专利名称：含氮芳族杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作药物的新型含氮芳族杂环化合物或其药理学上可接受的盐，包 含该其作为活性成分的药物组合物；或疾病的治疗或预防方法，该方法包括对温血动物给 药药学上有效量的该化合物或其盐；等。
背景技术：
在脂肪细胞中的脂解作用已知会引起三酸甘油酯(TG)，低密度脂蛋白(LDL)等的 水平的提高(例如，参见非专利文献1)。在血脂水平中的这种异常会引起高脂血症，动脉 硬化，糖尿病，代谢性综合症等。因此，在脂肪细胞中脂解作用的抑制可用于血脂水平的调 节，如⑴高密度脂蛋白(HDL)的水平的提高，或(ii)总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、 极低密度脂蛋白(VLDL)，非酯化脂肪酸(NEFA)，或三酸甘油酯(TG)的水平的下降。可以预 料到的是，具有脂解作用抑制活性的化合物将可用于伴有低HDL胆固醇的脂肪代谢障碍， 高胆固醇血症，伴有高LDL胆固醇的脂肪代谢障碍，伴有高VLDL胆固醇的脂肪代谢障碍，伴 有高三酸甘油酯的脂肪代谢障碍(高甘油三酯血症)，高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢 异常，动脉硬化，I型糖尿病，II型糖尿病，代谢性综合症，胰岛素耐受性，心肌衰竭，心肌梗 塞，心血管病，冠心病，卒中发作，肥胖症，心绞痛，慢性肾衰竭，外周血管病症，非酒精脂肪 肝炎，神经性厌食症，代谢性综合症，阿尔茨海默氏病，精神分裂症，肌萎缩性侧索硬化等的 治疗或预防，或用于降低由于心血管病或冠心病所导致的事件发生率或死亡率(例如，参 见专利文献7的实施例E，或专利文献8的实施例4)。已知有对于血脂水平具有调节作用的邻氨基苯甲酸衍生物(例如，参见专利文献 1-7)。然而，本发明的化合物在键接了酰胺基的杂环基环的结构上不同于上述邻氨基苯 甲酸衍生物。现有技术文献 专利文献
专利文献1 国际出版物小册子W02006/052555(US2007/0299101) 专利文献2 国际出版物小册子W02006/057922(US2007/0281969) 专利文献3 国际出版物小册子W02007/002557(US2006/0293364) 专利文献4 国际出版物小册子W02007/092364(US2009/0062^9) 专利文献5 国际出版物小册子W02007/120575 专利文献6 国际出版物小册子W02006/085113(US2008/0200468) 专利文献7 国际出版物小册子W02007/015744 专利文献8 国际出版物小册子W02006/052569 非专利文献
非专利文献 1 :Havel RJ. , Metabo Clin Exp, 1961，Vol. 10，pp. 1031-1036。
发明内容
本发明所要解决的技术问题
本发明人针对对于血脂水平具有优异调节作用的化合物进行了研究。结果，本发明人 已经发现，具有特定结构的含氮的芳族杂环化合物或其药理学上可接受的盐具有优异的性 能如脂解作用抑制活性，血脂水平调节作用(例如，对于NEFA或TG水平的降低作用)，体内 活性，溶解度，口腔吸收性能，代谢稳定性，血液浓度，生物利用度(BA)，组织传递性，物理稳 定性，药物相互作用，和安全性[例如，面部潮红]，并且此类化合物或其盐可用作药物(优 选，用于脂肪代谢障碍或脂类代谢异常的治疗或预防的药物)。以上述的发现为基础，本发 明得以完成。解决问题的技术方案
本发明提供可用作药物的新型含氮芳族杂环化合物，或其药理学上可接受的盐； 包括作为活性成分的含氮芳族杂环化合物或其药理学上可接受的盐的药物组合物， 优选，用于伴有低HDL胆固醇的脂肪代谢障碍，高胆固醇血症，伴有高LDL胆固醇的脂肪代 谢障碍，伴有高VLDL胆固醇的脂肪代谢障碍，伴有高三酸甘油酯的脂肪代谢障碍(高甘油 三酯血症)，高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢异常，动脉硬化，I型糖尿病，II型糖尿病， 胰岛素耐受性，心肌衰竭，心肌梗塞，心血管病，卒中发作，肥胖症，心绞痛，慢性肾衰竭，外 周血管病症，非酒精脂肪肝炎，神经性厌食症，代谢性综合症，阿尔茨海默氏病，精神分裂 症，或肌萎缩性侧索硬化的治疗或预防的，或用于降低由于心血管病或冠心病所引起的事 件发生率或死亡率的组合物，更优选，用于高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢异常，动脉硬 化或II型糖尿病的治疗或预防的药物组合物，和更加优选用于脂肪代谢障碍或脂类代谢 异常的治疗或预防(优选治疗)的药物组合物；
含氮芳族杂环化合物或其药理学上可接受的盐在用于疾病(优选，上述疾病)的治疗 或预防(优选治疗)的药物组合物的制备中的用途；
疾病(优选，上述疾病)的治疗或预防(优选，治疗)的方法，该方法包括对温血动物 (优选人)给药药学上有效量的含氮芳族杂环化合物或其药理学上可接受的盐；和 含氮芳族杂环化合物或其药理学上可接受的盐的制备方法。在一个方面，本发明提供以下。(1)以下通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐
权利要求
1.由以下通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐
2.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A是吡咯基和X是碳原子。
3.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，它由以下通式(I-I)表示
4.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，它由以下通式(1- 表示
5.根据权利要求4的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R8a表示氢原子，C1-C4烷基，(C1-C2烷氧基)-O^1-C4烷基)基团，(C3-C6环烷基 烷基)基团，卤代(C1-C4烷基)基团，C3-C6环烷基，C2-C4烯基，或C2-C4炔基，各铲表示C1-C2烷基，卤代(C1-C2烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯 基团的1-5个基团)，C3-C4环烷基，氰基，氟基团，或氯基团，和 k表示0或1。
6.根据权利要求4的化合物或其药理学上可接受的盐，其中 R8a表示C1-C4烷基，和k表示0。
7.根据权利要求4的化合物或其药理学上可接受的盐，其中 R8a表示乙基，和k表示0。
8.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，它由以下通式(1-4)表示
9.根据权利要求8的化合物或其药理学上可接受的盐，其中I^a表示苯基甲基或经取代的苯基甲基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α 2的 1-3个基团)，和取代基组α 2表示甲基，三氟甲基，和氟基团。
10.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，它由以下通式(1- 表示
