫酸钠/HPMC 6cps, 存在量为约83/5/5/1/1/5% w/w ；或ν)低粘度羟丙基纤维素/甘油/硬脂醇/ 二氧化钛/十二烷基硫酸钠/交联聚乙烯吡 咯烷酮，存在量为约83/5/5/1/1/5% w/w。
35.根据权利要求四-34中任一项所述的多组件剂型，其中所述连接件亚单元由包含 以下成分的组合物构成i)乙基纤维素/硬脂醇/甘油/BHT (丁羟甲苯)，存在量为约84/20/5/1% w/w ；或 )甲基丙烯酸铵共聚物A型，USP/NF/硬脂醇/高分子量羟丙基纤维素，如Klucel EF，存在量为约23/12/65% w/w ；或iii)甲基丙烯酸铵共聚物A型，USP/NF/硬脂醇/高分子量羟丙基纤维素如Klucel EF，存在量为约 25/12/63% w/w。
全文摘要
本发明涉及适合于熔体挤出和注射成型的包括多种药物的单一或多组件药物剂型的新的可药用聚合物组合物，该药物剂型包括作为胶囊隔室的亚单元和/或包括聚合物固体基质的固体亚单元，该聚合物固体基质含有药物，该亚单元在该装配的剂型中连接在一起。
文档编号A61K9/48GK102119026SQ200980131187
公开日2011年7月6日 申请日期2009年6月12日 优先权日2008年6月13日
发明者丹尼尔·G·R·拉塞尔, 丹尼尔·N·马吉特森, 斯蒂芬·M·麦卡利斯特, 阿德里安·布朗, 韦恩·M·马修斯 申请人:葛兰素集团有限公司