包封含脂肪酸油乳剂的多糖胶囊的制作方法

专利名称：包封含脂肪酸油乳剂的多糖胶囊的制作方法
包封含脂肪酸油乳剂的多糖胶囊本申请要求2008年9月10日提交的美国申请12/207，拟4的优先权，将其全部内容在此引入作为参考。本发明公开了包含在藻酸胶囊剂型中含有脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂的至少一种油相的新胶囊、其制备方法及其用途。本发明公开了包含包封在藻酸外表面壳中的含脂肪酸油混合物的至少一种油相的组合物。所述组合物可以是无缝胶囊，其具有比明胶胶囊更薄的壳，从而能够包囊更大量的物质。因此，本发明的组合物，即胶囊，可以给药至受试者用于治疗性治疗和/或调节至少一种健康问题，包括例如异常的(irregular)血浆脂质水平(plasma lipid level)、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育(neuronal development)、高甘油三酯血症、心力衰竭和心肌梗塞(MI)后期(post myocardial infarction)。胆固醇和甘油三酯是人类血流中脂蛋白复合物的一部分，可以经由超离心法将其分离成高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和非常低密度脂蛋白(VLDL)级分。胆固醇和甘油三酯是在肝脏中合成的，结合成VLDL，并释放到血浆中。高水平的总胆固醇(总-C)、LDL-C和载脂蛋白B (—种LDL-C和VLDL-C的膜复合物)引起人类动脉粥样硬化，HDL-C及其转运复合物载脂蛋白A的水平降低与动脉粥样硬化的发展有关。此外，人类的心血管发病率和死亡率与总-C和LDL-C的水平直接相关，与HDL-C的水平负相关。另外，研究人员发现非-HDL胆固醇是高甘油三酯血症、血管疾病、动脉粥样硬化疾病和相关病症的一个重要指标。实际上，最近非-HDL胆固醇减少已经被规定作为NCEP ATP III的治疗目标。ω-3脂肪酸可以调节血浆脂质水平、心血管功能和免疫功能、胰岛素作用和神经元发育、及视觉功能。海产品油(marine oil)，通常也称为鱼油，是包括二十碳五烯酸(EPA) 和二十二碳六烯酸(DHA)的ω-3脂肪酸的来源，已发现所述ω-3脂肪酸调节脂质代谢。植物油(plant-based oil)和微生物油(microbial oil)也是ω-3脂肪酸的来源。ω-3脂肪酸可能对于心血管疾病例如高血压和高甘油三酯血症的危险因素，和凝固因子VII磷脂复合物的活性都具有有利的作用。ω-3脂肪酸也可降低血清甘油三酯、升高血清HDL胆固醇、降低收缩压和舒张压和/或脉博，并且可降低凝血因子VII-磷脂复合物的活性。进一步，ω-3脂肪酸通常具有良好的耐受性，不会引起严重的副作用。ω -3脂肪酸的一种形式是来自鱼油的包含DHA和EPA的ω -3长链多不饱和脂肪酸的浓缩物，比如以商标Omacor /LoVazaTM/Zodin /Seacor 销售的。参见例如美国专利 5，502，077,5, 656，667 和 5，698，594。特别地，每 IOOOmg 的 Lovaza 胶囊包含至少 90% 的ω-3脂肪酸乙酯(84%的EPA/DHA)；约465mg的EPA(二十碳五烯酸)乙酯和约375mg 的DHA(二十二碳六烯酸)乙酯。已经报道了将药物制剂成胶囊例如软明胶胶囊或硬明胶胶囊解决了与片剂相关的问题。通常通过使用明胶胶囊提高了稳定性，含有对于氧化和水解敏感的活性药物成分 (API)的明胶胶囊特别明显。一个实例是维生素A，其在空气和光照下相对不稳定；然而，当包囊时，当在指定温度条件和湿度下贮存并报装时，显示出3年或更长时间没有显著的功效损失。美国专利申请公布2004/0224020公开了一种含有在控释核心和立即释放明胶胶囊包衣中的活性剂的口服剂型。已经报道了藻酸胶囊剂型。例如，FR 2745979公开了包含作为动物饲料添加剂的 ω-3脂肪酸的藻酸胶囊。进一步，例如，HU 203038公开了使用藻酸盐凝胶包囊不饱和脂肪酸、脂肪酸酯及其混合物。一些参考文献公开了包含ω-3脂肪酸的肠溶胶囊。例如，美国专利6，531，150 公开了具有水溶性凝胶缓冲层的肠溶胶囊，所述水溶性凝胶缓冲层在ω-3脂肪酸和明胶-基包衣层之间包含酸或酸式盐。进一步，例如欧洲专利申请EP 15295 和德国申请 DE 19930030公开包含用木糖包衣以提供对胃液的耐受性并增加稳定性的ω-3脂肪酸的明胶胶囊。此外，Belluzi 等人，N. Eng. J. Med. ,334(24) :1557_60，1996，和 Belluzi 等人， Gastroenterology, 102 (4) pt. 2 :A542,1992各自都公开了用于延迟递送的肠溶包衣的鱼油胶囊(PUREPA Tillotts-Pharma)。应当理解，前述的一般说明及其后的详细说明仅仅是示例性的和说明的，而不限制如所要求的本发明。本发明进一步涉及胶囊，其具有含至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中所述外表面包封含至少一种油相的乳剂；所述至少一种油相包含脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；和所述乳剂不包含榲梓粘胶(marmelo mucilage).本发明进一步涉及待包封的水包油型乳剂，其包含以所述乳剂的重量计约80% 至约85%的至少一种脂肪酸油混合物；其中所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸乙酯；以及其中所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯；以所述乳剂的重量计约0. 1 %至约3%的表面活性剂；以所述乳剂的重量计约0. 1 %至约6 %的 CaCl2 · 2Η20 ；和以所述乳剂的重量计约至约15%的水。本发明进一步涉及胶囊，其具有含至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中所述外表面包封含至少一种油相的乳剂；所述至少一种油相包含脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳剂的重量计约0. 1至约3%的表面活性剂； 以所述乳剂的重量计约0. 1至约6%的CaC12 · 2H20 ；以所述乳剂的重量计约0. 5至约5% 的水；和所述乳剂不包含榲梓粘胶。本发明进一步涉及一种调节有此需要的受试者中至少一种健康问题的方法，其包括向受试者给药胶囊，该胶囊包含含有至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中所述外表面包封含至少一种油相的乳剂；所述至少一种油相包含脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳剂的重量计约0. 1至约3%的表面活性剂；以所述乳剂的重量计约0. 1至约6%的CaCl2 · 2H20 ；以所述乳剂的重量计约0. 5至约5%的水；和所述乳剂不包含榲梓粘胶；其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、 心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、高甘油三酯血症、心力衰竭和心肌梗塞后期。
本发明进一步涉及胶囊，其具有含至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中所述外表面包封含至少一种油相的乳剂；所述至少一种油相包含脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计至少95%的二十碳五烯酸(EPA)；和所述乳剂不包含榲梓粘胶。本发明进一步涉及胶囊，其具有含至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中所述外表面包封含至少一种油相的乳剂；所述至少一种油相包含脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计少于75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；和所述乳剂不包含榲梓粘胶。本发明进一步涉及待包封的水包油型乳剂，其包含以所述乳剂的重量计约80% 至约85%的至少一种脂肪酸油混合物；其中所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计少于75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳剂的重量计约0. 至约3%的表面活性剂；以所述乳剂的重量计约0. 至约6%的CaCl2 · 2H20 ；和以所述乳剂的重量计约至约15%的水。本发明进一步涉及胶囊，其具有含至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中所述外表面包封含至少一种油相的乳剂；所述至少一种油相包含脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计少于75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳剂的重量计约0. 至约3%的表面活性剂；以所述乳剂的重量计约0. 至约6%的CaCl2 · 2H20 ；以所述乳剂的重量计约0. 至约5%的水；并且所述乳剂不包含榲梓粘胶。本发明进一步涉及一种调节有此需要的受试者中至少一种健康问题的方法，其包括向受试者给药胶囊，该胶囊包含含有至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中所述外表面包封含至少一种油相的乳剂；所述至少一种油相包含脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计少于75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳剂的重量计约0. 1至约3%的表面活性剂； 以所述乳剂的重量计约0. 1至约6%的CaCl2 · 2H20 ；以所述乳剂的重量计约0. 5至约5% 的水；并且所述乳剂不包含榲梓粘胶；其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、高甘油三酯血症、心力衰竭和心肌梗塞后期。