专利名称：作为大麻素受体配体的被取代的苯甲酰胺的制作方法
技术领域：
本申请涉及大麻素受体配体的化合物，包括这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。
背景技术：
(-)-Δ9-四氢大麻酚(A9-THC)为大麻的主要的对精神起作用的成分，它通过与两种大麻素(CB)受体亚型CBJP CB2相互作用发挥各种治疗作用。CB1受体在中枢神经系统高度表达，而在位于外周的各种心血管组织和肠胃系统中表达程度较低。相比之下，( 受体在多种淋巴器官和免疫系统细胞中表达最高，免疫系统细胞包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、 胰腺和肥大细胞。
由A9-THC和其它非选择性CB激动剂造成的影响精神的作用由CB1受体介导。这些CB1受体介导的作用例如欣快、镇静、低体温、倔强症和焦虑症限制了非选择性CB激动剂的开发和临床用途。最新研究证明，( 调节剂在伤害性疼痛和神经性疼痛的临床前模型中为镇痛剂，未造成与CB1受体激活有关的有害副作用。因此，选择性靶向CB2受体的化合物为开发新镇痛药的有吸引力的方法。
疼痛是最常见的疾病症状，也是患者向医师最常诉说的症状。疼痛通常按持续时间(急性对慢性)、强度(轻微、中等和严重)和类型(伤害性对神经病性)分类。伤害性疼痛是组织损害造成的最熟知的疼痛类型，可被位于损害部位的伤害感受器探测到。损害后，该部位变为正在发生的疼痛和触痛的来源。据认为，该疼痛和触痛为“急性“伤害性疼痛。该疼痛和触痛随着愈合进行逐渐减轻，当愈合完成时，最终消失。急性伤害性疼痛的实例包括手术操作(术后疼痛)和骨折。即使可能无永久性神经损伤，"慢性"伤害性疼痛是由某些病症所致，其中疼痛持续6个月以上。慢性伤害性疼痛的实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼病症(例如背痛)、癌性疼痛等。
国际疼痛石开究协会(International Association for the Study of Pain)将神经性疼痛定义为“由原发性损害或神经系统功能障碍引发或造成的疼痛“。尽管最终大脑感觉为疼痛的神经冲动的通道与伤害性疼痛和神经性疼痛的相同，但神经性疼痛与伤害性刺激无关。术语神经性疼痛包括宽范围的多种病因的疼痛综合征。最常诊断的3种类型的神经性疼痛为糖尿病性神经病、癌性神经病和HIV疼痛。另外，在多种其它病症患者中诊断出神经性疼痛，这些疼痛包括三叉神经痛、疱疹后神经痛、创伤性神经痛、纤维肌痛、幻肢和不清楚或未知原因的多种其它病症。
控制疼痛病因谱仍然是主要的公众健康问题，患者和临床技术人员正在寻找改善的策略，以有效控制疼痛。目前尚无有效治疗所有类型的伤害性疼痛和神经性疼痛状态的疗法或药物。本发明化合物为新的CB2受体调节剂，此类调节剂具有治疗疼痛的效用，这些疼痛包括伤害性疼痛和神经性疼痛。
免疫细胞表面上的CB2受体的位置提示这些受体在免疫调节和炎症中的作用。最新研究证明，CB2受体配体具有免疫调节和抗炎性质。因此，与CB2受体相互作用的化合物将提供用于治疗免疫和炎性病症的独特的药物疗法。
发明内容
本文中公开了式(I)的化合物或药用可接受的盐、溶剂化物、前药、前药的盐或其任何组合，其中 X4是0，S，S (0)，S (0) 2，或N (Rbx)；其中Rbx是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，-C (0) 0 (烷基)，单环环烷基，-(CRlcRld) q3-(单环环烷基)，或卤代烷氧基烷基；和
A1 是-Gla-Glb, - (CRlaRlb) ^1-Glc, - (CRlaRlb) ql-A2, - (CRlgRlh) q2-A4, -N (Rb) C (0) Ra，-N (Rb) C (0) ORd, -N (Rb) C (0) N (Rb) (Rc)，-N (Rb) (Rc)，或-N=C (Rp) (Rq)；或 X4 和 A1—起是 N=N (IT)；
A2 是-C (0) Ra，-S (0) 2Rd，-SRd，-C (0) ORa, -C (0) N (Rb) (Rc)，-C (S) N (Rb) (Rc)，-S (0) 2N (Rb) (Rc)，-C (=NORf) Ra，-CN，-N(Rc)C(O) Ra, -N(Rc)C(O) ORd, -N(Rc)S(O)2Rd, -N (Rc) C (0) N (Rb) (Rc)，-N (Rc) S (0) 2N (Rb) (Rc)，-ORm，或-N (Rb) (Rn)；
A3 是 C(O)Rh, -S (O)2Re，-C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S (O)2N(Rh)2, -C (=NORh) Rh, -N(Rh) C(O)Rh, -N (Rh)C(O) ORe, -N (Rh) S (O)2Re，-N (Rh)C(O)N(Rh)2, -N(Rh)S(O)2N(Rh)2, -CN, -ORh, 或-N(Rh)2;
A4是环烷基，烷氧基，商烷氧基，或N(Rlm)2，其中每次出现的Rlm独立地是氢或烷基；
每次出现的Ra和R%各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，-(CRlaRlb) q3-A3,Gld,或-(CRlaRlb) ；
Rb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，单环环烷基，-(CRleRld) 3-(单环环烷基)，或卤代烷氧基烷基；
Rd，在每一次出现时，各自独立地是烷基，卤代烷基，-(CRlaRlb)q3-A3, Gld，或-(CRlaRlb)
Rcx 是烷基，卤代烷基，-(CRlaRlb) q3-A3, Gld,或-(CRlaRlb) q3-Gld ； Rm 是氢，-(CRlaRlb) q3-A3, Gld,或-(CRlaRlb) q3-Gld ； Rn 是卤代烷基，-(CRlaRlb) q3-A3, Gld,或-(CRlaRlb) q3-Gld ；
Rp 是氢，烷基，卤代烷基，-(CRlaRlb) q3-A3, -C (0) ORd, -C (0) Rd, Gld,或-(CRlaRlb) q3-Gld ； Rq 是氢，烷基，卤代烷基，-N(Rb) (Rc)，- (CRlaRlb) 3-Α3，Gld,或-(CRlaRlb) q3-Gld ；或 Rp和R%与它们所连接的碳原子一起，形成单环的5-，6-，7-，或8-元环，其任选地被1、 2、3、4或5个独立地选自氧代，烷基，卤代烷基和卤素的取代基取代； A5 表示式(a), (b)，(c)，(d)，或(e)
25
权利要求
1.根据式(I)的化合物，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合其中
X4是0，S，S (0)，S (0) 2，或N (Rbx)；其中Rbx是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，-C (0) 0 (烷基)，单环的环烷基，-(CRlld) 单环的环烷基)，或卤代烷氧基烷基；和A1 是-Gla-Glb, - (CRlaRlb) ql-Glc, - (CRlaRlb) ql-A2, - (CRlgRlh) q2-A4, -N (Rb) C (0) Ra，-N (Rb) C (0) ORd, -N (Rb) C (0) N (Rb) (Rc)，-N (Rb) (Rc)，或-N=C (Rp) (Rq)；或 X4 和 A1—起是 N=N (Rra)；A2 是-C (0) Ra，-S (0) 2Rd，-SRd，-C (0) ORa, -C (0) N (Rb) (Rc)，-C (S) N (Rb) (Rc)，-S (0) 2N (Rb) (Rc), -C (=NORf) Ra, -CN, -N(Rc)C(O) Ra, -N(Rc)C(O) ORd, -N(Rc)S(O)2Rd, -N (Rc) C (0) N (Rb) (Rc)，-N (Rc) S (0) 2N (Rb) (Rc)，-ORm，或-N (Rb) (Rn)；A3 是 C(O)Rh, -S (O)2Re，-C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S (O)2N(Rh)2, -C (=NORh) Rh, -N(Rh) C(O)Rh, -N (Rh)C(O) ORe, -N (Rh) S (O)2Re，-N (Rh)C(O)N(Rh)2, -N(Rh)S(O)2N(Rh)2, -CN, -ORh, 或-N(Rh)2;A4是环烷基，烷氧基，商烷氧基，或N(Rlm)2，其中每次出现的Rlm独立地是氢或烷基；每次出现的Ra和R%各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，-(CRlaRlb) q3-A3,Gld,或-(CRlaRlb) ；Α在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，单环的环烷基，-(CRkRld) 3-(单环的环烷基)，或卤代烷氧基烷基；Rd，在每一次出现时，各自独立地是烷基，卤代烷基，-(CRlaRlb)q3-A3, Gld，或-(CRlaRlb) ；Rcx 是烷基，卤代烷基，-(CRlaRlb) q3-A3, Gld,或-(CRlaRlb) q3-Gld ； Rm 是氢，-(CRlaRlb) q3-A3, Gld,或-(CRlaRlb) q3-Gld ； Rn 是卤代烷基，-(CRlaRlb) q3-A3, Gld,或-(CRlaRlb) q3-Gld ；Rp 是氢，烷基，卤代烷基，-(CRlaRlb) q3-A3, -C (0) ORd, -C (0) Rd, Gld,或-(CRlaRlb) q3-Gld ； Rq 是氢，烷基，卤代烷基，-N(Rb) (Rc)，- (CRlaRlb) 3-Α3，Gld,或-(CRlaRlb) q3-Gld ；或 Rp和R%与它们所连接的碳原子一起，形成单环的5_，6_，7_，或8-元环，其任选地被1、 2、3、4或5个独立地选自氧代，烷基，卤代烷基和卤素的取代基取代； A5 表示式(a), (b)，(c)，(d)，或(e)
