专利名称：作为选择性11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1型抑制剂的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为酶ll-β -羟基甾族化合物脱氢酶1型(11 β -HSD-1)的选择性抑 制剂的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物和这样的化合物用于治疗和/或预防代谢综合征、糖 尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、青光眼、骨质疏松症、认知障碍、焦虑症、抑郁症、免疫 失调、高血压及其它疾病和病症的用途。先有技术羟基留族化合物脱氢酶(HSDs)通过使留体激素转化为其无活性的代谢物调节甾 体激素受体的占据与激活。对于最近的综述，参见Nobel等，Eur. J. Biochem. 2001,268 4113-4125。存在许多种类的HSDs。11-β -羟基甾族化合物脱氢酶(11 β -HSDs)催化活性糖 皮质激素(例如皮质醇和皮质酮)与其惰性形式(例如可的松和11-脱氢皮质酮)的相互 转化。同工型ll-β -羟基甾族化合物脱氢酶1型(11 β -HSD1)在肝脏、脂肪组织、脑、肺和 其它糖皮质激素组织广泛表达，而同工型2 (11 β-HSM)的表达局限于表达盐皮质激素受 体的组织，例如肾脏、肠和胎盘。那么抑制11 β -HSD2与严重副作用例如高血压有关。过量的皮质醇与多种失调有关，包括糖尿病、肥胖症、血脂异常、胰岛素抗性和高 血压。给予11 β -HSDl抑制剂降低皮质醇及其它11 β -羟基留族化合物在靶组织中的水平， 从而减少过量的皮质醇及其它11 β -羟基甾族化合物的作用。因此，11 β -HSDl为用于与多 种可通过减少糖皮质激素作用得到改善的失调有关疗法的潜在靶标。因此，抑制11 β -HSDl 可用于预防、治疗或控制由异常高水平的皮质醇及其它11 羟基留族化合物介导的疾病 例如糖尿病、肥胖症、高血压或血脂异常。抑制脑中11 β-HSDl活性例如至较低的皮质醇 水平也可用于治疗或减少焦虑症、抑郁症、认知损伤或者年龄相关的认知功能障碍(Seckl 等，En-docrinology,2001,142 :1371-1376)。皮质醇为重要和公认的抗炎激素，其也作为肝中胰岛素作用的拮抗剂起作用，以 至于胰岛素敏感性减少，导致葡萄糖异生作用增加和肝中葡萄糖水平升高。已经具有糖耐 量减低的患者在异常高水平的皮质醇存在下具有发生2型糖尿病的更大可能性(Long等， J. Exp. Med. 1936,63 :465-490 ；Houssay, Endocrinology 1942,30 :884-892)。另夕卜，己经得 到很好证实的是，11 β -HSDl在调节局部糖皮质激素作用和肝中葡萄糖产生方面起重要作 用(Jamieson 等，J. Endocrinol. 2000，165 :685-692)。在 Walker 等，J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995,80 :3155-3159中报导了给予非特异性11 β -HSDl抑制剂甘珀酸导致人肝胰岛 素敏感性得到改善。另外，11 β -HSDl在治疗糖尿病方面所假定的作用机制已经得到在小鼠和大鼠中 实施的多种实验的支持。这些研究显示，当给予11 β -HSDl抑制剂时，mRNA水平和在肝葡 萄糖产生中的两种关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的活性降低。另外，在11 β -HSDl基因敲除小鼠中显示血葡萄糖水平和肝葡萄糖产生减少。 采用该鼠科动物基因敲除模型收集的另外的数据也证实11 β-HSDl的抑制将不引起低血 糖症，因为基础水平的PEPCK和G6I^ase受到调节而与糖皮质激素无关(Kotelevtsev等， Proc.Natl. Acad. Sci. USA 1997,94 14924-14929)。因此，给予治疗有效量的11 β -HSDl抑制剂在治疗、控制和改善糖尿病，尤其是非 胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)的症状是有效的并且定期给予治疗有效量的 11 β -HSDl抑制剂尤其在人中延迟或防止糖尿病的发作。在患有特征在于血流中高水平皮质醇的代谢病的库辛氏综合征(Cushing’ s Syndrome)的患者中也观察到皮质醇水平升高的作用。患有库辛氏综合征的患者通常发生 NIDDM0过多水平的皮质醇已经与肥胖症有关，可能是由于增加的肝葡萄糖异生作用。 