本发明进一步涉及胶囊，其具有含至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中所述外表面包封含至少一种油相的乳剂；所述至少一种油相包含油和至少一种表面活性剂； 和所述乳剂不包含榲梓粘胶。更进一步，本发明涉及待包封的水包油型乳剂，其包含以所述乳剂的重量计约80%至约85%的油；以所述乳剂的重量计约0. 至约3%的表面活性剂；以所述乳剂的重量计约0. 至约6% CaCl2 · 2H20 ；和以所述乳剂的重量计约至约15%的水。本发明还涉及胶囊，其具有含至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中 所述外表面包封含至少一种油相的乳剂；所述至少一种油相包含油和至少一种表面活性剂；以所述乳剂的重量计约0. 至约3%的表面活性剂；以所述乳剂的重量计约0. 至约6%的CaCl2 · 2H20 ；以所述乳剂的重量计约0. 至约5%的水；并且所述乳剂不包含榲梓粘胶。另外，本发明涉及一种调节有此需要的受试者中至少一种健康问题的方法，其包括向受试者给药胶囊，该胶囊包含含有至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中所述外表面包封含至少一种油相的乳剂；所述至少一种油相包含油和至少一种表面活性剂；以所述乳剂的重量计约0. 1至约3%的表面活性剂；以所述乳剂的重量计约0. 1至约6%的 CaCl2 · 2H20 ；以所述乳剂的重量计约0. 5至约5%的水；并且所述乳剂不包含榲梓粘胶；其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、高甘油三酯血症、心力衰竭和心肌梗塞后期。所述油可以选自不饱和油、单不饱和油、多不饱和油和饱和油。而且，可以将药用试剂或营养试剂混悬、分散或溶于所述油中。还预期具体描述油的那些权利要求涵盖在本发明的整个说明书中列举的要素。本发明涵盖脂肪酸混合物和/或油。


图1(a)至1(d)图示了在雄性小猪(minipigs)单次口服给药Omacor 和含 K85EE的本发明组合物之后，EPA和DHA的平均血浆浓度对时间曲线。具体地，图1 (a)显示在口服给药2g O个胶囊)之后的平均EPA血浆浓度。图1(b)显示在口服给药2g O个胶囊)之后的平均DHA血浆浓度。图1 (c)显示在口服给药4g (4个胶囊)之后的平均EPA血浆浓度。图1 (d)显示在口服给药4g (4个胶囊)之后的平均DHA血浆浓度。图2图示了在藻酸和明胶胶囊中的EPA和DHA的溶出度。

发明内容
如下更详细地描述本发明的具体的方面。如在本申请中使用的以及如在本文阐述的术语和定义意味着代表在本发明中的含义。将本文提及的和上述参考的专利和科技文献引入本文作为参考。如果与引入作为参考的术语和/或定义相冲突，以本文提供的术语和定义为准。单数形式“一个(种)”和“所述的”包括复数参考，除非上下文另有规定。如本文使用的术语“ ω-3脂肪酸”包括天然的和合成的ω-3脂肪酸，及其可药用酯、游离酸、甘油三酯、衍生物、偶联物(参见，例如，^loga等人，美国专利申请公布 2004/0254357，和Horrobin等人，美国专利6，245，811，将每篇都引入本文作为参考)、前体、盐及其混合物。ω-3脂肪酸的实例包括，但不限于ω-3多不饱和的、长链脂肪酸，如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亚麻酸(ALA) ；二i^一碳五烯酸(HPA)； 二十二碳五烯酸(DPA) ；二十碳四烯酸；和十八碳四烯酸；以及ω-3脂肪酸与甘油的酯，比如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；以及ω-3脂肪酸与伯醇、仲醇和/或叔醇的酯，如例如脂肪酸甲酯和脂肪酸乙酯。进一步，例如ω-3脂肪酸油是长链脂肪酸，如EPA和DHA、其甘油三酯(TG)、其乙酯(EE)和/或其混合物。所述ω-3脂肪酸、其酯、甘油三酯、衍生物、偶联物、前体、盐和/或其混合物可以以其纯形式和/或作为油的组分使用，所述油例如如海产品油(例如，鱼油和纯化鱼油浓缩物)、微生物油和植物油。本发明的脂肪酸油混合物包含ω-3脂肪酸，比如EPA和DHA。所述油混合物可以进一步包含至少一种不同于EPA和DHA的其它ω-3脂肪酸，选自α-亚麻酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和十八碳四烯酸。本发明涵盖的其他的ω-3脂肪酸及其混合物的实例包括在欧洲药典Ester 90中定义的ω-3脂肪酸，以及例如如在欧洲药典Omega-3甘油三酯、欧洲药典ω-3酸乙酯60中定义的纯化的海产品油，或ω-3酸专论中定义的富含ω-3脂肪酸的鱼油。适于本发明且包含不同脂肪酸混合物(例如，可以为甘油三酯(TG)、乙酯(EE)、 游离脂肪酸形式(FA)和/或如磷脂的形式)的ω-3脂肪酸的市售实例包括，但不限于 hcromega co-3 海产品油浓缩物，比如 hcromega TG7010 SR. Incromega E7010SR、 Incromega TG6015、 Incromega EPA500TG SR、 Incromega E400200SR、 Incromega E4010、 Incromega DHA700TG SR、 Incromega DHA700E SR、 Incromega DHA500TG SR、 Incromega TG3322SR、 Incromega E3322SR,Incromega TG3322、 Incromega Ξ3322、 Incromega Trio TG/EE (Croda International PLC,Yorkshire,England) ；EPAX6000FA、 EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、EPAX7010EE、EPAX5500EE、EPAX5500TG、EPAX5000EE、 EPAX5000TG、EPAX6000EE、EPAX6000TG、EPAX6000FA、EPAX6500EE、EPAX6500TG、EPAX4510TG、 EPAX1050TG、EPAX2050TG、EPAX7010TG、EPAX7010EE、EPAX6015TG/EE、EPAX4020TG 禾P EPAX4020EE(EPAX 是挪威 Austevoll Seafood ASA 公司的全资子公司)；Omacor / Lovaza / ’Zodin /Seacor 制成的药品，K85E 和 AGP 103 (Pronova BioPharma Norge AS) ；MEG-3 EPA/DHA 鱼油浓缩物(Ocean Nutrition Canada) ；DHA FNO "Functional Nutritional Oil"and DHA CL "Clear Liquid”(Lonza) ；Superba Krill Oil(Aker)； Martek生产的包含DHA的ω-3产品；N印tune磷虾油(N印tune) ；M011ers生产的鳕肝油产品和抗反流的鱼油浓缩物(TG) ；Lysi ω-3鱼油；Seven Seas Triomega Cod Liver Oil
Blend (Seven Seas) ；Fri Flyt Omega-3 (Vesteralens) ^Epadel(Mochida)0另外的油包括甘油三酯植物油，通常称为长链三酸甘油酯，比如蓖麻油、玉米油、 棉籽油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化大豆油和氢化植物油；中链甘油三酯，比如来源于椰子油或棕榈种子油、甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的那些。除了混酸甘油酯之外，存在其它油，比如丙二醇的酯，比如丙二醇的辛酸/癸酸混合二酯，饱和的椰子油和棕榈坚果油-衍生的辛酸、亚油酸、琥珀酸或癸酸脂肪酸甘油或丙二醇的酯，及脂肪酸和脂肪醇之间形成的酯，比如癸酸或辛酸和甘油之间形成的酯。在本发明范围内的其它油为包括天然存在的乳化剂的那些。一种这样的油是大豆油，其包含卵磷脂。卵磷脂可在呈高油脂产品的食品制备中作为乳化剂。在本发明范围内的优选的油是在例如20°C至95°C 范围的温度下为液体或可以转变成液体的那些。根据本发明的脂肪酸油混合物可以来源于动物油或非动物油或者可以是其组分。 在本发明的一些实施方案中，ω-3脂肪酸的混合物可以来自至少一种选自海产品油、植物油和微生物油的油。海产品油包括，例如鱼油、磷虾油和来源于鱼的脂质成分。植物油包括， 例如亚麻籽油、低芥酸菜子油(canola oil)、芥子油和大豆油。微生物油包括，例如Martek 的产品。所述油混合物可以进一步包括至少一种ω-6脂肪酸。在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸比如ω-3脂肪酸是酯化的，比如烷基酯。那些烷基酯可以包括，但不限于乙酯、甲酯、丙酯和丁酯及其混合物。在至少一个实施方案中，所述ω-3脂肪酸以游离脂肪酸(FA)形式存在。根据另一个实施方案，所述脂肪酸选自甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。在另一个实施方案中，所述脂肪酸是磷脂的形式。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物和/或油相可以充当活性药物成分 (API)。在一些实施方案中，所述油混合物可以包括调味油、食品和/或食品添加剂。所述油混合物还可以是用于油溶性活性物质的载体，其中所述油溶性活性物质包含另外的药物试剂、营养试剂、调味剂、芳香剂或食品。所述油本身可以是活性成分，比如食品或药物、营养制品、兽医学的活性成分，或者其可以是用于食品的载体或活性成分比如药物、营养制品或兽医学的活性试剂。当所述油用作食品的载体或活性成分比如药物、营养制品或兽医学的活性试剂时，所述食品或活性成分比如比如药物、营养制品或兽医学的活性试剂可以溶于所述油中，或者分散于所述油中。所述油可选自以包囊形式有用的任何油或油的组合，例如用于药物、兽医学、营养制品和食品工业。合适的油包括，但不限于来源于海洋或非海洋来源的油，包括鱼油、动物油、 植物油、微生物油、或其提取物；其为通过合成或其它方式得到的化合物油或其制剂；或其为脂肪酸、酯、盐或其衍生物的油。