Gla和Glb各自独立地是环烷基，环烯基，杂环，芳基，或杂芳基； Glc是环烯基，杂环，芳基，或杂芳基；如由Gla表示的环任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代烷基，烯基， 炔基，卤素，卤代烷基，=N-CN, =N-ORf, -CN，氧代，-ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re,-S (0) 2N (Rf)2, -C (0) Rf，-C (0) ORf, -C (0) N (Rf)2, —N (Rf)2, —N (Rf) C (0) Rf，-N (Rf) S (0) 2Re, -N (Rf) C(O)O(Re), -N (Rf) C (O)N (Rf)2，-(CRlcRld) q3-0Rf, -(CRlcRld) q3"0C(0) Rf, -(CRlcRld) q3"0C(0) N(Rf)2,-(CRlcRld) q3-S (O)2Re, -(CRlcRld) q3-S (O)2N(Rf)2, -(CRlcRld) q3-C(0) Rf, -(CRlcRld) q3-C(0) ORf, -(CRlcRld) q3-C(0)N(Rf)2, -(CRlcRld) q3"N (Rf)2, -(CRlcRld) q3-N (Rf) C(O) Rf, -(CRlcRld) q3-N (Rf) S (0) 2Re，- (CRlcRld) q3-N (Rf) C (0) 0 (Re)，- (CRlcRld) q3-N (Rf) C (0) N (Rf)2,禾口 _ (CRlcRld) fCN ；如由Glb，Glc,和A4的环烷基表示的环各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代Gld，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，=N-CN, =N-ORf, -CN，氧代，-ORf，-OC(O) Rf, -OC (O)N (Rf)2，-S (O)2Re，-S (O)2N (Rf)2，-C(O)Rf, -C(O)ORf, -C (O)N (Rf)2，—N (Rf)2，-N(Rf) C(O) Rf, -N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CRlcRld) q3-Gld, -(CRlcRld) q3-0Rf，-(CRlcRld) q3-0C(0) Rf, -(CRlcRld) q3-0C (0) N (Rf) 2, -(CRlcRld) q3-S (O)2Re, -(CRlcRld) q3-s (0) 2N (Rf)2, - (CRlcRld) q3-c (0) Rf, - (CRlcRld) q3-C (0) ORf, - (CRlcRld) q3-C (0) N (Rf)2, _ (CRlcRld) ^3-N (Rf)2，-(CRlcRld) q3-N (Rf) C(O) Rf, -(CRlcRld) q3-N (Rf) S (0) 2R% -(CRlcRld) q3-N (Rf) C(O) 0 (Re)，- (CRlcRld) q3-N (Rf) C (0) N (Rf) 2，禾口 - (CRlcRld) q3-CN ；Gld,在每一次出现时，独立地是单环杂环，单环杂芳基，苯基，单环环烷基，或单环环烯基；其中Gld任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代-N(Rh)2, -CN，氧代，烷基， 卤代烷基，烷氧基，卤烷氧基，卤素，和OH ；Re,在每一次出现时，独立地是C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环环烷基，单环杂环， 或-(CRkRld)tl3-(单环的环烷基)；Rf，在每一次出现时，独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-(CRleRld) ^3-ORh,单环杂环，单环环烷基，或-(CRkRld) q3-(单环的环烷基)；Rh，在每一次出现时，独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，单环的环烷基， 或-(CRkRld)tl3-(单环的环烷基)；R21，R22, R23, R24,和萨各自独立地是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b) q4-0H，-(CR2aR2b)tl4-O-烷基，-(CR2aR2b)tl4-O-卤代烷基，-(CR2aR2b)q4-O-G2a, -(CR2aR2b) q4-0-(CR2cR2d) q3-G2a, -(CR2aR2b)q5-C(O)-Ra, - (CR2aR2b) q5-C (=N-ORf) R% -(CR2aR2b) ^5-SO2-Rd, - (CR2aR2b) q5-G2b, - (CR2aR2b) q5-C (0) N (Rb) (Rc)，或-(CR2aR2b) q5-CN ； 每次出现的G2a独立地是环烷基，杂环，芳基，或杂芳基；G2b是选自环烷基，环烯基，噻吩基，苯基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，和杂环的单环环；其中杂环包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子；所述杂环环的两个非相邻的原子可以任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接， 或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；每个环Ga任选地稠合以选自苯并，环烷基，环烯基，杂环和杂芳基的单环环；每次出现的6&和G2b每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代的氧代，烷基，卤素，-0H，烷氧基，卤烷氧基，和卤代烷基； X1是0或S ；X2是0，S，或N(R1(I)，其中Rki是烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，或卤代烷基； X3是0或S ；R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R11，和 R12 各自独立地是 G3，氢，烷基，烯基，炔基，-NO2, -CN, 卤素，-0Rh，-N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)O(Rh),卤代烷基，-(CR3aR3b) q6-0Rh，- (CR3aRa) q6-N (Rh) 2，- (CR3aR3b) q6-C (0) Rh，或-(CR3aR3b) q6-C (0) 0 (Rh)；R13和R14各自独立地是G3，氢，烷基，卤代烷基，或-(CR3aR3b) q6-0Rh ；或R13和R14与它们所连接的碳原子一起形成单环杂环环或单环环烷基环，其每个独立地是未被取代的或是被 1、2、3或4个选自以下的取代基取代的烷基，0H，烷氧基，卤烷氧基，卤代烷基，和氧代；R15和R16各自独立地是G3，氢，烷基，卤代烷基，或-(CR3aR3b) q6-0Rh ；或R15和R16与它们所连接的碳原子一起形成单环环烷基环或单环杂环环；其每个独立地是未被取代的或是被 1、2、3或4个选自以下的取代基取代的烷基，0H，烷氧基，卤烷氧基，卤代烷基，和氧代；G3，在每一次出现时，独立地是环烷基，环烯基，芳基，杂环，或杂芳基，其中每个G3独立地是未被取代的或是被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的=C1-C4烷基，C2-C4烯基， C2-C4 炔基，卤素，C1-C4 卤代烷基，=N-CN, =N-ORh, -CN，氧代，-ORh, -OC(O)Rh, -OC(O)N(Rh) 2，-S (O)2Re, -S (O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O) ORh, -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh) S (0) 2Re, -N (Rh) C (0) 0 (Re)，和-N (Rh) C (0) N (Rh) 2 ；Rla,在每一次出现时，独立地是氢，卤素，C1-C4烷基，或C1-C4卤代烷基； Rlb,在每一次出现时，独立地是氢，卤素，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C1-C4卤代烷基，-ORh, -N (Rh)2, -N (Rh) C (0) Rh，-N (Rh) C (0) ORe,或-N (Rh) S (0) 2Re ；Rlg,在每一次出现时，独立地是氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-ORh, -N (Rh)2, -N (Rh) C (0) Rh，-N (Rh) C (0) ORe,或-N (Rh) S (0) 2Re ；条件是 Rlg 的至少一次出现是卤素，C1-C4 卤代烷基，-ORh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh) C (0) ORe，或-N(Rh) S (0) 2Re ； Rlh，在每一次出现时，独立地是氢，卤素，C1-C4烷基，或C1-C4卤代烷基； R1。，Rld, R2a, R2b, R2。