腹型肥胖与葡萄糖失耐、糖尿病、高胰岛素血症、高甘油三酯血症及代谢综合征的其它因 素例如高血压、升高的VLDL和减少的HDL密切相关(Montague等，Diabetes，2000，49 883-888)。在肥胖患者中，11 β _HSD_1在脂肪组织的活性显著增加并与身体质量正相关。也 已经报导抑制前脂肪细胞(基质细胞)中的11 β -HSDl导致减少分化为脂肪细胞的速率。 这预示造成网膜脂肪(omental fat)储存的扩展的减少(可能减少)，其可导致减少向心性 肥胖(Bujalska 等，Lancet 1997,349:1210-1213)。因此，给予有效量的11 β -HSDl抑制剂在治疗或者控制肥胖症方面是有用的。用 11 β-HSDl抑制剂长期治疗在延迟或者预防肥胖症发生方面也是有用的，尤其是如果患者 使用11 β -HSDl抑制剂与饮食控制和锻炼相结合时。通过减少胰岛素抗性和保持血清葡萄糖在正常浓度下，本发明化合物在治疗和预 防伴随发生2型糖尿病和胰岛素抗性的病症(包括代谢综合征、肥胖症、反应性低血糖症和 糖尿病性血脂异常)方面也具有用途。抑制成熟脂肪细胞中的11 β-HSDl预计减弱纤溶酶原激活剂抑制剂I(PAI-I) 的分泌作用，后者为独立的心血管危险因素，如在Halleux等，J ；Clin. Endocrinol. Metab. 1999,84 :4097-4105报导的那样。另外，已经显示在糖皮质激素活性与某些心血管 危险因素之间存在相关性。这提示减小糖皮质激素作用将有益于治疗或预防某些心血管疾 病(Walker 等，Hypertension 1998,31 :891-895 ；禾口 Fraser 等，Hypertension 1999,33 1364 1368)。因为高血压和血脂异常导致发生动脉粥样硬化并且抑制11 β -HSDl活性和减少 皮质醇的量有益于治疗或控制高血压，给予治疗有效量的本发明的11 β -HSDl抑制剂也可 尤其有益于治疗、控制或者延迟动脉粥样硬化的发生或者预防动脉粥样硬化。11 β -HSDl也已经涉及食欲控制过程并且因此确信在体重相关性疾病中起另外的 作用。已知肾上腺切除减弱禁食的作用以增加食物摄取和下丘脑神经肽Y表达两者。这提 示糖皮质激素在促进食物摄取方面起作用并且抑制脑中11 β -HSDl可增加饱腹感，因此导 致减少食物摄取(Woods 等，Science 1998,280 :1378-1383)。与11 β -HSDl调节作用相关的另一种可能的治疗作用与多种胰腺养料有关。据报 导抑制鼠科动物胰腺β -细胞中的11 β -HSDl增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌(Davani等， J. Biol. Chem. 2000,275 :34841-34844)。这是根据糖皮质激素以前被发现造成体内胰腺胰岛素释放减少的先前发现得出的(Billaudel等，Horm. Metab. Res. 1979，11 :555-560)。因 此，这提示抑制11 β-HSDl除对肝脏和脂肪减少的预期作用以外还将在治疗糖尿病方面产 生其它有益的作用。脑中过量水平的皮质醇也可导致神经元缺失或经由神经毒素的增强作用的功能 障碍。给予有效量的11 β -HSDl抑制剂导致与衰老有关的认知损害和神经元功能障碍的 减少、改善、控制或者预防。认知损害已经与衰老和脑中过量水平的皮质醇有关(参见 J. R. Seckl 和 B. R. Walker, Endocrinology, 2001,142 :13711376 及其中列举的参考文献)。 11 β-HSDl也调节脑中糖皮质激素活性并因此增强神经毒性(Rajan等，Neuroscience 1996，16 65-70 ；Seckl 等，Necroendocrinol. 2000，18 :49-99)。已知压力和 / 或糖皮质 激素影响认知功能(de Quervain等，Nature 1998，394 :787-790)，并且未发表过的结果 表明，在用非特异性11 β-HSDl抑制剂治疗的大鼠中显示显著的记忆改善。除了脑中糖皮 质激素的已知作用以外，这些报告提示抑制脑中的11 β-HSDl可对焦虑症、抑郁症及相关 病症具有阳性治疗作用(Tronche 等，Nature Genetics 1999,23:99-103)。11 β-HSDl 使 11-脱氢皮质留酮在海马细胞中复活为皮质留酮并可增强激酶神经毒性，导致年龄相关性 学习障碍。因此，确信11 β -HSDl的选择性抑制剂保护海马功能免于随着年龄下降(Yau等， Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001,98 :4716-4721) 因此，已经假定抑制人脑中 11 β-HSDl 将 避免对神经元功能的有害糖皮质激素介导的作用，例如认知损害、抑郁症和食欲增加。