在本发明的至少一个实施方案中，所述胶囊包括海产品油，比如鱼油。如本文使用的术语“藻酸”包括藻酸和/或其可药用盐，通常指包含(1-4)-连接的β -D-甘露糖醛酸(M)及其C-5差向异构体α -L-古罗糖醛酸(guluronate) (G)残基的共聚物。适于本发明的藻酸盐的非限制性实例包括钙、锶、钡和铝的藻酸盐。在一个实施方案中，藻酸全部为M-藻酸或部分地是M-藻酸。在另一个实施方案中，藻酸全部为G-藻酸或部分地是G-藻酸。在另一个实施方案中，藻酸包含M-藻酸和G-藻酸的组合。在至少一个实施方案中，所述藻酸含有的G-藻酸含量为至少30%重量。在其它的实施方案中，所述藻酸含有的G-藻酸含量范围为约40%至约80%重量。在至少一个实施方案中，所述藻酸占所述壳总重量的约至约80%重量。在本发明的至少一个实施方案中，所述藻酸包含 M-藻酸、G-藻酸或其组合。在至少一个实施方案中，含藻酸的胶囊的外表面壳包含M-藻酸。在一个实施方案中，所述壳中的藻酸为多价金属离子藻酸盐，其具有(a)基于M 和G含量的重量计，M含量为50%-62%重量；和(b)当在20°C下，使用Brookfield LV 粘度计，以60rpm和轴#1)，在3. 5 %水溶液中作为单价金属离子藻酸盐测量时，粘度为 35_80cpso在至少一个实施方案中，当向受试者给药时，所述藻酸壳实现ω-3脂肪酸的定时释放递送。在本发明的一些实施方案中，所述藻酸壳进一步包含着色剂、稳定剂、甜味剂、增塑剂和/或硬化剂。在至少一个实施方案中，所述藻酸壳包含以总壳重量计约10%至约80%重量的增塑剂。作为包含在所述胶囊壳的其它聚合物包括聚酯、聚丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、多糖、聚乙二醇及其混合物。其它的聚合物可以包括，例如明胶、羧甲基纤维素藻酸盐、角叉菜胶、果胶、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素乙酰邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L和幻、二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯共聚物 (Eudragit E)、三甲基铵甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，Eudragit RL和RS)、乳酸和乙醇酸的聚合物和共聚物、及其混合物。在一个实施方案中，所述聚合物包含增塑剂添加剂，比如例如但不限于柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸丁酯及其混合物。可以任选地加入其它的添加剂，以改善和/或促进包封过程，比如例如流化剂，比如滑石粉。
本发明的胶囊可以包括至少一种非活性药物成分(本文中通常也称为“赋形剂”)。非活性成分可以使活性成分增溶、助悬、增稠、稀释、乳化、稳定、防腐、保护、着色、调味和/或调制成可应用的有效制剂，因此，其可以是安全的、方便的和/或以其它方式为使用可接受的。所述至少一种非活性成分可以选自胶态二氧化硅、交聚维酮、乳糖一水合物、 卵磷脂、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、月桂基硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、滑石粉、二氧化钛禾口黄原胶(xanthum gum)。表面活性剂可以选自例如乙酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯，比如醋精、二醋精、 三醋精和/或其混合物。合适的乙酰化脂肪酸甘油酯包括，但不限于乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯及其混合物。另外，所述表面活性剂可以选自脂肪酸甘油酯，比如例如，包含约6-22个碳原子的脂肪酸组分的那些。脂肪酸甘油酯可以选自甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯和/或其混合物。合适的脂肪酸甘油酯包括，但不限于甘油单酯、甘油二酯、与具有约6-12个碳的脂肪酸形成的中链甘油三酯及其混合物。Capmul MCM(中链甘油单酯和甘油二酯)是一个实例。根据本发明的表面活性剂可以选自丙二醇酯。例如，丙二醇酯包括但不限于丙二醇碳酸酯、丙二醇单醋酸酯、丙二醇二醋酸酯、丙二醇脂肪酸酯、乙酰化丙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸单酯、丙二醇脂肪酸二酯及其混合物。脂肪酸可以包括例如约6-22个碳原子。 丙二醇酯的实例包括，但不限于丙二醇单辛酸酯(Capryol )、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、及其混合物。根据本发明的表面活性剂可以选自乙二醇酯，比如例如乙二醇单醋酸盐、二甘醇酯、聚乙二醇酯及其混合物。另外的实例包括乙二醇单醋酸酯、乙二醇二醋酸酯、乙二醇脂肪酸单酯、乙二醇脂肪酸二酯及其混合物。另外，所述乙二醇酯可以选自聚乙二醇脂肪酸单酯、聚乙二醇脂肪酸二酯及其混合物。乙二醇酯可以由聚乙二醇和甘油三酯、植物油和/或其混合物的酯交换获得，包括例如以Labrafil 和Labrasol 销售的那些。例如4至25个亚烷基部分的聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯(也称为聚山梨酯，比如聚山梨酯20、聚山梨酯40和聚山梨酯80)，例如单月桂基酯、三月桂基酯、棕榈基酯、硬脂酰基酯和油基酯包括，例如Tween ,比如Tween 80、Tween 40和Tween 20。在本发明中可以使用的表面活性剂的其它实例包括Crillet，比如Crillet 4和Crillet 1、Span 20和Crill 1。 在本发明的至少一个实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40和聚山梨酯80。另一组合适的表面活性剂的包括丙二醇单辛酸酯、长链脂肪酸的甘油酯和聚乙二醇酯的混合物、聚氧乙烯蓖麻油、壬基酚聚氧乙烯醚(nonylphenol ethoxylates, Tergitol )、甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酉旨、聚乙二酉享-聚丙二酉享共聚物(polyethylene-polypropylene glycol copolymer) 和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。进一步的实例包括泊洛沙姆188、普流尼克/Lutrol F68、Brij 96V、Cremophor EL、Etocas 35HV、Cremophor RH 40、HC0-40、Croduret 40LD、 Cremophor RH 60、HC0-60 和 Solutol HS-15。另一组合适的表面活性剂包括磷脂，比如大豆磷脂、卵磷酯、二油酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰甘油、PEG-基化磷脂和二肉豆蔻基磷脂酰胆碱。可以使用的亲水性溶剂包括，但不限于醇类，包括水混溶性醇类，比如无水乙醇和/或甘油。其它的醇类包括二醇，例如由氧化物比如氧化乙烯可获得的任何二醇，例如 1，2-丙二醇。其它非限制性实例包括多元醇，例如聚亚烷基二醇，例如聚(C2_3)亚烷基二醇。一个非限制性实例是聚乙二醇。所述亲水性组分可以包括N-烷基吡咯烷酮，比如， 但不限于Ν-((^_14烷基)吡咯烷酮，比如N-甲基吡咯烷酮、三((V4烷基)柠檬酸酯，例如枸橼酸三乙酯、二甲基异山梨醇、(C5_13)链烷酸，例如辛酸和/或丙二醇碳酸酯。所述亲水性溶剂可以包括主要的或单独的组分，例如醇，例如C1-4醇，例如乙醇，或者是共组分 (co-component)，例如其可以选自低级偏醚(pattial lower ethers)或低级链烷醇。合适的偏醚包括例如Transcutol (其具有式C2H5-[O-(CH2)J2-OH)、Glycofurol (也称为四氢糠醇聚乙二醇醚)、或低级链烷醇比如乙醇，比如例如，乙酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。在本发明的一些实施方案中，所述胶囊包封至少一种包含脂肪酸油混合物、水和至少一种表面活性剂的油相。在一些实施方案中，所述油相包含乳剂，比如水包油型乳剂、 油包水型乳剂或水包油包水型乳剂。所述至少一种油相可以包括ω-6脂肪酸。ω-6脂肪酸的实例包括，但不限于亚油酸、Y-亚油酸和花生四烯酸。根据本发明的一些实施方案，所述乳剂包含以所述乳剂的重量计至少30%的油混合物，比如以所述乳剂的重量计至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或者甚至至少 95%的油混合物。例如，在一些实施方案中，所述乳剂包含以所述乳剂的重量计约75%至约 90%的油混合物，比如以所述乳剂的重量计约80%至约85%的油混合物、以所述乳剂的重量计约85 %至约90 %的油混合物。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少 70%的ω-3脂肪酸，比如以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%重量、至少80%重量、至少90%、或者甚至约95%重量的ω-3脂肪酸。在至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物是包含以该脂肪酸油混合物的重量计约90%至95%的ω-3脂肪酸。在至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少80%的ω-3脂肪酸。所述脂肪酸油混合物可以包括，例如EPA、DHA、DPA、HPA或其任意组合。所述EPA、 DHA, DPA和HPA可以彼此独立地为例如选自乙酯、游离脂肪酸和甘油三酯的形式。在至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物进一步包含至少一种不同于EPA和DHA的ω-3脂肪酸，选自α-亚麻酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和十八碳四烯酸。在一些实施方案中，EPA和DHA的总和占所述脂肪酸油混合物的大于70%重量，比如占所述脂肪酸油混合物的大于75%重量、大于80%重量、大于85%重量、大于90%重量、 或者甚至大于95%重量。例如，在一些实施方案中，EPA和DHA的总和占所述脂肪酸油混合物的约70%至约95%重量，比如所述脂肪酸油混合物的约75%至约90%重量，比如约80 至约88%重量。在至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少80%的EPA和DHA。在至少一个实施方案中，EPA和DHA的总和占所述脂肪酸油混合物的约84%重量。在本发明的一些实施方案中，EPA DHA的重量比为约1 10至10 1、约1 8 至 8 1、约 1 6 至 6 1、约 1 5 至 5 1、约 1 4 至 4 1、约 1 3 至 3. 1 或约 1. 2