11.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，它由以下通式(1- 表示
12.根据权利要求11的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R8b表示C1-C4烷基。
13.根据权利要求1-12中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1表示羧基。
14.根据权利要求1-13中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4，R5，R6 和R7中的每一个独立地表示氢原子，C1-C2烷基，卤代(C1-C2烷基)基团(其中该卤代基团 表示选自氟基团和氯基团的1-5个基团)，氟基团，或氯基团。
15.根据权利要求1-13中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4，R5，R6 和R7中的每一个独立地表示氢原子或氟基团。
16.根据权利要求1-13中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4和R5中的每一个独立地表示氢原子或氟基团，以及R6和R7各自表示氢原子。
17.根据权利要求1-16中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中B表示萘基或经取代的萘基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α 3的1-3个基 团)，和取代基组α3表示=C1-C2烷基，卤代(C1-C2烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟 基团和氯基团的1-5个基团)，羟基，C1-C2烷氧基，氟基团，和氯基团。
18.根据权利要求1-16中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中B表示由 以下通式(IIa)表示的基团
19.根据权利要求1-16中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中B表示由 以下通式(IIb)表示的基团
20.根据权利要求1-16中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中B表示由以下通式(IIc)表示的基团
21.根据权利要求1-16中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中B表示由 以下通式(IId)表示的基团
22.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，它选自4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；4-{3-[3-(4-羟苯基)-4-乙基异》S唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸4-{3-[-4-氯-(4-羟苯基)异嚅唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；4-{3-[4-乙基-(4-羟苯基)异嚅唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸； 4-{3-[(4-羟苯基)-4-甲基异嚷唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸； 4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2，2- 二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯_3_甲酸； 4- {3- [4-乙基-3- (4-羟苯基)异唑-5-基]-2，2- 二氟丙酰基}氨基乙基吡 咯-3-甲酸；4- {3- [4-乙基-5- (4-羟苯基)异嚅唑-3-基]-2，2- 二氟丙酰基}氨基乙基吡 咯-3-甲酸；4- {3- [4-氯-5- (4-羟苯基)异》I唑-3-基]-2，2-氟丙酰基}氨基乙基吡咯_3_甲酸；4- {3- [3- (4-羟苯基)异噶唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；和 4- {3- [3- (4-羟苯基)异ι*唑-5-基]-2，2- 二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸。
23.药物组合物，它包括根据权利要求1-22中任何一项的化合物或其药理学上可接受 的盐作为活性成分。
24.根据权利要求23的药物组合物，它用于高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢异常， 动脉硬化，或II型糖尿病的治疗或预防。
25.根据权利要求23的药物组合物，它用于脂肪代谢障碍的治疗或预防。
26.根据权利要求23的药物组合物，它用于脂类代谢异常的治疗或预防。
27.根据权利要求1-22中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐在用于疾病的 治疗或预防的药物组合物的制备中的用途。
28.根据权利要求27的用途，其中该疾病是高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢异常， 动脉硬化，或II型糖尿病。
29.根据权利要求27的用途，其中该疾病是脂肪代谢障碍。
30.根据权利要求27的用途，其中该疾病是脂类代谢异常。
31.疾病的治疗或预防方法，该方法包括对温血动物给药药学上有效量的根据权利要 求1-22中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
32.根据权利要求31的方法，其中该疾病是高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢异常， 动脉硬化，或II型糖尿病。
33.根据权利要求31的方法，其中该疾病是脂肪代谢障碍。
34.根据权利要求31的方法，其中该疾病是脂类代谢异常。
全文摘要
本发明提供对于血脂水平具有优异的调节作用的化合物。本发明提供由以下通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐等，其中A表示5元含氮芳族杂环基；R1表示COOH等；各R2表示烷基等；各R3表示任选取代的苯基，任选取代的苯基烷基等；m表示0，1，2，或3；n表示0或1；R4，R5，R6和R7中的每一个表示H，烷基等；和B表示任选取代的萘基，任选取代的芳族杂环基，或由以下通式(II)表示的基团，其中B1和B2中的每一个表示任选取代的苯基或任选取代的芳族杂环基。
文档编号A61P3/10GK102149680SQ20098013494
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月7日 优先权日2008年7月8日
发明者山口充洋, 山口孝弘, 田村明弘, 西泽友宏, 铃木敬子 申请人:第一三共株式会社