另外，确信11 β -HSDl在基于糖皮质激素抑制免疫系统的通常理解的免疫调节中 起作用。已知在免疫系统和HPA(丘脑-垂体-肾上腺)轴之间存在动力相互作用(Rook， Baillier' s Clin. Endocrinol. Metab. 2000，13 :576-581)，并且糖皮质激素有助于细胞介 导应答与体液应答之间的平衡。可由压力引起的糖皮质激素活性增加与体液反应有关并且因此抑制11 β-HSDl 可导致应答向基于细胞的应答转换。在某些疾病状态中，例如结核病、麻风和牛皮癣，并且 甚至在过度压力的情况下，当事实上基于细胞的应答可以对患者更加有益时，高糖皮质激 素活性使免疫应答转换为体液应答。抑制11 β -HSDl活性和伴随减少糖皮质激素水平在另 一方面使免疫应答向基于细胞的应答转换(D.Mason，Immunology Today, 1991,12 =57-60, 和 G. A. Vt. Rook, Baillier' s Clin. Endocrinol. Metab.，1999，13 :576-581)。那么因此 11 β -HSDl抑制作用的一种可供选择的用途应为支持与免疫有关的暂时免疫应答以确保得 到基于细胞的应答。最新报告提示糖皮质激素靶向受体水平和HSDs的水平与对青光眼的易感性有 关(J. Stokes 等，Invest. Ophthalmol. 2000,41 :1629-1638)。另外，抑制 11 β -HSDl 与降 低眼内压之间的关系最近有报导(Walker等，poster P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15，1999，San Diego)。显示给予非特异性11 β-HSDl抑制剂甘珀酸导 致普通患者的眼内压减少20%。在眼中，11 β-HSDl专门在角膜上皮、角膜的非色素上皮 (房水产生部位)、睫状肌及虹膜的括约肌和扩张肌的基底细胞中表达。相反，远端同工 酶11-羟基甾族化合物脱氢酶2型(“Ili3-HSD2”)在非色素睫状上皮和角膜内皮高度表 达。在其为排水部位的小梁网尚未发现HSDs。因此，提示11 β-HSDl具有水产生作用，并且 11 β -HSDl活性的抑制用于在青光眼治疗中减少眼内压。糖皮质激素在骨骼发育和功能方面也起重要作用，但是当过量存在时则对于这样的发育和功能有害。糖皮质激素诱导的骨成分丢失部分源于成骨细胞增殖和胶原合成的抑 制作用，如在C. H. Kim等，J.Endocrinol. 1999,162 :371-379中报导的那样。已经报道糖皮 质激素对骨结节形成的有害作用可通过给予甘珀酸减弱，甘珀酸为非特异性11 β-HSDl抑 制剂(C. G.Bel lows等，Bone 1998,23:119-125)。另外的报告提示11 β-HSDl可能负责在 破骨细胞并且因此在增加骨吸收中提供增加水平的活性糖皮质激素(Μ. S. Cooper等，Bone 2000,27 =375-381)。该数据提示11 β -HSDl的抑制可通过一种或多种可平行起作用的机制 具有有益的抗骨质疏松作用。例如从WO 04/10629，WO 03/065983，WO 04/089896，W004/089380, WO 04/065351, WO 04/033427 或 WO 04/041264 得知 11 β-HSDl 抑制剂。对于最新的综述 参见 M-Wamil 和 J. R. Seckl (Drug Discovery Today June 2007，第 504-520 页)和 C. D. Boyle, Τ· J. Kowalski 禾口 L.Zhang (药物化学年度 艮告(Annual reports in medicinal chemistry) ；2006,41,127-140)。然而，稠合的吡咯烷并_环丙烷衍生物没有作为活性 11-β-HSD-I抑制剂被公开。US 4088652描述了酰基氮杂双环己烷。DE 2740562描述了光学活性的氮杂双环 己烷。BE 893707描述了氮杂双环己烷。US 443Μ19涉及使用氮杂双环己烷治疗抑郁症。 WO 2005/080382涉及取代的氮杂双环己烷的制备。WO 2006/096810公开了用于制备取代 的氮杂双环己烷的方法。WO 2006/116157公开了尤其还用于治疗糖尿病的杂环化合物。WO 2007/016155描述了取代的氮杂双环己烷。WO 2007/02^33涉及作为多巴胺D3受体调节剂 的三唑衍生物的制备。W02007/02^35涉及取代的氮杂双环己烷的制备。WO 2007/022980 公开了氮杂双环己烷衍生物在治疗身体症状性疾患(somatoform disorders)中的用途。WO 2008/013856描述了用于制备取代的氮杂双环己烷的方法。