18至2 1。在至少一个实施方案中，EPA DHA的重量比为约1 2至2 1。在至少一个实施方案中，EPA DHA的重量比为约1 1至2 1。在至少一个实施方案中，EPA DHA 的重量比为约1.2至1.3。在本发明的一些实施方案中，所述胶囊是药物制剂，其中EPA和DHA的总和占所述脂肪酸油混合物的至少75%重量，比如占所述脂肪酸油混合物的80^^85^^90^^95%重量或其中任何量。在一些实施方案中，例如EPA和DHA的总和占所述脂肪酸油混合物的约 75%至约95%重量，比如该脂肪酸油混合物的约75%至约90%重量、该脂肪酸油混合物的约75 %至约85 %重量、该脂肪酸油混合物的约75 %至约80 %、该脂肪酸油混合物的约80 % 至约95%重量、该脂肪酸油混合物的约80%至约90%重量、该脂肪酸油混合物的约80%至约85 %重量、该脂肪酸油混合物的约85 %至约95 %重量、该脂肪酸油混合物的约85 %至约 90 %重量，进一步，例如该脂肪酸油混合物的约90 %至约95 %重量，或之间的任何量。在至少一个实施方案中，EPA和DHA的总和占所述脂肪酸油混合物重量的约80%至约85%，比如 84%。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少 90%的EPA，比如基于该脂肪酸油混合物重量的至少95%的EPA。在至少一个实施方案中， 所述胶囊为药物制剂，其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少 95% 的 EPA。在其它的实施方案中，所述胶囊为食品或营养补剂，其中EPA和DHA的总和占所述脂肪酸油混合物的少于75%重量。在一些实施方案中，例如EPA和DHA的总和占所述脂肪酸油混合物的少于70%、少于65%、少于60%、少于55%、少于50%、少于45%、少于40% 或者甚至少于35%重量。在一些实施方案中，EPA和DHA的总和占所述脂肪酸油混合物的约30%至约75%重量，比如该脂肪酸油混合物的约30%至约70%重量、该脂肪酸油混合物的约30%至约65%重量、该脂肪酸油混合物的约30%至约55%重量、该脂肪酸油混合物的约30%至约50%重量、该脂肪酸油混合物的约30%至约45%重量、该脂肪酸油混合物的约 30 %至约40 %重量，并且进一步，例如该脂肪酸油混合物的约30 %至约35 %重量。例如，在一些实施方案中，EPA和DHA的总和占所述脂肪酸油混合物的70 %、65 %、60 %、55 %、50 %、 45%、40%、35%、30%重量或之间的任何量。在一个进一步的实施方案中，EPA和DHA的总和占所述脂肪酸油混合物的约30%至约35%、约35至约40%、约40%至约45%、约45% 至约50 %、约50 %至约55 %、约60 %至约65 %、约65 %至约70 %，和更进一步约70 %至约 75%。在至少一个实施方案中，EPA和DHA的存在量范围为以所述脂肪酸油混合物的重量计约35%至约75%、以所述脂肪酸油混合物的重量计约40%至约70%的EPA和DHA、以所述脂肪酸油混合物的重量计约40%至约65%的EPA和DHA、以所述脂肪酸油混合物的重量计约40%至约60%的EPA和DHA、以所述脂肪酸油混合物的重量计约40%至约55%的EPA 和DHA或以所述脂肪酸油混合物的重量计约50%至约55%的EPA和DHA。所述乳剂可以包含以该乳剂的重量计约0. 05%至约25%的水，比如以该乳剂的重量计约0. 至约20% 的水，比如以该乳剂的重量计约0. 至约15%的水。水可以是纯净水。待包封的水包油型乳剂可以包含例如以该乳剂的重量计约0. 5%至约20%的水，比如以该乳剂的重量计约
至约15%的水，或甚至以该乳剂的重量计约至约10%的水。在一些实施方案中，包封之后的乳剂包含例如以该乳剂的重量计约0. 05%至约10%的水，比如以该乳剂的重量计约0. 至约7%的水，或甚至以该乳剂的重量计约0. 5至约5%的水。所述乳剂可以包含以该乳剂的重量计约0. 至约5%的表面活性剂，比如以该乳剂的重量计约0. 至约4%的表面活性剂，比如以该乳剂的重量计约0. 至约3%的表面活性剂。所述乳剂可以包含以所述乳剂的重量计约0. 至约10%的至少一种胶凝剂，比如以该乳剂的重量计约0. 至8%的胶凝剂，比如以该乳剂的重量计约6%的胶凝剂。在至少一个实施方案中，所述胶凝剂是氯化钙二水合物(CaCl2 · 2H20)。所述乳剂可以进一步包含至少一种抗氧剂。根据本发明的抗氧剂的非限制性实例包括α-生育酚(维生素Ε)和EDTA 二钠钙。在至少一个实施方案中，所述乳剂包含至少一种选自抗氧剂和胶凝剂的组分。在本发明的至少一个实施方案中，所述胶囊是无缝的。在至少一个实施方案中，所述胶囊不包含榲梓粘胶。在至少一个实施方案中，所述胶囊包含多糖凝胶膜外表面壳，和任选地在所述凝胶膜上的涂层。所述多糖凝胶膜可以是离子的。在一些实施方案中，所述多糖凝胶膜进一步包含一种或多种第二成膜剂。示例性的第二成膜剂包括邻苯二甲酸醋酸纤维素、丁二酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟基纤维素酯、邻苯二甲酸乙酸聚乙烯酯、丁酸乙酸聚乙烯酯、乙酸乙烯酯马来酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、藻酸丙二醇酯、聚乙烯醇、角叉菜胶、果胶、壳聚糖、瓜尔胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、淀粉和麦芽糖糊精。在本发明的一些实施方案中，包含无缝胶囊的多糖凝胶膜是包含藻酸、藻酸丙二醇酯和果胶中至少一种的离子凝胶膜。所述藻酸、藻酸丙二醇酯和果胶中的至少一种可以以可药用盐的形式存在，其非限制性实例包括钙盐、锶盐、钡盐或铝盐。本发明的无缝胶囊的离子型多糖可以包括具有如下重均分子量范围的藻酸约20，000道尔顿至约500，000 道尔顿，比如约50，000道尔顿至约500，000道尔顿、或约100，000道尔顿至约500，000道尔顿、或约150，000道尔顿至约500，000道尔顿、或约150，000道尔顿至约300，000道尔顿、或约20，000道尔顿至约200，000道尔顿、或约20，000道尔顿至约100，000道尔顿、或约30，000道尔顿至约80，000道尔顿、或约30，000道尔顿至约60，000道尔顿、或者甚至约 30，000道尔顿至约40，000道尔顿。在本发明的一些实施方案中，所述离子型多糖包含两种藻酸组分的混合物，比如如下的混合物(i)具有重均分子量范围约30，000道尔顿至约 40，000道尔顿的藻酸；和(ii)具有重均分子量范围约150，000道尔顿至约500，000道尔顿的藻酸。在一些实施方案中，⑴与(ii)的比例⑴( )可以为约0. 1至约20，比如约 1至约16。本发明公开的胶囊可以是球形或不同于球形的形状。例如，在本发明的一些实施方案中，所述胶囊是椭园形、卵圆形或圆柱形。所述胶囊可以是湿的或无水的。本发明胶囊的包含藻酸壳的多糖凝胶膜的厚度范围可以为约0. 01毫米(mm)至约50毫米。所述多糖凝胶膜可以是湿的或无水的。在一些实施方案中，所述多糖凝胶膜的厚度范围为约0. 3毫米至约4毫米。在一些实施方案中，所述多糖凝胶膜的厚度范围为约 0. 04毫米至约0. 5毫米。在一些实施方案中，所述壳的厚度范围为约0. Olmm至约5mm，比如约 0. 03mm 至约 1mm、约 0. 05mm 至约 0. 5mm、约 0. 05mm 至约 0. 2mm、约 0. 05mm 至约 0. 17mm、 或者甚至约0. 05mm至约0. 15mm。根据本发明的胶囊可以具有的湿胶囊直径范围为约0. 5毫米至约50毫米，比如约 1毫米至约40毫米，其中所述凝胶膜具有的厚度范围为约0. 1毫米至约5毫米，比如约0. 3 毫米至约4毫米。在一些实施方案中，所述胶囊是无水的，所述凝胶膜包含在外表面上的无水多糖凝胶膜，其构成至多10%重量的无水胶囊。在一些实施方案中，所述无水胶囊具有的直径范围为约0. 5毫米至约35毫米，其中所述无水多糖凝胶膜具有的厚度范围为约0. 01毫米至约5毫米。在一些实施方案中，所述无水多糖凝胶膜的厚度为约0. 04毫米至约0. 5毫米。在一些实施方案中，所述胶囊包含约0.400g至约1.300g的含有ω-3脂肪酸的油混合物。例如，在一些实施方案中，所述胶囊包含约0. 400g至约0. 800g的油混合物，比如约0. 500g至约0. 700g的油混合物，比如约0. 600g至约0. 650g的油混合物，或约0. 500g 至约0. 550g的油混合物。在一些实施方案中，所述胶囊包含约0.650g的油混合物。在一些实施方案中，所述胶囊包含约0. 550g的油混合物。在至少一个实施方案中，所述胶囊包含约0. 600g的油混合物。在其它的实施方案中，所述胶囊包含约0. SOOg至约1. 300g的油混合物，比如约1. OOOg至约1. 200g的油混合物，比如约1. IOOg至约1. 250g的油混合物。 在至少一个实施方案中，所述胶囊包含约1. 150g的油混合物。在至少一个实施方案中，所述胶囊包含约1. 200g的油混合物。根据本发明，可以向有此需要的受试者给药作为胶囊形式的ω-3脂肪酸，所述胶囊具有的总胶囊重量为约0. IOOg至约10. OOOg,比如约0. 500g至约8. OOOg,包括约0. 250g 至约5. OOOg和约0. 400g到约2. 000g。在所述单元剂型中，例如，包含ω-3脂肪酸的胶囊可以包含的总胶囊重量范围为约0. IOOg至约4. OOOg,比如约1. OOOg至约4. 000g，进一步地比如2. OOOg和/或4. OOOg单元剂量。