，R2d, R3a和R3b,在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，C1-C4烷基， 或C1-C4卤代烷基；Rx在每一次出现时，各自独立地是Gld，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，卤素， C1-C4 商代烧基，NO2, -CN, -ORf, -OC (O)Rf, -OC (O)N(Rf)2，-S (O)2Re，-S (O)2N(Rf)2，-C(O) Rf, -C (0) ORf, -C (0) N (Rf)2, -N (Rf)2, —N (Rf) C (0) Rf，-N (Rf) S (0) 2Re, -N (Rf) C (0) 0 (Re)，-N (Rf) C (O)N (Rf)2，-(CRlcRld) q3-0Rf, -(CRlcRld) q3"0C(0) Rf, -(CRlcRld) q3-0C (0) N (Rf) 2, -(CRlcRld) q3-S (O)2Re, -(CRlcRld) q3-S(0) 2N(Rf)2, -(CRlcRld) q3"C (O)Rf, -(CRlcRld) q3-C(0) ORf, - (CRlcRld) ^3-C (O)N (Rf)2，-(CRlcRld) ‘Ν (Rf)2，-(CRlcRld) q3-N (Rf) C (0) Rf, -(CRlcRld)q3-N(Rf) S (0) 2Re，- (CRlcRld) q3-N (Rf) C (0) 0 (Re)，- (CRlcRld) q3-N (Rf) C (0) N (Rf)2,或 _ (CRlcRld) q3-CN ；ql，在每一次出现时，独立地是1、2、3或4;q2和q4，在每一次出现时，各自独立地是2，3，4，或5 ；q3，在每一次出现时，是1，2或，3 ；q5和q6，在每一次出现时，各自独立地是1、2、3、4、5或6 ；ζ 是 0、1、2、3 或 4 ；和Rbx, Rb，R% Rf，和Rh的，作为取代基或作为取代基的一部分的，单环环烷基和单环杂环， 各自独立地是未被取代的是被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的氧代，C1-C4 烷基，卤素，OH, C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷氧基，和C1-C4卤代烷基； 前提是当X4是N(Rbx)；其中Rbx是氢，烷基或烷氧基烷基；和R21，R22，俨，或Rm各自独立地是烷基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b)q4-O-烷基，-(CR2aR2b) 杉-OH，- (CR2aR2b) q5-C (0)-(单环杂环)，-(CR2aR2b) q5-C (0) N (Rb) (Rc)，- (CR2aR2b) q5-CN, 或-(CR2aR2b) q5-G2b其中G2b是单环环烷基或苯基； 那么 A1 不是-(CRlaRlb)tll-OH;和另一前提是当 X4 是 S (O)2，和R21，R22，俨，或Rm各自独立地是烷基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b)q4-O-烷基，-(CR2aR2b) 杉-OH，- (CR2aR2b) q5-C (0)-(单环杂环)，-(CR2aR2b) q5-C (0) N (Rb) (Rc)，- (CR2aR2b) q5-CN, 或-(CR2aR2b) q5-G2b其中G2b是单环环烷基或苯基； 那么A1不是N(H)2, N(H)(烷基)，或N(烷基)2。
2.根据权利要求1的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中X4是0，S，S (0)，S (0) 2，或N (Rbx)；其中Rbx是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，-C (0) 0 (烷基)，单环的环烷基，-(CRlld) 单环的环烷基)，或卤代烷氧基烷基；和 A1 是-Gla-Glb, - (CRlaRlb) ql-Glc, - (CRlaRlb) ql-A2,或-(CRlgRlh) q2-A4 ； 前提是当X4是N(Rbx)；其中Rbx是氢，烷基，或烷氧基烷基；和R21，R22，俨，或Rm各自独立地是烷基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b)q4-O-烷基，-(CR2aR2b) 杉-OH，- (CR2aR2b) q5-C (0)-(单环杂环)，-(CR2aR2b) q5-C (0) N (Rb) (Rc)，- (CR2aR2b) q5-CN, 或-(CR2aR2b) q5-G2b其中G2b是单环环烷基或苯基； 那么 A1 不是-(CRlaRlb)tll-OiL
3.根据权利要求2的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中X4 是 0，S，或 N(Rbx)；和Rbx是氢，烷基，或-C(0)0(烷基)。
4.根据权利要求3的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中R21，R22，R23，R24，和铲5各自独立地是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b) ^4-O-烷基，-(CR2aR2b) q4-0-卤代烷基，-(CR2aR2b) q5-G2b,或-(CR2aRa) ‘CN。
5.根据权利要求4的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A1 是-(CRlaRlb) ^1-Glc。
6.根据权利要求4的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A1 是-(CRlaRlb) “-Α2。
7.根据权利要求6的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A2 是-ORm。
8.根据权利要求2的化合物，其具有式(Ia)，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，
其中R3，R21，X1，X4，A1，Rx,和ζ是如权利要求1中所述的。
9.根据权利要求8的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中X4 是 0，S，或 N(Rbx)；和Rbx是氢，烷基，或-C(0)0(烷基)。
10.根据权利要求9的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中R21是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b) q4-0-烷基，-(CR2aR2b) q4-0-卤代烷基，-(CR2aR2b) q5-G2b,或-(CR2aR2b) q5-CN。
11.根据权利要求10的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A1 是-(CRlaRlb) ^1-Glc。
12.根据权利要求10的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A1 是-(CRlaRlb) “-Α2。
13.根据权利要求12的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A2 是-ORm。
14.根据权利要求2的化合物，其具有式ab)，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，
其中R4，R5，R22, X2，X4，A1，Rx,和ζ是如权利要求1中所述的。
15.根据权利要求14的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中X4 是 0，S，或 N(Rbx)；和Rbx是氢，烷基，或-C(0)0(烷基)。
16.根据权利要求15的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中俨是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b) q4-0-烷基，-(CR2aR2b) q4-0-卤代烷基，-(CR2aR2b) q5-G2b,或-(CR2aR2b) q5-CN。
17.根据权利要求16的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A1 是-(CRlaRlb) ^1-Glc。
18.根据权利要求16的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A1 是-(CRlaRlb) “-Α2。
19.根据权利要求18的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A2 是-ORm。
20.根据权利要求2的化合物，其具有式(Ic)，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，
其中R6，R7，R8，R9，R23, X4，A1，Rx,和ζ是如权利要求1中所述的。
21.根据权利要求20的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中X4 是 0，S，或 N(Rbx)；Rbx是氢，烷基，或-C (0)0(烷基)；和俨是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b) q4-0-烷基，-(CR2aR2b) q4-0-卤代烷基，-(CR2aR2b) q5-G2b,或-(CR2aR2b) q5-CN。
22.根据权利要求21的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A1 是-(CRlaRlb) ql-Glc 或-(CRlaRlb) ql-A2 ；禾口 A2 是-ORm。
23.根据权利要求2的化合物，其具有式(Id)，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，
其中R11, R12, R24, X4，A1，Rx，和ζ是如权利要求1中所述的。
24.根据权利要求23的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中X4 是 0，S，或 N(Rbx)；Rbx是氢，烷基，或-C (0)0(烷基)；和Rm是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b) q4-0-烷基，-(CR2aR2b) q4-0-卤代烷基，-(CR2aR2b) q5-G2b,或-(CR2aR2b) q5-CN。
25.根据权利要求M的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A1 是-(CRlaRlb) ql-Glc 或-(CRlaRlb) ^1-A2，和 A2 是-ORm。
