专利名称：萘乙酸的制作方法
萘乙酸本发明涉及新的取代的萘-2-基乙酸类、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为CRTH2拮抗剂或不全激动剂的用途。前列腺素D2(P⑶2)是由激活的肥大细胞产生的主要前列腺素类激素并且已经牵连于变应性疾病如变应性哮喘和特应性皮炎的发病机理。在T-辅助(T-helper)型细胞上表达的化学引诱物受体-同源分子(CRTffi)是前列腺素&受体中的一种并且在涉及变应性炎症的效应细胞如T辅助2型(Th2)细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞上表达(Nagata等， FEBS Lett 459 195-199，1999)。其已经显示介导Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞的 PGD2-刺激的趋化性(Hirai 等，J Exp Med 193 :255-261,2001) 此外，CRTH2 介导嗜酸性粒细胞的呼吸爆发和脱粒(Gervais 等，J Allergy Clin Immunol 108 :982_988，2001)，诱导Th2细胞中促炎细胞因子的生成(Xue等，J Immunol 175 :6531-6536)，以及提高组胺由嗜碱细胞的释放(Yoshimura-Uchiyama等，Clin Exp Allergy 34 :1沘3_1四0)。编码 CRTH2 的基因的序列变体，这些变体不同地影响其mRNA稳定性，显示出与哮喘有关(Huang等，Hum Mol Genet 13，269H697，2004)。表达CRTH2的循环T细胞的数量增加也已经与特应性皮炎的严重性相关联(Cosmi等，Eur J Immunol 30，四72_2979，2000)。这些发现表明，CRTH2 在变应性疾病中起促炎作用。因此，CRTH2的拮抗剂被认为可用于治疗病症如哮喘、变应性炎症、C0PD、变应性鼻炎和特应性皮炎。本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中W是C(H)2。
3.按照权利要求1或2中任一项的化合物，其中X是0。
4.按照权利要求1或2中任一项的化合物，其中X是N(H)。
5.按照权利要求1或2中任一项的化合物，其中X是S、S(O)或S(0)2。
6.权利要求1的化合物，其中W是C(H)2,X是0，Y是碳，并且R7是S(0)2-R8。
7.权利要求1的化合物，其中W是C(H)2,X是0，Y是氮，并且R7是S(0)2-R8。
8.按照权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2是氢。
9.按照权利要求1至8中任一项的化合物，其中R1是卤素。
10.按照权利要求1至7中任一项的化合物，其中R1是氟，并且R2是氢。
11.按照权利要求1至10中任一项的化合物，其中R3是氢、氟或甲基，优选R3是氢。
12.按照权利要求1至11中任一项的化合物，其中R4是氢、氟或甲基，优选R4是甲基。
13.按照权利要求1至12中任一项的化合物，其中R5和R6彼此独立地选自(1)氢，(2)氟，(3)氯，(4)甲基，和(5)氰基。
14.按照权利要求1至13中任--项的化合物，其中R5或R6中的至少一个是氢。
15.按照权利要求1至14中任--项的化合物，其中R5和R6都是氢。
16.按照权利要求1至15中任--项的化合物，其中R7是S (0) 2-R8，并且R8选自1)甲基，2)乙基，3)丙基，4)异丙基，5)丁基，6)环丙基，7)环丁基，8)环戊基，9)二甲基氨基，10) 二乙基氨基，(11)吡咯烷-1-基，(12)吗啉-4-基，(13)4，4-二氟-哌啶-1-基，(14)4-甲基-哌嗪-1-基，和(15)2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
17.按照权利要求1至15中任一项的化合物，其中R7是S(O)2-R8,并且R8选自(1)甲基，(2)乙基，(3)异丙基，(4) 丁基，(5) 二甲基氨基，(6) 二乙基氨基，(7)吡咯烷-1-基，⑶4-甲基-哌嗪-1-基，和(9) 2-氧杂-6-氮杂-螺[3. 3]庚_6_基。
18.按照权利要求1至15中任一项的化合物，其中R7是S(O)2-R8,并且R8选自(1)乙基，(2)丙基，(3)异丙基，(4)环丙基，(5)丁基，和(6)环戊基。
19.按照权利要求1至15中任一项的化合物，其中R7是S(O)2-R8,并且R8是乙基。
20.权利要求1的化合物，选自[4- (4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸 [4- (4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 [6-氯-4- (4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 [6-氟-4- (2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 [4- (4-乙磺酰基-3-甲基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 [4- (2-氰基-4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 {4- [4- ( 丁 -1-磺酰基)-苯氧基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸 [6-氟-4- (5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 [4- (5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 [4- (3-溴-5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 [4- (4- 二甲氨磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 {6-氟-3-甲基-4- [4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氧基]-萘-2-基}-乙酸 [4- (4- 二乙氨磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 {6-氟-3-甲基-4-[4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)_苯氧基]-萘-2-基}-乙酸 {6-氟-3-甲基-444-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3. 3]庚烷-6-磺酰基)_苯氧基]-萘-2-基}_乙酸。
21.权利要求20的化合物的药用盐。
22.权利要求20的化合物的药用酯。
23.药物组合物，其包含治疗有效量的按照权利要求1至20中任一项的化合物和药用载体。
24.按照权利要求1至20中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，变应性鼻炎，变应性炎症和特应性皮炎。
25.如上定义的本发明，尤其是关于新化合物、中间体、药物、用途和方法的发明。
全文摘要
本发明涉及式I的化合物和其药用盐和酯，其中W、X、Y和R1-R7在详细的说明书和权利要求中定义。另外，本发明涉及制备和使用式I化合物的方法，以及包含这种化合物的药物组合物。式I的化合物是CRTH2受体的拮抗剂或不全激动剂，并且可以用于治疗与该受体有关的疾病和病症，例如哮喘。
文档编号A61K31/185GK102216265SQ200980145703
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月9日 优先权日2008年11月17日
发明者保罗·吉莱斯皮, 埃里克·麦兹, 张振山, 昀宏英, 林泰安, 苏松塞, 费利伯兹·菲罗厄兹尼亚, 贺耘, 陈力 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司