WO 2008/055068涉及作为组蛋 白去乙酰化酶(deacetylase)抑制剂的三环羟肟酸的制备。WO 2008/074716涉及作为血清 素、多巴胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的氮杂双环化合物。然而，这些出版物的公开不包 括本发明的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物，也不包括所公开化合物作为ll-β -HSD-I抑制 剂的用途。在该申请中任何参考文献的引用不容许文献为该申请的先有技术。本发明的描述本发明具有提供用作ll-β-HSD-I抑制剂的新型稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物的 目的。本发明的目的已经意外地在一个方面通过提供依据式(I)或式(II)的稠合吡咯 烷并-环丙烷衍生物及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂合物和立体异构体，包 括其以所有比例存在的混合物得到解决
权利要求
1.依据式(I)或式(II)的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物及其生理学上可接受的盐、衍 生物、前药、溶剂合物和立体异构体，包括其以所有比例存在的混合物
2.依据式(III)或式(IV)的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物及其生理学上可接受的盐、 衍生物、前药、溶剂合物和立体异构体，包括其以所有比例存在的混合物
3.权利要求2中要求的依据式(III)或式(IV)的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物及其 生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂合物和立体异构体，包括其以所有比例存在的混 合物，其中R1 > R2相互独立地为H、Ζ、芳基、苯基、杂芳基或杂环烷基；任选地，R1和R2也可与它们 所连接的W —起形成可任选地被一个或多个取代基Z取代的C1-C4-环烷基环；R3、R4相互独立地为H或Z; R5、R6相互独立地为H或Z; R7为H或Z ； W 为(C)n;X 为不存在或-0-、-S-、-S (0)-或-S (0) 2-；Y为烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、苯基或杂芳基，其任选地可独立地被Z、 C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基羰基或R8R9N C1-C4-烷氧基单-、二-或者三 取代；Z为羟基、-SH、商素、氰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、商代烷基、烷基、环烷基、商代烷 氧基、烷氧基、NR8R9、叠氮基、硝基、胍基、脒基、膦酰基、氧代、烷硫基、烷基磺酰基、SF5; R8> R9相互独立地为H、C1-C4-烷基或C4-C7-环烷基； R10表示吡啶并环上的一、二或三个相互独立地选自H或Z的取代基； R11为H或Z ； R12为H或Z; η为 或1 ；条件是如果η为0，则X存在。
4.权利要求2要求的依据式(III)或式(IV)的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物及其生 理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂合物和立体异构体，包括其以所有比例存在的混合 物，其中R1 > R2相互独立地为H、Ζ、芳基、苯基、杂芳基或杂环烷基；任选地，R1和R2也可与它们 所连接的W —起形成可任选地被一个或多个取代基Z取代的C1-C4-环烷基环； R3、R4相互独立地为H或Ζ; R5、R6相互独立地为H或Z; R7为H或Z ； W 为(C)n; X为不存在；Y为烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、苯基或杂芳基，其任选地可独立地被Z、 C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基羰基或R8R9N C1-C4-烷氧基单-、二-或者三 取代；Z为羟基、-SH、商素、氰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、商代烷基、烷基、环烷基、商代烷 氧基、烷氧基、NR8R9、叠氮基、硝基、胍基、脒基、膦酰基、氧代、烷硫基、烷基磺酰基、SF5; R8> R9相互独立地为H、C1-C4-烷基或C4-C7-环烷基； R10表示吡啶并环上的一、二或三个相互独立地选自H或Z的取代基； R11为H或Z ； R12为H或Z; η为1。