26.根据权利要求2的化合物，其具有式(Ie)，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，
其中R13，R14, R15, R16, R25, X3，X4，A1, Rx，和ζ是如权利要求1中所述的。
27.根据权利要求沈的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中X4 是 0，S，或 N(Rbx)；和萨是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b) q4-0-烷基，-(CR2aR2b) q4-0-卤代烷基，-(CR2aR2b) q5-G2b,或-(CR2aR2b) q5-CN。
28.根据权利要求27的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A1 是-(CRlaRlb) Q1-Glc 或-(CRlaRlb) ^1-A2，和A2 是-ORm。
29.根据权利要求1的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中X4是0，S，S (0)，S (0) 2，或N (Rbx)；其中Rbx是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，-C (0) 0 (烷基)，单环的环烷基，-(CRlld) 单环的环烷基)，或卤代烷氧基烷基；和A1 是-N (Rb) C (0) Ra，-N (Rb) C (0) ORd, -N (Rb) C (0) N (Rb) (Rc)，-N (Rb) (Rc)，或-N=C (Rp) (Rq)；或X4 和 A1—起是 N=N (Rra)；前提是当X4 是 S (O)2 ；和R21，R22，俨，或Rm各自独立地是烷基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b)q4-O-烷基，-(CR2aR2b) 杉-OH，- (CR2aR2b) q5-C (O)-(单环杂环)，-(CR2aR2b) q5-C (O) N (Rb) (Rc)，- (CR2aR2b) q5-CN, 或-(CR2aR2b) q5-G2b其中G2b是单环环烷基或苯基；那么A1不是N(H)2, N(H)(烷基)，或N(烷基)2。
30.根据权利要求四的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中X4 是 O 或 N(Rbx)；和Rbx是氢，烷基，或-C (O) O烷基。
31.根据权利要求30的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中R21，R22，R23，R24，和铲5各自独立地是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b) ^4-O-烷基，-(CR2aR2b) q4-0-卤代烷基，-(CR2aR2b) q5-G2b,或-(CR2aRa) ‘CN。
32.根据权利要求31的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A1 是-N(Rb) (Rc)。
33.根据权利要求31的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A1 是-N (Rb) C (O) Ra, -N (Rb) C (O) ORd, -N (Rb) C (O) N (Rb) (Rc)，或-N=C (Rp) (Rq)。
34.根据权利要求四的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中X4 和 A1—起是 N=N (Rra)；和R21，R22, R23,铲4，和萨各自独立地是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b) ^4-O-烷基，-(CR2aR2b) q4-0-卤代烷基，-(CR2aR2b) q5-G2b,或-(CR2aRa) ‘CN。
35.根据权利要求四的化合物，其具有式(Ia)，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前
其中R3，R21，X1，X4，A1，Rx,和ζ是如权利要求1中所述的。
36.根据权利要求35的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中X4 是 0 或 N(Rbx)；Rbx是氢，烷基，或-C (0)0烷基。
37.根据权利要求36的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中R21是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b) q4-0-烷基，-(CR2aR2b) q4-0-卤代烷基，-(CR2aR2b) q5-G2b,或-(CR2aR2b) q5-CN。
38.根据权利要求37的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A1 是-N(Rb) (Rc)。
39.根据权利要求37的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A1 是-N (Rb) C (0) Ra, -N (Rb) C (0) ORd, -N (Rb) C (0) N (Rb) (Rc)，或-N=C (Rp) (Rq)。
40.根据权利要求四的化合物，其具有式ab)，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中R4，R5，R22, X2，X4，A1，Rx,和ζ是如权利要求1中所述的。
41.根据权利要求40的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中X4 是 0 或 N(Rbx)；和Rbx是氢，烷基，或-C (0)0烷基。
42.根据权利要求41的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中R22是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b) ‘0-烷基，-(CR2aR2b)q4-O-卤代烷基，-(CR2aR2b) q5-G2b,或-(CR2aR2b) q5-CN。
43.根据权利要求42的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A1 是-N(Rb) (Rc)。
44.根据权利要求42的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A1 是-N (Rb) C (0) Ra, -N (Rb) C (0) ORd, -N (Rb) C (0) N (Rb) (Rc)，或-N=C (Rp) (Rq)。
45.根据权利要求四的化合物，其具有式(Ic)，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中R6，R7，R8，R9，R23, X4，A1，Rx,和ζ是如权利要求1中所述的。
46.根据权利要求45的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中X4 是 0 或 N(Rbx)；和Rbx是氢，烷基，或-C (0)0烷基。
47.根据权利要求46的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中俨是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b) q4-0-烷基，-(CR2aR2b) q4-0-卤代烷基，-(CR2aR2b) q5-G2b,或-(CR2aR2b) q5-CN。
48.根据权利要求47的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A1 是 N (Rb) (Rc)。
49.根据权利要求47的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中A1 是-N (Rb) C (0) Ra, -N (Rb) C (0) ORd, -N (Rb) C (0) N (Rb) (Rc)，或-N=C (Rp) (Rq)。
50.根据权利要求1的化合物，其具有式(If)，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，
其中alkylenyl1 是-C(H)2-C(Ru) (Rv) -, -C(H)2-C(H) (Rv) -, -C(H) (Ru)-C(H) (Rv) _，-C (H) 2-C (H) 2-C (Ru) (Rv)-，或-C (H) 2_C (Ru) (Rv) -C (Ru) (Rv)-；和 Ru和Rv是相同的或不同的，和各自是C1-C4烷基。
