专利名称：用于最优化传递hiv附着抑制剂的稳定的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的制剂，其提供用于治疗HIV感染的适当的药代动力学特征，且更 特别是涉及高度稳定的含HIV附着抑制剂和羟丙基甲基纤维素而无酶抑制剂的缓释制剂， 所述制剂有效对抗HIV。
背景技术：
HIV-I (人免疫缺陷病毒-1)感染仍然是主要的医学问题，2007年底全世界有接 近四千五百万人感染HIV-1。HIV和AIDS (获得性免疫缺陷综合征)病例数迅速攀升。例 如，在2005年，报告约五百万新感染病例，且三百一十万人死于AIDS。当前可获得的用于 治疗HIV的药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂或已批准的单个药丸的组合齐多夫定(或 AZT 或 Retrovir· )、去羟肌苷(didanosine)(或 Videx )、司他夫定(或 krit )、拉米夫 定(或3TC或Epivir )、扎西他滨(或DDC或Hivid )、琥珀酸阿巴卡韦(或Ziagen )、 富马酸替诺福韦酯(或Viread )、恩曲他滨(或FTC或Emtriva )、Combivir (含-3TC 加AZT)、Trizivir^ (含阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)、Epzicom (含阿巴卡韦和拉米 夫定)、Truvada (含Viread 和Emtriva )；非-核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平(或 Viramune )、地拉韦啶(或 Rescriptor )和依法韦仓(efavirenz)(或 Sustiva )、 Atripla (Truvada +Sustiva )和依曲韦林(etravirine)和拟肽蛋白酶抑制剂或已批 准的制剂沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、氨普那韦、洛匹那韦、Kaletra (洛匹 那韦和利托那韦)、达芦那韦、阿扎那韦(Reyataz )和替拉那韦(Aptivus )和整合酶抑
制剂，诸如雷特格韦(raltegravir) (Isentress )以及进入抑制剂，诸如恩夫韦肽(T-20) (Fuzeon )禾口马拉韦罗(maraviroc) (Selzentry )。此外，HIV附着抑制剂是结合至HIV表面糖蛋白gpl20的新的抗病毒化合物的亚 类，并且干扰表面蛋白gpl20和宿主细胞受体⑶4之间的相互作用。因而，它们防止HIV附 接至人⑶4 T-细胞，并在HIV生命周期的第一阶段阻止HIV复制。已经改善HIV附着抑制 剂的性质，以努力获得作为抗病毒剂的具最大实用性和有效性的化合物。特别地，一个HIV附着抑制剂化合物现在已经显示抗HIV的相当强大的功效。已知 该化合物为1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦 酰氧基)甲基]-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪。其在US 2005020拟46(其全文通过引用结合于本文)中被提出并描述。该化合物以下式表示
权利要求
1.一种药用组合物，其包含HIV附着抑制剂的磷酸酯前药，1-苯甲酰基-4-[244-甲 氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-IH-吡咯并[2,3-c] 吡啶-3-基]-1，2- 二氧代乙基]-哌嗪和具有至少约IOOcP水合粘度的羟丙基甲基纤维素 (HPMC)，当将其给予人时提供母体化合物需要的延时吸收，提供在给药后的状态下仍包含 在剂型中的前药抗碱性磷酸酯酶的稳定性，和其中所述组合物不含任何酶抑制剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述化合物以按重量计约20-90%的量存在于所述组合 物中。
3.权利要求2的组合物，其中所述化合物以按重量计约50-85%的量存在。
4.权利要求3的组合物，其中所述化合物以按重量计约60-75%的量存在。
5.权利要求1的组合物，其中所述HPMC以按重量计约10-50%的量存在于所述组合物中。
6.权利要求5的组合物，其中所述HPMC以按重量计约15-40%的量存在。
7.权利要求6的组合物，其中所述HPMC以按重量计约20-30%的量存在。
8.权利要求1的组合物，其中所述HPMC的粘度至少为约2000cP。
9.权利要求8的组合物，其中所述HPMC的粘度至少为约3000cP。
10.权利要求8的组合物，其中所述HPMC的粘度至少为约4000cP。
11.权利要求1的组合物，其还包含一个或多个另外的赋形剂。
12.权利要求11的组合物，其中所述另外的赋形剂选自微晶纤维素、二氧化硅和硬脂 酸镁。
13.权利要求12的组合物，其中所述另外的赋形剂以按所述组合物重量计约5-15%的量存在。
14.权利要求1的组合物，其中所述组合物呈现为片剂的形式。
15.权利要求1的组合物，其中所述HMPC的粘度不超过约120，OOOcP0
16.权利要求1的组合物，其中所述化合物呈现为三甲醇氨基甲烷盐的形式。
17.一种药用组合物，其基本由化合物1-苯甲酰基-4-[244-甲氧基-7-(3-甲 基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_3_基]-1， 2- 二氧代乙基]-哌嗪、具有至少约2000cP粘度的HPMC、微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁 组成，其中所述组合物不含任何酶抑制剂。
18.权利要求17的组合物，其中所述HPMC具有约4000cP的粘度。
19.权利要求18的组合物，其中所述化合物以按重量计约60-70%的量存在。
20.用于治疗HIV感染的权利要求1的组合物，其还包含抗病毒有效量的AIDS治疗剂， 所述AIDS治疗剂选自(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)另一种HIV进入抑制剂。
21.一种药用组合物，其基本由化合物1-苯甲酰基-4-[244-甲氧基-7-(3-甲 基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_3_基]-1， 2- 二氧代乙基]-哌嗪、具有至少约3000cP的粘度的HPMC、微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁组成，其中所述组合物不含任何酶抑制剂，并且其中所述化合物在所述组合物中还基本 抵抗酶碱性磷酸酯酶的水解。
22.一种用于制备药用组合物的方法，其包括使化合物1-苯甲酰基-4-[2-W-甲氧 基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-IH-吡咯并[2,3-c]吡 啶-3-基]-1，2- 二氧代乙基]-哌嗪与具有至少约2000cP的粘度的HPMC在无任何酶抑制 剂存在下一起混合。
23.权利要求21的方法，其还包括将所述组合物压制成片剂的步骤。
24.一种治疗由HIV病毒感染的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述哺乳动物抗病 毒有效量的如权利要求1中要求的组合物。
25.权利要求23的方法，其包括给予所述哺乳动物与抗病毒有效量的AIDS治疗剂组合 的抗病毒有效量的所述组合物，所述AIDS治疗剂选自AIDS抗病毒剂；抗感染剂；免疫调节 剂；和另一种HIV进入抑制剂。
26.一种新的缓释制剂，其保护磷酸酯前药免于在原位被碱性磷酸酯酶水解，并提供最 优化地体内释放前药，导致所需的体内药代动力学特征。
27.一种药用组合物，其包含HIV附着抑制剂的磷酸酯前药，1-苯甲酰基-4-[244-甲 氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-IH-吡咯并[2,3-c]吡 啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪和具有至少约IOOcP粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)， 其中所述组合物不含任何酶抑制剂，并且其中所述组合物还不包含所述磷酸酯前药的任何 母体化合物。
全文摘要
一种药用组合物，其含有化合物1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪和具有至少约100cP的粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其中所述组合物不含任何酶抑制剂。
文档编号A61K31/00GK102143739SQ200980135118
公开日2011年8月3日 申请日期2009年9月3日 优先权日2008年9月4日
发明者A·B·丹尼斯, H·托勒, J·R·布朗, P·蒂明斯 申请人:百时美施贵宝公司