专利名称：脂肪酸乙酰化的水杨酸酯及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物，脂肪酸乙酰化的二氟尼柳衍生物， 和脂肪酸乙酰化的三氟柳衍生物(“本发明化合物”)；包含有效量的脂肪酸乙酰化的水杨 酸酯衍生物，脂肪酸乙酰化的二氟尼柳衍生物和/或脂肪酸乙酰化的三氟柳衍生物(“本发 明化合物”)的组合物；和用于治疗或预防炎性疾病的方法，其包含投与有效量的本发明化 合物。本文提到的所有的专利、专利申请案和出版物据此以引用的方式全部并入。
背景技术：
炎性途径成为许多慢性和急性疾病的关键的病理生理学的基础。在许多慢性病症 中未解决的炎症是重要的，慢性病症包括但不限于心脏病、动脉粥样硬化、1型和2型糖尿 病、血脂障碍、哮喘、关节炎(包括类风湿性关节炎(RA))、骨关节炎、囊性纤维化、肌肉萎缩 病(包括肌营养不良)、疼痛、胰岛素抵抗性、氧化应激、炎性肠病(IBD)(包括结肠炎和克罗 恩病)和神经变性疾病(包括阿尔兹海默病)。在近几年中，炎症的研究已经深入到细胞。已经鉴定了调节控制包括促炎症应答 和抗炎症应答在内的炎症应答的基因表达的细胞信号传导分子。平衡编码抗炎因子和促炎 因子的基因的中枢调节子之一是核因子Kappa Beta (NF κ B)。NF κ B是包括p50 (NF κ Bi)、 p52 (NF κ Β2)、ρ65 (RelA)、c-Rel和RelB的转录因子家族。由于NF κ B抑制因子I κ B的 复合，这些核因子保持为细胞质中无活性的状态的复合物或二聚体对。IkB蛋白包括 ΙκΒα、ΙκΒβ和ΙκΒε，但也存在其它类型。无活性的NF κ B复合物通过利用激酶如 IKK β磷酸化IkB蛋白从细胞质释放。调节NF κ B活性的激酶通过免疫应答或细胞应激 活化。因而，在细胞质NFk B复合物如IkB/p65/p50中，IkB通过激酶如IKK β磷酸化并向 细胞核释放NF κ B的二聚体对，如ρ65/ρ50。在细胞核中，NFkB调节促炎因子的基因表达， 促炎因子如像TNFa、IL-6和IL-I β的细胞因子，以及如环氧化酶_2 (C0X-2)的酶，环氧化 酶-2是将花生四烯酸转化成前列腺素H2(PGH2)的酶之一。这些因子在多个组织中诱导炎 症。此外，取决于细胞环境和NFk B，核因子释放的NFK B可以引起抗炎基因的表达。水杨酸酯和其它非甾体抗炎药(NSAID)可以影响NF κ B途径，使人利用这些药物 缓解和减轻炎症。阿司匹林和COX抑制剂通过经丝氨酸530 (C0X-1)或丝氨酸516 (C0X-2) 的乙酰化可逆地或不可逆地阻断疏水通道的通路用以减轻炎症。对于具有羧酸酯基团的一 些选择性NSAID，与精氨酸120存在显著的电荷-电荷相互作用。这一结合或相互作用阻断了形成PGH2的环氧化酶。水杨酸酯不会不可逆地抑制环氧化酶，因为其缺乏酰化COX酶的 能力，且如果有的话在体内有关的浓度下很少对COX酶产生直接抑制作用。已经显示水杨 酸酯抑制IKK β的活性，从而抑制NF κ B,导致己诱导C0X-2表达的炎性状态中C0X-2的表 达减少。NSAID的另一实例是二氟尼柳
权利要求
1.一种式I化合物，
2.如权利要求1所述的化合物，其中W1或W2是NH。
3.如权利要求2所述的化合物，其中r是2，s是6，t是1，且Z是
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物是
5.如权利要求1所述的化合物，其中Q是Z。
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是
7.如权利要求1所述的化合物，其中Q是
8.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是
9. 一种式III化合物，
10.如权利要求9所述的化合物，其中至少
11.如权利要求10所述的化合物，其中Q是H。
12.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物是
13.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物是
14. 一种式IIIa化合物，
15.如权利要求13所述的化合物，其中至少一个t是1，至少一个W1是0，且至少一个 Q是H。
16.如权利要求15所述的化合物，其中所述化合物是
17. 一种治疗炎症的方法，其包含向有需要的患者投与有效量的式III化合物，
18.如权利要求17所述的方法，其中至少一个t是1且至少一个W1是0。
19.如权利要求18所述的方法，其中Q是H。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述化合物是
21.如权利要求17所述的方法，其中所述炎症与代谢病症相关。
22.如权利要求18所述的方法，其中所述代谢病症是II型糖尿病、胰岛素抵抗心血 管疾病、心律失常、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、高甘油三酯血症、血脂障碍、视网膜病、肾 病、神经病或黄斑水肿。
23.如权利要求17所述的方法，其中所述炎症与炎性肠病相关。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述炎性肠病是回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综 合征或克罗恩病。
25.如权利要求17所述的方法，其中所述炎症与神经变性病症相关。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述神经变性病症是神经变性、阿尔兹海默病、多 发性硬化、亨延顿病、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、肌萎缩侧索硬化或脑炎。
27.如权利要求17所述的方法，其中所述炎症与肌肉萎缩病症相关。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述肌肉萎缩病症是杜氏肌营养不良、皮肌炎、包 涵体肌炎、多发性肌炎或恶病质。
29.一种药物组合物，其包含式III化合物，
全文摘要
本发明涉及脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物；包含有效量的脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物的组合物；和用于治疗或预防炎性病症的方法，所述方法包含投与有效量的脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物。
文档编号A61K31/165GK102149673SQ200980135113
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月8日 优先权日2008年7月8日
发明者吉尔·C·米尔恩, 杰西·J·史密斯, 琼·E·比米斯, 迈克尔·R·伊劳谢克 申请人:凯特贝希制药公司