专利名称：使用TrkB激动剂治疗各种病症的制作方法
使用TrkB激动剂治疗各种病症 本发明在来自美国国立卫生研究院的基金第RO1-NS045627号的政府资助下作出。政府具有本发明中的一些权益。本申请要求2008年7月28日提交的美国临时申请序列号61/084，117和2008年 12月1日提交的美国临时申请序列号61/118，907的权益。前面申请的全部公开内容据此通过引用并入。背景
每年神经系统病症和神经精神病症，仅举几个例子，如抑郁、焦虑、肌萎缩侧索硬化和中枢神经损伤等折磨了无数人，其引起包括以下的的许多症状体重变化、减少的精力、头痛、消化问题、慢性痛、麻痹和在某些情况下死亡。作为治疗神经系统病症和神经精神病症而提出的一类生长因子是神经营养蛋白， 其包括脑源性的神经营养因子(BDNF)。据认为BDNF对包括以下的多种神经元群体具有神经营养作用感觉神经元、运动神经元、黑质的多巴胺能神经元和基底前脑的胆碱能神经元，它们与几种神经系统病症和神经精神病症有关。临床前证据表明BDNF可能可用作各种神经系统病症和神经精神病症的治疗剂；然而，这样的基于肽的治疗的体内不稳定性限制了其有效性。代谢性病症中也显示了神经营养蛋白。已知酪氨酸激酶受体trkB或其天然配体之一，例如，BDNF或神经营养蛋白-4(NT4)的突变导致啮齿类和人类严重的饮食过量和肥胖。已经显示trkB配体如BDNF或NT4的施用在几个小鼠肥胖模型中以剂量依赖性方式抑制食欲和体重。越来越多的证据表明TrkB信号传导直接调节食欲、代谢和味道偏好。因此 TrkB激动剂作为代谢病症的潜在治疗剂出现。概述提供了用于治疗包括神经系统病症、神经精神病症(例如，焦虑或抑郁)和代谢病症(例如，肥胖)的病症的新颖的化合物和方法。该方法包括向受治疗者施用治疗有效量的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐或前药
权利要求
1. 一种用于促进受治疗者中神经保护、或治疗受治疗者中抑郁、焦虑或肥胖、或降低受治疗者中抑郁、焦虑或肥胖的风险的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物具有下式
2.如权利要求1所述的化合物，其中A用卤素、-OR1或-NR5R6取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其中A是
4.如权利要求1所述的化合物，其中A是
5.如权利要求1所述的化合物，其中A是
6.如权利要求1所述的化合物，其中R2和R3各自是甲基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R4是-O-C(= 0)-CH3。
8.一种治疗受治疗者中抑郁、焦虑或肥胖、或减少受治疗者中抑郁、焦虑或肥胖的风险的方法，所述方法包括选择患有抑郁、焦虑或肥胖、或处于发展抑郁、焦虑或肥胖的风险中的受治疗者；和向所述受治疗者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其衍生物。
9.一种促进受治疗者中神经保护的方法，所述方法包括 选择需要神经保护的受治疗者；和向所述受治疗者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其衍生物。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述需要神经保护的受治疗者患有肌萎缩性侧索硬化。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述需要神经保护的受治疗者患有中枢神经系统损伤。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述中枢神经系统损伤是脑损伤。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述中枢神经系统损伤是脊髓损伤。
14.如权利要求11所述的方法，其中所述中枢神经系统损伤是中风。
15.如权利要求8或9所述的方法，其中权利要求1所述的化合物或其衍生物被口服施用。
16.如权利要求8或9所述的方法，其中权利要求1所述的化合物或其衍生物被注射施用。
17.如权利要求8或9所述的方法，其中权利要求1所述的化合物是或其药学上可接受的盐或前药。
18.一种激活神经元上TrkB受体的方法，所述方法包括 提供具有TrkB受体的神经元，和使所述TrkB受体在体外与足以激活所述TrkB受体的量的权利要求1所述的化合物或其衍生物接触。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述神经元是哺乳动物细胞。
20.一种组合物，所述组合物包含权利要求1所述的化合物或其衍生物和抗抑郁剂。
21.一种组合物，所述组合物包含权利要求1所述的化合物或其衍生物和抗焦虑剂。
全文摘要
提供了用于激活TrkB受体的新的化合物和方法。该方法包括体内或体外施用治疗有效量的包含四个六元环和取代的或未取代的C5或C6杂芳基或杂环烷基环的化合物和其药学上可接受的盐、前药及衍生物。特别地，提供了用于治疗包括神经系统病症、神经精神病症和代谢病症的病症的方法和化合物。例如，提供了治疗受治疗者中的抑郁、焦虑或肥胖或减少受治疗者中的抑郁、焦虑或肥胖的风险的方法，其包括选择患有抑郁、焦虑或肥胖或处于发展抑郁、焦虑或肥胖的风险中的受治疗者，和向该受治疗者施用治疗有效量的描述的化合物。提供了促进受治疗者的神经保护的另外的方法，其包括选择需要神经保护的受治疗者，和向该受治疗者施用治疗有效量的描述的化合物。
文档编号A61P3/04GK102159215SQ200980137217
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月28日 优先权日2008年7月28日
发明者叶克强 申请人:爱默蕾大学