在至少一个实施方案中，可以向受试者给药以如下单元剂量范围的胶囊约0. 400g至约2. 000g,比如约0. 400g至约1. 740g,比如约0. 420g 至约 1. 680g。ω-3脂肪酸的每日剂量可以以1至10次剂量给药，比如每日1至4次，比如每日一次、两次、三次或四次，进一步地例如每日一次、两次或三次。给药可以是向受试者提供 ω-脂肪酸剂量的口服形式或任何其它给药形式。在一个实施方案中，与现有技术的剂型相比，一次或两次作为常规完全强度剂量给药，本发明的剂型可以提高活性成分的功效。在一个实施方案中，与现有技术的剂型相比，本发明的剂型可以减少ω-3脂肪酸的剂量，而仍然保持或者甚至提高每种活性成分的功效。根据至少一个实施方案，将水包油型乳剂包封在用于口服给药比如无缝胶囊的胶囊中。所述无缝胶囊通常也称为软胶囊。本发明的无缝胶囊可以通过在WO 2003/084516中公开的方法制备，其包括(a) 制备包含油、水、乳化剂和至少一种水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸的乳剂，其中所述油的存在量为以所述乳剂的重量计至少50%;和(b)将至少一部分乳剂加入到包含至少一种离子型多糖的含水凝胶浴中，从而将至少一部分乳剂包囊在多糖凝胶膜中，和任选地(c) 干燥得到的胶囊。所述含水凝胶浴可已包含藻酸的量为以该凝胶浴的重量计3%至4%。所述凝胶浴也可包含以该凝胶浴的重量计0. 至0. 5%的单价金属盐，比如氯化钠。然后， 在水中洗涤胶囊，之后在包含水、甘油和非结晶增塑剂的含水增塑剂溶液中处理，其中非结晶增塑剂与甘油的重量比为约1 1至约8 1。然后，可以干燥该胶囊。在本发明的一个实施方案中，所述至少一种多价金属盐是氯化钙(CaCl2)，所述至少一种离子型多糖是藻酸。在至少一个实施方案中，所述藻酸全部是M-藻酸或部分是M-藻酸。在至少一个实施方案中，所述藻酸全部是或部分是G-藻酸。在至少一个实施方案中， 所述藻酸包含M-藻酸和G-藻酸的混合物。与明胶胶囊相比，在藻酸胶囊中包含ω 3脂肪酸的一个优点是可以包括增加量的 ω3脂肪酸作为活性成分，因为无缝藻酸胶囊的平均薄膜厚度显著地更薄，比如比明胶薄膜更薄大于20%、或更薄大于25%、或更薄大于30%、或更薄大于50%、或更薄大于80%、或者甚至大于85%。藻酸胶囊可以提供优于明胶胶囊的一些益处。例如，藻酸胶囊可以比明胶胶囊更具热稳定和湿度稳定。进一步，藻酸胶囊不需要与明胶胶囊类似地试验牛海绵状脑(SSE)， 藻酸胶囊可以减少胃肠返流疾病症状，比如嗳气。另外，由于胶囊壁更薄，藻酸胶囊可能更小。对于相同的胶囊尺寸，更薄的壁可允许增加填充体积。增加填充体积可以引起每个胶囊的剂量更大，因此，对于给定剂量，受试者每天将需要更少的胶囊。藻酸胶囊的粘性更小， 因此它们将更容易吞服，且不会粘在一起。所述胶囊的外观也可以更透明无色，其可以改善患者的感受。藻酸胶囊可以具有增加的填充体积，其能够使每单位体积胶囊的剂量更大。与明胶胶囊相比，所述胶囊的填充体积可以增加约20%、或约25%、或者甚至约30%。因此，为了获得相同的治疗，可以向受试者给药更少数量的藻酸胶囊，比如给药3个藻酸胶囊代替4 个明胶胶囊。还可以制备较小的胶囊，其具有与更大的明胶胶囊相同的剂量。较小的尺寸可以提高患者顺应性，因为该胶囊可以更容易吞服。每单位体积胶囊更大的剂量可以减少需要开始达到给定剂量活性药物成分(API)的胶囊数量。根据本发明，API通常可以包括油混合物，比如来源于海产品油的，比如鱼油、磷虾油，和来源于鱼油、植物油和微生物油的脂质组分，以及包含ω-3脂肪酸的海产品油、植物油和微生物油。本发明的胶囊可以包含除了海产品油、植物油和微生物油之外的其它活性药物成分。在一些实施方案中，所述胶囊可以进一步包括至少一一种微包封在海产品油或胶囊壳中的其它活性药物成分。本发明的胶囊可以适于大剂量活性物质、对酸敏感性活性物质、产生胃刺激的活性物质或对氧敏感的活性物质。本发明的单个藻酸胶囊可以包含比相同尺寸的明胶胶囊的含量更少或更多的油混合物(例如，API或补充油浓缩物)。例如，与相同尺尺寸的明胶胶囊相比，本发明的胶囊可以包含约 0. 5,0. 6,0. 7,0. 8,0. 9,1. 0,1. 1、1. 2,1. 3,1. 4,1. 5,1. 6,1. 7,1. 8、1. 9 或 2 倍量
的油混合物。在至少一个实施方案中，单个藻酸胶囊包含约0. 400g至约0. 440g的油混合物。在另一个实施方案中，单个藻酸胶囊包含约0. SOOg至约0. 880g的油混合物。在仍然另一个实施方案中，单个藻酸胶囊包含约0. 480g到约0. 520g的油混合物。在另一个实施方案中，单个藻酸胶囊包含约0.980g至约1.020g的油混合物。在另一个实施方案中，单个藻酸胶囊包含约1. 200g到约1. 400g的油混合物。在另一个实施方案中，单个藻酸胶囊包含约1. 680g的油混合物。在另一个实施方案中，单个藻酸胶囊包含约1. 740g的油混合物。
本发明的胶囊、无缝胶囊和/或微胶囊的制备可以按照在文献中描述的任何方法进行。作为说明而不是限制，可以将获得胶囊的不同方法归类为下述种类A)单纯凝聚法(simple coacervation method)制备所述聚合物和该聚合物的可能添加剂在合适溶剂中的溶液。将待包封的药物悬浮所述溶液中，加入所述聚合物的非溶剂促使该聚合物沉积在药物晶体上。这样的方法的实例可以在例如ES 2009346, EP 0052510和EP0346879中找到。B)复合凝聚法(complex coacervation method)复合凝聚法是基于具有相反电荷的两种胶体之间的相互作用，其产生沉积在待包封药物颗粒上的不溶性复合物，形成分离药物的膜。这样的方法的实例可以在例如GB 1393805中找到。C)复乳法(double emulsion method)将待包封的药物溶于水中或其它共助剂的溶液中，并将其在聚合物和添加剂在合适溶剂比如例如二氯甲烷中的溶液中乳化。将得到的乳液依次在水中或乳化剂比如聚乙烯醇的水溶液中乳化。一旦进行第二次乳化，利用蒸发或萃取除去其中所述聚合物和增塑剂溶解的溶剂。通过过滤或蒸发直接获得得到的微胶囊。这些方法的实例也可以在专利文献比如US 4，652，441中找到。D)单纯乳化法(simple emulsion method)将待包封的药物、聚合物和添加剂一起溶解在合适溶剂中。在水中或乳化剂溶液比如聚乙烯醇中乳化该溶液，并通过蒸发或萃取除去有机溶剂。通过过滤或干燥回收得到的微胶囊。该方法的实例也可以在例如US 5，445，832中找到。E)溶齐Ll蒸发法(solvent evaporation method)将待包封的药物、聚合物和添加剂一起溶解在合适溶剂中。将该溶液蒸发，并将得到的残余物微粉化至合适的尺寸。该方法的实例也可以在例如GB 2，209，937中找到。上述方法可以提供用于批量的连续加工灵活性。本发明的胶囊可以在低氧条件下制备，以抑制在制备方法期间，ω-3脂肪酸和/或另外的活性药物成分的氧化。可以将根据本发明包含至少一种脂肪酸油混合物的胶囊给药至受试者用于治疗性治疗。可以将所述胶囊给药至有此需要的受试者以调节至少一种健康问题，例如异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、高甘油三酯血症、心力衰竭和心肌梗塞后期。下述实施例用于阐述本发明，然而其实际上不限制本发明。应当理解，本领域技术人员将按照本文提供的内容预期本发明的另外的实施方案。工作实施例实施例1 胶囊制剂通过混合如下组分制备水包油型乳剂约85 % 的 Lovaza (约 800_880mg)0.2-1. 2%重量的聚山梨酯402-6% 重量的 CaCl2 · 2H20(凝胶盐)4-15%重量的水0. 01-2 的 EDTA 钙钠
经由喷嘴挤压该乳剂，并切成片段(fragment)，然后，将其滴入凝胶浴中。该凝胶浴包含约3.5重量％的藻酸钠、水和NaCl。进行胶凝约20分钟。将得到的胶囊在纯净水中洗涤4小时，并保存在包含水、约4%重量的甘油和12. 5%重量的非结晶山梨醇溶液 (Polysorb-85/70/00)的增塑剂水溶液中。然后，干燥该胶囊。实施例2:吸收研究n-3脂肪酸(EPA和DHA)在两种藻酸组合物(M-藻酸和G-藻酸)中的生物可达性(Bioaccessibility)(肠吸收的潜在有效性)，与明胶剂型(Omacor )比较，其中生物可达性定义为潜在地被肠吸收可利用的化合物部分。对于脂质，据认为在胶束相中的产物是吸收可利用的。在经由胃和小肠的动力学胃肠模型的转运期间，在模拟的禁食状态条件下进行试验。在实验期间，及时采集胃肠道不同部位的样品，以提供对营养物吸收的消化性和动力学或功能性成分的稳定性和活性的良好观察。试验下述组合物(1)K85EE 的明胶胶囊(Omacor ); IOOOmg ；(2)K85EE的高M-藻酸胶囊(“M_藻酸”，即多价金属离子藻酸盐，含有(a) M的含量为基于M和G的重量计50%-62%重量；和(b)当在20°C下，使用Brookfield LV粘度计，以60rpm和轴#_1)；在3. 5%水溶液中作为单价金属离子藻酸盐(例如，藻酸钠)测量时，粘度为 35-80cps ；IOOOmg ；(3)K85EE 的高 G-藻酸胶囊(“G-藻酸”)；IOOOmg。Omacor (组合物1)是市售可获得的，根据实施例1制备组合物⑵和⑶。该研究在胃和小肠的动力学、多隔室系统中进行，所述系统模拟胃-小肠道的连续动力学条件，比如体温、PH曲线、电解质浓度、胃和小肠中的酶活性、肠的不同部分(用于产生胶束) 中胆盐的浓度和GI内含物经由胃和小肠转运的动力学。在模拟进食状态和禁食状态条件下的健康成年人上胃肠道中平均生理条件下，进行试验。这些条件特别地包括胃排空动力学和肠转运时间、胃和肠的PH值及分泌物的组成和活性。生物可达性可以表示为摄取的百分数O个胶囊)。使用特定过滤系统除去脂质消化产物和掺入胶束中的亲脂性化合物。经由空心纤维半透膜系统，从所述模型的空肠和回肠隔室连续地过滤出形成的胶束。收集得到的物质， 以测定脂肪酸、胆固醇和脂溶性营养物/化合物的生物可达性级分。在禁食状态条件下，EPA和DHA从所有三种胶囊中的释放和生物可达性低。在M-藻酸和明胶胶囊中的生物可达性为摄取量的约2-3%。在进餐的进食状态条件下，生物可达性增加；对于M-藻酸胶囊为约20%，对于明胶胶囊为约35%。当校正递送到空肠中EPA和 DHA的含量(十二指肠递送的百分数)时，发现与明胶胶囊相比，在M-藻酸钠胶囊中EPA和 DHA的生物可达性更高。在模拟条件(没有磷酸盐)，M-藻酸胶囊不在与在磷酸盐缓冲液中相同的时间打开。对于G-藻酸胶囊，在禁食或进食状态条件下，在经由上胃肠道通过期间，EPA和DHA没有释放以变得生物可达到的(bioaccessible)。在胃肠道中，磷酸盐主要来源于进食，少量来自于胰腺和胆汁分泌。实施例3 单剂量药代动力学