5.权利要求2要求的依据式(III)或式(IV)的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物及其生 理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂合物和立体异构体，包括其以所有比例存在的混合 物，其中R1 > R2相互独立地为H、Z、芳基、苯基、杂芳基或杂环烷基；任选地，R1和R2也可与它们 所连接的W —起形成可任选地被一个或多个取代基Z取代的C1-C4-环烷基环； R3、R4相互独立地为H或Z; R5、R6相互独立地为H或Z; R7为H或Z ； W 为(C)n; X为不存在；Y为烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、苯基或杂芳基，其任选地可独立地用Z、 C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基羰基或R8R9N C1-C4-烷氧基单-、二-或者三 取代；Z为羟基、-SH、商素、氰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、商代烷基、烷基、环烷基、商代烷 氧基、烷氧基、NR8R9、叠氮基、硝基、胍基、脒基、膦酰基、氧代、烷硫基、烷基磺酰基、SF5; R8> R9相互独立地为H、C1-C4-烷基或C4-C7-环烷基； R10表示吡啶并环上的一、二或三个相互独立地选自H或Z的取代基； R11为H或Z ； R12 为 H ； η为1。
6.选自以下的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、 溶剂合物和立体异构体，包括其以所有比例存在的混合物a) 3-(3--{[l-(4-氟苯基)环丙基]羰基}--3-氮杂双环[3.1. 0]己-1-基).-IH-吡咯并[2,3-b]-吡啶 b)3-(2--{[1-(4-氟苯基)环丙基]羰基}--2-氮杂双环[3.1. 0]己-5-基).-IH-吡咯并[2,3-b]-吡啶 c) 3-(2--{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}_-2-氮杂双环[3.1. 0]己-5-基).-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；d) (2，2_二甲基-1-对-甲苯基-环丙基)-[5-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)_2_氮 杂双环[3. 1.0]己-2-基]-甲酮。
7.用于制备权利要求1-6的任何一项要求的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物的方法，其 包括以下步骤a)使其中Rki和R11权利要求1-6的任何一项中定义的式V氮杂吲哚在碱性介质中与 其中R3、R4、R5、R6、R7权利要求1-6的任何一项中定义的式VI的酮反应，得到其中R3、R4、R5、 R6> R7> R10> R11权利要求1-6的任何一项中定义的式VII的烯烃，b)将其中R3、R4、R5、R6、R7JltU11权利要求1-6的任何一项中定义的步骤a)的式VII 烯烃环丙烷化，随后进行Boc脱保护，得到其中R3、R4、R5、R6、R7、R1(l、R11权利要求1_6的任 何一项中定义的式VIII的环丙烷吡咯烷基-氮杂吲哚，c)使其中R3、R4、R5、R6JjltU11权利要求1-6的任何一项中定义的步骤b)的式VIII 环丙烷吡咯烷基-氮杂吲哚与其中R^I^X和Y权利要求1-6的任何一项中定义的式IX活 性羧酸反应，得到其中！^！^！^^^^和？权利要求1-6的任何一项中定义的式 XI化合物。
8.用于制备权利要求1-6的任何一项要求的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物的方法，其 包括以下步骤a)使其中Rki和R11权利要求1-6的任何一项中定义的式V氮杂吲哚在碱性介质中与 其中R3、R4、R5、R6、R7权利要求1-6的任何一项中定义的式VI的酮反应，得到其中R3、R4、R5、 R6> R7> R10> R11权利要求1-6的任何一项中定义的式XII的烯烃，b)将其中R3、R4、R5、R6、R7JltU11权利要求1-6的任何一项中定义的步骤a)的式XII 烯烃环丙烷化，随后进行Boc脱保护，得到其中R3、R4、R5、R6、R7、R1(l、R11权利要求1_6的任 何一项中定义的式XIII的环丙烷吡咯烷基-氮杂吲哚，c)使其中R3、R4、R5、R6JjltU11权利要求1-6的任何一项中定义的步骤b)的式XIII 环丙烷吡咯烷基-氮杂吲哚与其中R^I^X和Y权利要求1-6的任何一项中定义的式IX活 性羧酸反应，得到其中！^！^！^^^^和？权利要求1-6的任何一项中定义的式 XIV化合物。