在代表人消化系统的动物模型(小猪(minipig) ；5-6个月龄)中，研究根据本发明的组合物的生物利用度。给动物口服服药两种剂量水平2g( = 2个胶囊；“低剂量”)和 4g( = 4个胶囊；“高剂量”)。首先，所有的动物接受2g的Omacor ,接着，在第二周，接受 2g的K85EE藻酸胶囊(如在实施例1和2中描述的组合物2)。接着，在第三周和第四周， 对于高剂量组(4g)重复服药。在给药前、在给药后1、2、4、6、8、10、12、16、对和36周，进行血液收集。测定每个血浆样品中EPA和DHA的浓度，以及胆固醇、甘油三酯和HDL水平。在高剂量组中，在给药前和给药后测定另外一组参数；即，血小板计数(Pit)、丙氨酸氨基转移酶(ALAT)、天冬氨酸氨基转移酶(ASAT)、胆红素(Tbil)、凝血酶原时间(prothrombine time) (PTT)、Fibrogen (Fib)，和活化的部分促凝血酶原激酶时间(thromboplastine time) (APTT)。进行EPA和DHA的药代动力学分析，其中计算符合下述参数的数据达到的最大血浆浓度(Cmax)、在给药后达到最大浓度的时间(Tmax)、终末半衰期(Tv2)、分布体积(Vz)、总清除率(CIt)、外推至无限的浓度时间曲线下面积(AUCchoo)和外推至最后测量时间期间浓度-时间曲线下面积(AUC。_tn)。在低剂量组中，与Omacor 相比，K85EE藻酸胶囊显示出较高EPA和DHA的摄取量。参见，例如图1 (a)和1 (b)。对于EPA，K85EE藻酸胶囊的Cmax 为27. 7mg/L，对于Omacor ,其为22. 3mg/L0与Omacor 相比，对于K85EE藻酸胶囊，观察到Tmax更迟，即分别为21小时和9. 5小时。对于DHA, K85EE藻酸胶囊的Cmax为18. 6mg/ L，对于Omacor ,其为14. lmg/L。两种剂型之间的Tmax类似(6. 5h)。发现与Omacor 相比，对于K85EE藻酸而言，EPA的AUC0_tn的平均值高1. 6倍，DHA的高1. 9倍。高剂量组也显示出，与Omacor 相比，K85EE藻酸胶囊具有较高EPA和DHA的摄取量。参见，例如图1(c)和1(d)。对于EPA，K85EE藻酸胶囊的Cmax为71.7mg/L，对于 Omacor ,其为25. 53mg/L。与Omacor 相比，对于K85EE藻酸胶囊，Tmax更早，即分别为11. 5小时和23小时。对于DHA，K85EE藻酸胶囊的Cmax为42. 4mg/L,对于Omacor , 其为17. 5mg/L。K85EE藻酸胶囊的Tmax为4. 5h，与之对比，Omacor 的为17. 5h。发现与 Omacor 相比，对于K85EE藻酸而言，EPA的AUC。_tn的平均值高1. 5倍，DHA的高1. 7倍。 结果出现在图l(a)_(d)中。在高剂量和低剂量组之间，下述参数没有统计学差异Cmax、Tfflax, AUCtl,、AUQ—和 T172,因为每个剂量组的动物之间有高的可变性。在给药Omacor 和K85EE藻酸胶囊之后， 在所有剂量组中，都看到血浆中胆固醇和HDL含量的降低。甘油三酯浓度的差异不显著。在两个剂量组中，K85EE藻酸胶囊显示出比Omacor 更高的生物利用度。采用 2g，与Omacor 相比，EPA的生物利用度为约1. 6倍高，DHA的生物利用度为1. 9倍高。如果以AUC的几何学方式计算，K85EE藻酸胶囊的相对生物利用度甚至更高，即EPA和DHA的相对生物利用度都为Omacor 的2. 5倍。采用口服剂量4g，与Omacor 相比，EPA的生物利用度为1. 5倍高，DHA的生物利用度为1. 9倍高。目前的数据证实，与Omacor 相比，来自K85EE藻酸胶囊的EPA和DHA的生物利
用度提高了。实施例4 单元剂量给药待包封的油混合物组合物的实施例
权利要求
1.胶囊，其具有含至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中所述外表面包封含至少一种油相的乳剂；所述至少一种油相包含脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；和所述乳剂不包含榲梓粘胶。
2.根据权利要求1的胶囊，其中所述EPA和DHA为选自乙酯、游离脂肪酸和甘油三酯的形式。
3.根据权利要求1的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物来自于至少一种选自海产品油、 植物油和微生物油的油。
4.根据权利要求1的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计至少80%的ω-3脂肪酸。
5.根据权利要求1的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物进一步包含至少一种不同于EPA 和DHA的ω-3脂肪酸，选自α-亚麻酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和十八碳四烯酸。
6.根据权利要求5的胶囊，其中所述至少一种不同于EPA和DHA的ω-3脂肪酸为选自乙酯、游离脂肪酸和甘油三酯的形式。
7.根据权利要求1的胶囊，其中所述至少一种油相进一步包含ω-6脂肪酸，所述乳剂进一步包含至少一种选自抗氧剂和胶凝剂的组分。
8.根据权利要求1的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计至少80%的EPA和DHA。
9.根据权利要求1的胶囊，其中所述乳剂进一步包含约0.至约3%重量的表面活性剂和约0. 至约6%重量的胶凝盐，各自都是相对于所述至少一种乳剂的总重量计。
10.根据权利要求1的胶囊，其中所述表面活性剂选自乙酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、乙酰化脂肪酸甘油酯、丙二醇酯、乙二醇酯、丙二醇单辛酸酯、长链脂肪酸的甘油酯和聚乙二醇酯的混合物、聚氧乙烯蓖麻油、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基聚乙二醇甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯和磷脂。
11.根据权利要求10的胶囊，其中所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40和聚山梨酯80。
12.根据权利要求1的胶囊，其中所述藻酸包含M-藻酸、G-藻酸或其组合。
13.根据权利要求1的胶囊，其中所述藻酸占所述壳总重量的约至约80%重量。
14.根据权利要求1的胶囊，其中所述壳进一步包含至少一种选自着色剂、稳定剂、甜味剂、增塑剂和硬化剂的添加剂。
15.根据权利要求14的胶囊，其中所述壳包含占壳总重量约10%至约80%重量的增塑剂。
16.根据权利要求1的胶囊，其中所述壳的厚度范围为约0.Olmm至约5mm。
17.根据权利要求16的胶囊，其中所述壳的厚度范围为约0.03mm至约1mm。
18.根据权利要求17的胶囊，其中所述壳的厚度范围为约0.05mm至约0. 5mm。
19.根据权利要求18的胶囊，其中所述壳的厚度范围为约0.05mm至约0. 2mm。
20.根据权利要求19的胶囊，其中所述壳的厚度范围为约0.05mm至约0. 17mm。
21.根据权利要求1的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范围为约0.400g至约 1. 300g。
22.根据权利要求21的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范围为约0.400g至约 0.800g。
23.根据权利要求22的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范围为约0.500g至约0.700g。
24.根据权利要求23的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量为约0.600g。
25.根据权利要求21的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范围为约0.800g至约1.300g。
26.根据权利要求25的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范围为约1.000g至约 1.200g。
27.根据权利要求沈的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量为约1.200g。
28.根据权利要求1的胶囊，其中所述胶囊是无缝的。
29.根据权利要求1的胶囊，其中所述胶囊是药物制剂。
30.根据权利要求1的胶囊，其中所述EPA DHA重量比为1 2至2 1。
31.根据权利要求30的胶囊，其中所述EPA DHA重量比为1 1至2 1。
32.根据权利要求31的胶囊，其中所述EPA DHA重量比为约1.2至1.3。
33.待包封的水包油型乳剂，其包含以所述乳剂的重量计约80%至约85%的至少一种脂肪酸油混合物；其中所述脂肪酸油混合物包含占脂肪酸油混合物至少90%重量的ω-3脂肪酸乙酯；和其中所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯；以所述乳剂的重量计约0. 至约3%的表面活性剂； 以所述乳剂的重量计约0. 至约6%的CaCl2 · 2Η20 ；和以所述乳剂的重量计约至约15%的水。
34.根据权利要求33的水包油型乳剂，其中所述至少一种脂肪酸油混合物为至少一种选自海产品油、植物油和微生物油的油。
35.根据权利要求34的水包油型乳剂，其中所述海产品油是鱼油。
36.胶囊，其具有含至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中 所述外表面包封含至少一种油相的乳剂；所述至少一种油相包含脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂； 所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳剂的重量计约0. 1至约3%的表面活性剂； 以所述乳剂的重量计约0. 1至约6%的CaCl2 · 2Η20 ； 以所述乳剂的重量计约0. 5至约5%的水；和所述乳剂不包含榲梓粘胶。