9.权利要求7-8的任何一项要求的方法，其还包括以下步骤d)例如通过引入烷基将权利要求1-6的任何一项中定义的残基X、Y、R1、! 2、! 3、! 4、! 5、 R6、R7、R8、R9、R10、R11 和 / 或 R12 转化为另一个残基 X、Y、R1, R2, R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11 和/或R12，和/或e)分离自步骤c)和/或步骤d)生成的化合物和/或用酸或碱处理它，得到其相应的盐。
10.权利要求1-6的任何一项要求的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物作为ll-β-HSD-I 抑制剂的用途。
11.包含至少一种权利要求1-6的任何一项要求的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物的药物。
12.包含至少一种权利要求1-6的任何一项要求的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物的药 物，其用于治疗和/或预防由高皮质醇水平引起、介导和/或传播的生理和/或病理生理病症。
13.包含至少一种权利要求1-6的任何一项要求的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物的药 物，其用于治疗和/或预防选自以下的生理和/或病理生理病症代谢综合征、糖尿病，尤其 是非胰岛素依赖型糖尿病，前驱糖尿病、胰岛素抗性、低葡萄糖耐量、高血糖、肥胖症和体重 相关性疾病、脂质异常例如血脂异常、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水 平或高LDL水平、青光眼、骨质疏松症、糖皮质激素介导的对神经元功能的作用例如认知损 害、焦虑症或抑郁症、神经退行性疾病、免疫疾病例如结核病、麻风或牛皮癣、高血压、动脉 粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、心血管疾病、胰腺炎、视网膜病变、神经病和肾病。
14.权利要求11-13的任何一项要求的药物，其中在这样的药物中包含至少一种另外 的药理活性物质。
15.权利要求11-13的任何一项要求的药物，其中药物在治疗之前和/或期间和/或之 后与至少一种另外的药理活性物质一起使用。
16.药用组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1-6的任何一项要求的稠合 吡咯烷并-环丙烷衍生物。
17.权利要求16要求的药用组合物，其除了包含权利要求1-6的任何一项要求的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物外，还包含至少一种选自生理学上可接受的赋形剂、辅助剂、佐 剂、稀释剂、载体和/或另外的药用活性物质的另外化合物。
18.试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1-6的任何一项要求的稠合吡咯 烷并-环丙烷衍生物和/或至少一种权利要求16-17的任何一项要求的药用组合物及治疗 有效量的至少一种除了权利要求1-6的任何一项要求的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物外的 另外的药理活性物质。
全文摘要
本发明涉及作为酶11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1型(11β-HSD-1)的选择性抑制剂的式(I)-(II)稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物和这样的化合物用于治疗和/或预防代谢综合征、糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、青光眼、骨质疏松症/认知障碍、焦虑症、抑郁症、免疫失调、高血压及其它疾病和病症的用途。
文档编号A61P3/10GK102137864SQ200980134854
公开日2011年7月27日 申请日期2009年8月5日 优先权日2008年9月1日
发明者D·卡尼亚托, D·罗什, E·瓦勒, F·勒皮夫雷, F·斯密德林, S·克里斯特曼弗兰克 申请人:默克专利股份公司