37.根据权利要求36的胶囊，其中所述胶囊是无缝的。
38.根据权利要求36的胶囊，其中所述胶囊是药物制剂。
39.一种调节有此需要的受试者中至少一种健康问题的方法，其包括向受试者给药胶囊，该胶囊包含含有至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中 所述外表面包封含至少一种油相的乳剂； 所述至少一种油相包含脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂； 所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳剂的重量计约0. 1至约3%的表面活性剂； 以所述乳剂的重量计约0. 1至约6%的CaCl2 · 2H20 ； 以所述乳剂的重量计约0. 5至约5%的水；和所述乳剂不包含榲梓粘胶；其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、高甘油三酯血症、心力衰竭和心肌梗塞后期。
40.根据权利要求39的方法，其中所述健康问题选自高甘油三酯血症、心力衰竭和心肌梗塞后期。
41.根据权利要求40的方法，其中所述表面活性剂选自乙酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、 乙酰化脂肪酸甘油酯、丙二醇酯、乙二醇酯、丙二醇单辛酸酯、长链脂肪酸的甘油酯和聚乙二醇酯的混合物、聚氧乙烯蓖麻油、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基聚乙二醇甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯和磷脂。
42.根据权利要求41的方法，其中所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40和聚山梨酯80。
43.根据权利要求39的方法，其中所述胶囊包含的单元剂量范围为约0.400g至约 2. OOOg的总胶囊重量。
44.根据权利要求43的方法，其中所述胶囊包含的单元剂量范围为约0.600g至约 1. 500g的总胶囊重量。
45.根据权利要求39的方法，其中所述EPA和DHA为选自乙酯、游离脂肪酸和甘油三酯的形式。
46.根据权利要求39的方法，其中所述脂肪酸油混合物来自于至少一种选自海产品油、植物油和微生物油的油。
47.根据权利要求46的方法，其中所述海产品油是鱼油。
48.根据权利要求39的方法，其中所述脂肪酸油混合物进一步包含至少一种不同于 EPA和DHA的ω-3脂肪酸，选自α -亚麻酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和十八碳四烯酸。
49.根据权利要求48的方法，其中至少一种不同于EPA和DHA的ω-3脂肪酸为选自乙酯、游离脂肪酸和甘油三酯的形式。
50.根据权利要求39的方法，其中所述至少一种油相进一步包含ω-6脂肪酸，所述乳剂进一步包含至少一种选自抗氧剂和胶凝剂的组分。
51.根据权利要求39的方法，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范围为约0.400g至约 1. 300g。
52.根据权利要求51的方法，其中所述混合物的存在量范围为约0.400g至约0.800g。
53.根据权利要求52的方法，其中所述混合物的存在量范围为约0.500g至约0. 700g。
54.根据权利要求53的方法，其中所述混合物的存在量为约0.600g。
55.根据权利要求53的方法，其中所述混合物的存在量范围为约0.800g至约1. 300g。
56.根据权利要求M的方法，其中所述混合物的存在量范围为约1.OOOg至约1. 200g。
57.根据权利要求58的方法，其中所述混合物的存在量为约1.200g。
58.根据权利要求45的方法，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式，所述表面活性剂选自聚山梨酯20和聚山梨酯40。
59.根据权利要求39的方法，其中所述含藻酸的胶囊的外表面壳含M-藻酸。
60.根据权利要求39的方法，其中每天给药所述胶囊一次、两次或三次。
61.根据权利要求39的方法，其中所述胶囊是无缝的。
62.胶囊，其具有含至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中所述外表面包封含至少一种油相的乳剂；所述至少一种油相包含脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计至少95%的二十碳五烯酸 (EPA)；禾口所述乳剂不包含榲梓粘胶。
63.胶囊，其具有含至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中所述外表面包封含至少一种油相的乳剂；所述至少一种油相包含脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂；所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计少于75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；和所述乳剂不包含榲梓粘胶。
64.根据权利要求63的胶囊，其中所述EPA和DHA为选自乙酯、游离脂肪酸和甘油三酯的形式。
65.根据权利要求63的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物来自于至少一种选自海产品油、植物油和微生物油的油。
66.根据权利要求63的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物进一步包含至少一种不同于 EPA和DHA的ω-3脂肪酸，选自α -亚麻酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和十八碳四烯酸。
67.根据权利要求66的胶囊，其中所述至少一种不同于EPA和DHA的ω-3脂肪酸为选自乙酯、游离脂肪酸和甘油三酯的形式。
68.根据权利要求63的胶囊，其中所述至少一种油相进一步包含ω-6脂肪酸，所述乳剂进一步包含至少一种选自抗氧剂和胶凝剂的组分。
69.根据权利要求63的胶囊，其中所述EPA和DHA的存在量范围为以脂肪酸油混合物的重量计约35%至约75%，以脂肪酸油混合物的重量计约40%至约70%的EPA和DHA、 以脂肪酸油混合物的重量计约40%至约65%的EPA和DHA、以脂肪酸油混合物的重量计约 40 %至约60 %的EPA和DHA、以脂肪酸油混合物的重量计约40 %至约55 %的EPA和DHA，或以脂肪酸油混合物的重量计约50%至约55%的EPA和DHA。
70.根据权利要求63的胶囊，其中所述乳剂进一步包含约0.至约3%重量的表面活性剂和约0. 至约6%重量的胶凝盐，各自都相对于所述至少一种乳剂的总重量计。
71.根据权利要求63的胶囊，其中所述表面活性剂选自乙酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、 乙酰化脂肪酸甘油酯、丙二醇酯、乙二醇酯、丙二醇单辛酸酯、长链脂肪酸的甘油酯和聚乙二醇酯的混合物、聚氧乙烯蓖麻油、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基聚乙二醇甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯和磷脂。
72.根据权利要求71的胶囊，其中所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40和聚山梨酯80。
73.根据权利要求63的胶囊，其中所述藻酸包含M-藻酸、G-藻酸或其组合。
74.根据权利要求63的胶囊，其中所述藻酸占所述壳总重量的约至约80%重量。
75.根据权利要求63的胶囊，其中所述壳进一步包含至少一种选自着色剂、稳定剂、甜味剂、增塑剂和硬化剂的添加剂。
76.根据权利要求75的胶囊，其中所述壳包含占壳总重量计约10%至约80%重量的增塑剂。
77.根据权利要求63的胶囊，其中所述壳的厚度范围为约0.Olmm至约5mm。
78.根据权利要求77的胶囊，其中所述壳的厚度范围为约0.03mm至约1mm。
79.根据权利要求78的胶囊，其中所述壳的厚度范围为约0.05mm至约0. 5mm。
80.根据权利要求79的胶囊，其中所述壳的厚度范围为约0.05mm至约0. 2mm。
81.根据权利要求80的胶囊，其中所述壳的厚度范围为约0.05mm至约0. 17mm。
82.根据权利要求63的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范围为约0.400g至约 1. 300g。
83.根据权利要求82的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范围为约0.400g至约 0.800g。
84.根据权利要求83的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范围为约0.500g至约0.700g。
85.根据权利要求84的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量为约0.600g。
86.根据权利要求82的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范围为约0.800g至约1.300g。
87.根据权利要求86的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范围为约1.OOOg至约 1. 200g。
88.根据权利要求87的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范围为约1.200g。
89.根据权利要求63的胶囊，其中所述胶囊是无缝的。
90.根据权利要求63的胶囊，其中所述胶囊是食品或营养补剂。
91.根据权利要求63的胶囊，其中所述EPA DHA重量比为1 2至2 1。
92.根据权利要求63的胶囊，其中所述EPA DHA重量比为约1 10至10 1、约 1 8 至 8 1、约 1 6 至 6 1、约 1 5 至 5 1、约 1 4 至 4 1、约 1 3 至 3. 1 或约1. 2至2 1。
93.根据权利要求92的胶囊，其中所述EPA DHA重量比为约1. 2至1. 3。
94.待包封的水包油型乳剂，其包含以所述乳剂的重量计约80%至约85%的至少一种脂肪酸油混合物； 其中所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计少于75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳剂的重量计约0. 至约3%的表面活性剂； 以所述乳剂的重量计约0. 至约6%的CaCl2 · 2H20 ；和以所述乳剂的重量计约至约15%的水。
95.根据权利要求94的水包油型乳剂，其中所述至少一种脂肪酸油混合物为至少一种选自海产品油、植物油和微生物油的油。
96.根据权利要求95的水包油型乳剂，其中所述海产品油是鱼油。
97.胶囊，其具有含至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中 所述外表面包封含至少一种油相的乳剂；所述至少一种油相包含脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂； 所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计少于75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳剂的重量计约0. 至约3%的表面活性剂； 以所述乳剂的重量计约0. 至约6%的CaCl2 · 2H20 ； 以所述乳剂的重量计约0. 至约5%的水；和所述乳剂不包含榲梓粘胶。
98.根据权利要求97的胶囊，其中所述胶囊是无缝的。
99.根据权利要求97的胶囊，其中所述胶囊是食品或营养补剂。
100.一种调节有此需要的受试者中至少一种健康问题的方法，其包括向受试者给药胶囊，该胶囊包含含有至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中 所述外表面包封含至少一种油相的乳剂； 所述至少一种油相包含脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂； 所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计少于75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)；以所述乳剂的重量计约0. 1至约3%的表面活性剂； 以所述乳剂的重量计约0. 1至约6%的CaCl2 · 2H20 ； 以所述乳剂的重量计约0. 5至约5%的水；和所述乳剂不包含榲梓粘胶。其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、高甘油三酯血症、心力衰竭和心肌梗塞后期。
101.根据权利要求100的方法，其中所述健康问题选自高甘油三酯血症、心力衰竭和心肌梗塞后期。
102.根据权利要求100的方法，其中所述脂肪酸油混合物为至少一种选自海产品油、 植物油和微生物油的油。
103.根据权利要求100的方法，其中所述表面活性剂选自乙酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、 乙酰化脂肪酸甘油酯、丙二醇酯、乙二醇酯、丙二醇单辛酸酯、长链脂肪酸的甘油酯和聚乙二醇酯的混合物、聚氧乙烯蓖麻油、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基聚乙二醇甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯和磷脂。
104.根据权利要求103的方法，其中所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40和聚山梨酯80。
105.根据权利要求100的方法，其中所述胶囊包含的单元剂量范围为约0.400g至约 2. OOOg的总胶囊重量。
106.根据权利要求100的方法，其中所述胶囊包含的单元剂量范围为约0.600g至约 1. 500g的总胶囊重量。
107.根据权利要求100的方法，其中所述EPA和DHA为选自乙酯、游离脂肪酸和甘油三酯的形式。
108.根据权利要求100的方法，其中所述脂肪酸油混合物来自至少一种选自海产品油、植物油和微生物油的油。
109.根据权利要求108的方法，其中所述海产品油是鱼油。
110.根据权利要求100的方法，其中所述脂肪酸油混合物进一步包含至少一种不同于 EPA和DHA的ω-3脂肪酸，选自α -亚麻酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和十八碳四烯酸。
111.根据权利要求110的方法，其中所述至少一种不同于EPA和DHA的ω-3脂肪酸为选自乙酯、游离脂肪酸和甘油三酯的形式。
112.根据权利要求100的方法，其中至少一种油相进一步包含ω-6脂肪酸，所述乳剂进一步包含至少一种选自抗氧剂和胶凝剂的组分。
113.根据权利要求100的方法，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范围为约0.400g至约 1. 300g。
114.根据权利要求113的方法，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范围为约0.400g至约 0. 800g。
115.根据权利要求114的方法，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范围为约0.500g至约 0. 700g。
116.根据权利要求115的方法，其中所述脂肪酸油混合物的存在量为约0.600g。
117.根据权利要求113的方法，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范围为约0.800g至约 1. 300g。
118.根据权利要求117的方法，其中所述脂肪酸油混合物的存在量范围为约1.OOOg至约 1. 200g。
119.根据权利要求118的方法，其中所述混合物的存在量为约1.200g。
120.根据权利要求107的方法，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式，所述表面活性剂选自聚山梨酯20和聚山梨酯40。
121.根据权利要求100的方法，其中所述含藻酸的胶囊的外表面壳含有M-藻酸。
122.根据权利要求100的方法，其中每天给药所述胶囊一次、两次或三次。
123.根据权利要求100的方法，其中所述胶囊是无缝的。
124.根据权利要求97的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计约35%至约75%的EPA和DHA、以脂肪酸油混合物的重量计约40%至约70%的EPA和 DHA,以脂肪酸油混合物的重量计约40%至约65%的EPA和DHA、以脂肪酸油混合物的重量计约40%至约60%的EPA和DHA、以脂肪酸油混合物的重量计约40%至约55%的EPA和 DHA，或以脂肪酸油混合物的重量计约50%至约55%的EPA和DHA。
125.根据权利要求97的胶囊，其中所述EPA DHA重量比为约1 10至10 1、约 1 8 至 8 1、约 1 6 至 6 1、约 1 5 至 5 1、约 1 4 至 4 1、约 1 3 至 3. 1 或约1. 2至2 1。
126.根据权利要求97的胶囊，其中所述脂肪酸油混合物为乙酯、游离脂肪酸和甘油三酯形式的鱼油浓缩物。
127.胶囊，其具有含至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中 所述外表面包封含至少一种油相的乳剂；所述至少一种油相包含油和至少一种表面活性剂；和所述乳剂不包含榲梓粘胶。
128.待包封的水包油型乳剂，其包含以所述乳剂的重量计约80%至约85%的油；以所述乳剂的重量计约0. 至约3%的表面活性剂；以所述乳剂的重量计约0. 至约 6%的 CaCl2 · 2H20 ；禾口以所述乳剂的重量计约至约15%的水。
129.胶囊，其具有含至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中 所述外表面包封含至少一种油相的乳剂；所述至少一种油相包含油和至少一种表面活性剂； 以所述乳剂的重量计约0. 至约3%的表面活性剂； 以所述乳剂的重量计约0. 至约6%的CaCl2 · 2H20 ； 以所述乳剂的重量计约0. 至约5%的水；和所述乳剂不包含榲梓粘胶。
130.一种调节有此需要的受试者中至少一种健康问题的方法，其包括向受试者给药胶囊，该胶囊包含含有至少一种藻酸的多糖凝胶膜外表面壳，其中 所述外表面包封含至少一种油相的乳剂； 所述至少一种油相包含油和至少一种表面活性剂； 以所述乳剂的重量计约0. 1至约3%的表面活性剂； 以所述乳剂的重量计约0. 1至约6%的CaCl2 · 2H20 ； 以所述乳剂的重量计约0. 5至约5%的水；和所述乳剂不包含榲梓粘胶，其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、高甘油三酯血症、心力衰竭和心肌梗塞后期。
131.根据权利要求130的方法，其中所述油可以选自不饱和油、单不饱和油、多不饱和油，和饱和油。
132.根据权利要求127、1观或129的胶囊，其中所述油可以选自不饱和油、单不饱和油、多不饱和油，和饱和油。
全文摘要
本发明涉及具有含多糖(如藻酸)的外壳的新胶囊。所述胶囊包含脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂的乳剂。优选地，脂肪酸油为二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
文档编号A61K31/202GK102209534SQ200980144602
公开日2011年10月5日 申请日期2009年9月10日 优先权日2008年9月10日
发明者佩德.O.安德森, 克里斯琴.K.拉森, 冈纳.伯治, 奥拉夫.加泽罗德, 托马斯.安德森, 斯维恩.O.赫斯特维特 申请人:普罗诺瓦生物医药挪威公司