51.根据权利要求1的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，选自N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-2-喃-2-N-唑-3-2-喃-2-N-唑-3-N-唑-3-N-甲氧基 N-唑-3-N-唑-3-N-唑-3-N-亚基} -2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡亚基} -2- {[ (2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺； (2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺； (3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-.氢-3H-吡亚基} -2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡亚基}-2-[(1，1- 二氧化四氢噻吩-3-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-2- [ (1-甲基哌啶 _2_ 基) -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡亚基} -2- [ (2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡亚基} -2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡亚基} -2- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺； (3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- [ (1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {[ (2S) -5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{[ QR)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2-[2- (2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {[ (4R) -2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊环_4_基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {2- [ (4S) -2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊环_4_基]乙氧基} _5_ (三氟甲基) 苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {[ (4S) -2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊环_4_基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- [ (3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {[ (2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；(E) -N- (5-叔丁基-1-甲基-2- (((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)-IH-吡唑-3 (2H)-亚基)-2- (((2R, 3S) -3-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {[ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；(E) -N- (5-叔丁基-1-甲基-2- (((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)-IH-吡唑-3 (2H)-亚基)-2- (((2R, 3R) -3-氟四氢呋喃-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- [ (2S) -2，5- 二氢呋喃-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{甲基[OS)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E)-5-叔丁基-2-(环丙基甲基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- [ (2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -3-氯-2- [ (2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]_2_ {[ QS) -1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E)-5-叔丁 基-2-(4-氟苄基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- [ (2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-{(3E)-5-叔丁基-l-甲基-2-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- [ (2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]_1，3-噁唑_2(3H)_亚基]-2- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-{(2Z)-5，5- 二甲基-3-K2R)-四氢呋喃_2_基甲基]_1，3_噻唑烷-2-亚基} -2- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑 _2(3H)_ 亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-2- {(2Z) -2- [ (6-甲基吡啶-2-基)亚甲基]胼基}_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{[(51 )-5-甲基四氢呋喃-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {[ (5S) -5-甲基四氢呋喃-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E)-5-叔丁基-2-K2R)-四氢呋喃_2_基甲基]异噁唑-3 -亚基]-2- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(卩比嗪-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2- [2- [ ({(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (2，3- 二羟基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(卩比啶-3-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-({(55)-2-氧代-3-[(11 )-1-苯乙基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {2-[(甲磺酰)氨基]乙氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (3E) -5-叔丁基-2-(环丙基甲基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2-[2- (2-乙氧基乙氧基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{2_[(乙磺酰)氨基]乙氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E)-5-叔丁基-2-(环丙基甲基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- (3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{R2Q-5，5-二甲基四氢呋喃-2-基]甲氧基}_5_(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (2-环戊-1-烯-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {[1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺； 2_[2-(苄氧基)-2-甲基丙氧基]-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[2-(甲磺酰)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[2-(甲基硫基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2-[3-(甲基硫基)丙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2E)-5-叔丁基-1-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]吡啶-2(1H)-亚基]-2- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[3-(甲磺酰)丙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{[ OS)-1-(甲磺酰)吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- [ (2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E)-5-叔丁基-2-(环丙基甲基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- {[ (2S)-1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2-[2-甲基-2-(甲基硫基)丙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2-[2-甲基-2-(甲磺酰)丙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2- [ (2S)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，3-噁唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-1-(甲磺酰)氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2- (3-羟基-3-甲基丁氧基)-N- {(3E)-1-甲基-5-(1-甲基环丙基)_2_ [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-2- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-N- {(3E)-1-甲基-5-(1-甲基环丙基)_2_[ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E)-5-叔丁基-2-(环丙基甲基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-{(2Z)-5, 5- 二甲基-3-K2R)-四氢呋喃_2_基甲基]_1，3-噁唑烷-2-亚基} -2- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；15N-{(2Z)-5-叔丁基-3-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]_1，3-噁唑烷-2-亚基} -2- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]_1，3-噁唑_2(3H)_亚基]-2- {[ (2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[ (2Z) -5-叔丁基-3-(环丁基甲基)-1，3-噁唑-2 (3H)-亚基]_2_ {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3-噁唑-2 (3H)-亚基]_2_ {[ QS) -1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]_1，3-噁唑_2(3H)_亚基]-2- (2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[2-(乙酰氨基)乙氧基]-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[ QR)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑_3_亚基丨_2_({^2幻_2_[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)亚氨基]丙基}氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2-(四氢-2H-噻喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (3E) -2- 丁基-5-叔丁基-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-W-(甲基硫基)丁氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-W-(甲磺酰)丁氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- (3-氰基丙基)-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-2- (3-氰基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E)-5-叔丁基-2-(环丁基甲基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- (3，3，3-三氟丙基)-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- [ (2S)-哌啶-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -5-氯-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氰基-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {[ (2R) -2-羟丙基]氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2E)-1-丁基-4-叔丁基吡啶-2 (IH)-亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3-噁唑-2 (3H)-亚基]-2- (2-羟基_2_甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁基-5，5- 二甲基-1，3-噻唑烷_2_亚基]-2- (2-羟基_2_甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (3E) -5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3，4-噻二唑_2(3H)_亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {[ (2S) -2-羟丙基]氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (3E) -5-叔丁基-1-甲基-2-戊基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E)-2- 丁基-5-叔丁基异噁唑-3QH)-亚基]U2-羟基_2_甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2_:二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2--[(2-羟基丁-3-烯基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--[(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，2_:二氢-3H-吡唑-3-亚基]-5--氰基-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2_:二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2--{[ (1S，2S) -2-羟基-1-甲基丙基]氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2_:二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2--{[ (1R，2R) -2-羟基-1-甲基丙基]氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-{[(2S)-3-(叔丁氨基)-2-羟丙基]氧基}-N-{(3E)-5-叔丁基甲 基-2-[ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E)-5-叔丁基-2-(环戊基甲基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {[ (2S) -2-羟基丁 -3-烯基]氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E) -2- 丁基-5-叔丁基-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]_5_ 氰基-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {[ (2S) -2-羟丁基]氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (2-羟基-2-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；17N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {[ (2S) -2-羟基-3-甲基丁基]氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {[ (2S) -2-羟基-3，3- 二甲基丁基]氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (3E) -5-叔丁基-2-(环丁基甲基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-5-氰基-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酰胺；N-[(3E)-2-(环戊基甲基)-5-异丙基-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2-戊基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]_5_氰基-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (3-羟基-2，2- 二甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (2-乙基-2-羟基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3- [2- [ ({(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-2，2-二甲基丙酸甲酯；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (3-羟基-2，2，3-三甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E)-5-叔丁基-2-(环丁基甲基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- {[ (2S) -5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-硝基苯甲酰胺；N-[(3E)-5-叔丁基-2-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2-丙基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]_5_氰基-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酰胺；3- [2- [ ({(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯氧基]_2，2-二甲基丙酸；N- [ (3E) -5-叔丁基-1-甲基-2-丙基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (3E) -5-叔丁基-1-甲基-2-丙基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]_2_ {[ (2S) -5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E) -5-叔丁基-2-(环戊基甲基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-5-氰基-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酰胺；5-溴-N- {(3E) -5-叔丁基-1 -甲基-2- [ QR)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酰胺；N-[(3E)-5-叔丁基-2-(环丁基甲基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯甲酰胺；2-[2-(乙酰氨基)乙氧基]-N-[(3E)-5-叔丁基-2-(环丁基甲基)-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；5-(氨基磺酰基)-N- [ (3E) -5-叔丁基-2-(环丁基甲基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酰胺；3- [ ({(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]-4- (2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯；N-[(3E)-5-叔丁基-2-(环丁基甲基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2_[3-(甲基硫基)丙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E)-5-叔丁基-2-(环丁基甲基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-[3-(甲磺酰)丙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- (4，4，4-三氟丁基)-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E)-2- 丁基-5-叔丁基-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-[(2-羟丙基)硫基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (3E) -2- 丁基-5-叔丁基-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- [ (2-羟基-2-甲基丙基)硫基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (3E) -2- 丁基-5-叔丁基-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-硝基苯甲酰胺；N- [ (3E) -5-叔丁基-2-(环丙基甲基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-5-氰基-2- (2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酰胺；2_[ (2-氨基-2-氧代乙基)硫基]-N-[ (3E) -2- 丁基-5-叔丁基-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2- ({[ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]氨基}羰基)_4_ (三氟甲基)苯氧基氨基甲酸叔丁酯；2-[(叔丁氨基)氧基]-N- {(3E) -5-叔丁基-1 -甲基-2- [ QR)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-2- [2- (4-氟苯甲酰基) 胼基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]_2_[(异丙基氨基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(2Z)-3- 丁基-5-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(3E)-5-叔丁基-2-(环丙基甲基)-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N- [ (2Z) -5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃_2_基甲基)-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-2- [ (E)-叔丁基二氮烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(3E)-2- 丁基-5-叔丁基-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-3- 丁基-5-叔丁 基 _1，3，4-噻二 唑 _2(3Η)_ 亚基]_5_(三氟甲基)-2- ({[ (IE) -1，2，2-三甲基亚丙基]氨基}氧基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[QZ)-5-叔丁基-3-(3-氰基丙基)_1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3，4-噻二唑 _2(3H)_ 亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[QZ)-5-叔丁基-3-Κ2Ι0-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3Η)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(乙酰氨基)氧基]-N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2(3H)_ 亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(3E)-5-叔丁基-2-(环丁基甲基)-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N- [ (3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- (3，3，3-三氟丙基)_1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N- [ (2E) -1- 丁基-4-叔丁基吡啶-2 (IH)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- (2-甲氧基乙基)-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (3E) -2- 丁基-5-叔丁基-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-[(异丙基氨基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N- [ (2E) -1- 丁基-5-叔丁基吡啶-2 (IH)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -5-氰基苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2(3H)_ 亚基]-5-氯苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[QZ)-5-叔丁基-3-(环丙基甲基)-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(4，4，4-三氟丁基)-1，3，4_ 噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[QZ)-5-叔丁基-3-(环丁基甲基)-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-({[1_氨基-2，2-二甲基亚丙基]氨基}氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]_2_ {[ (1-甲基亚乙基)氨基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -5-氯苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-2- {[ (2，2- 二甲基丙酰基)氨基]氧基}_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑 _2(3H)_ 亚基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]_2_[ ( 二甲基氨基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-3- 丁基-5-叔丁 基 _1，3，4-噻二 唑 _2(3Η)_ 亚基]_5_(三氟甲基)-2- ({[2，2，2-三氟-1-甲基亚乙基]氨基}氧基)苯甲酰胺；N- [ (2Ζ) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3Η)-亚基]-2- (2-叔丁基胼基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- (4-氟丁基)-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2- ({[1-氨基-2-甲基亚丙基]氨基}氧基)-N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；氨基{[2-({[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2(3H)_亚基]氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯氧基]亚氨基}乙酸乙酯；2-[(叔丁氨基)氧基]-N- [ (2Z) -5-叔丁基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)-2-( {[ (IE)-2，2，2-三氟-1-甲基亚乙基]氨基}氧基)苯甲酰胺；N- [ (3E) -5-叔丁基-2-(环丙基甲基)-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]_5_ (三氟甲基)-2- ({[ (IE) -2，2，2-三氟-1-甲基亚乙基]氨基}氧基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]_2_ ({[ (IE)-1-甲基 _2_ 氧代亚丙基]氨基}氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2- [2- ({[ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]氨基}羰基)_4_ (三氟甲基)苯基]胼甲酸叔丁酯；2- ({[氨基(4-氟苯基)亚甲基]氨基}氧基)-N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-2- (2-吡啶-2-基胼基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2- [2- ({[ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]氨基}羰基)_4_ (三氟甲基)苯基]-1，2-二甲基胼甲酸叔丁酯；2-({[1_氨基亚乙基]氨基}氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-({[1_氨基亚丙基]氨基}氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-2_[2_ (1-甲基亚乙基) 胼基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2_({[氨基(环丙基)亚甲基]氨基}氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻21二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-{[氮杂环庚烷-2-亚基氨基]氧基}-N-[(2Z)-3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]_2_ [(环亚戊基氨基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二 唑-2 (3H)-亚基]-2- (2-异烟酰胼基 (isonicotinoylhydrazino) )-5-(三氟甲基)苯甲酉先胺；2- [2- ({[ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]氨基}羰基)_4_ (三氟甲基)苯基]胼甲酸甲酯；N-[(2Z)-3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]_2-[2_ (2，2- 二甲基丙酰基)胼基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E) -2- 丁基-5-叔丁基-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑_3_亚基]-5-(三氟甲基)-2- ({[ (IE) -2，2，2-三氟-1-甲基亚乙基]氨基}氧基)苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(3E)-2-(环戊基甲基)-5-异丙基-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-({[氨基(吡啶-2-基)亚甲基]氨基}氧基)-N-K2Z)-3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-2- [2-(吡啶-3-基羰基) 胼基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (3E) -2- 丁基-5-叔丁基-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- [2- (2，2- 二甲基丙酰基)胼基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (3E) -2- 丁基-5-叔丁基-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2- [2-(吡啶-3-基羰基)胼基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(3E)-2- 丁基-5-叔丁基-1-甲基-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-(2-异烟酰月井基(isonicotinoylhydrazino)) -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2- [2- ({[ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]氨基}羰基)_4_ (三氟甲基)苯基]胼甲酰胺；2- (2-苄基胼基)-N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-({[氨基(吡啶-4-基)亚甲基]氨基}氧基)-N-[(2Z)-3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-({[氨基(吡啶-3-基)亚甲基]氨基}氧基)-N-[(2Z)-3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；(2E)-l-[2-({R2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2(3H)_ 亚基]氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(6-甲基吡啶-2-基)亚甲基]胼甲酸叔丁酯；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-2- {(2E) -2- [ (6-甲基吡啶-2-基)亚甲基]胼基}_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；和2- [ (2S)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
52.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，以及药用可接受的载体。
53.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗疼痛的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。
54.一种在需要其的哺乳动物中治疗炎性病症、免疫病症、神经障碍、免疫系统的癌症、 呼吸障碍、肥胖、糖尿病或心血管病症的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。
55.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。
56.具有式(I)的权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有大于或等于约30%的口服生物利用率。
57.具有式(I)的权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有等于或大于约2小时的半衰期(tl/2)。
58.具有式(I)的权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有速率等于或少于约lL/hr/Kg的血浆清除率(CLp)。
59.具有式(I)的权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有a.大于或等于约30%的口服生物利用率；b.等于或大于约2小时的半衰期(tl/2)；和c.速率等于或少于约lL/hr/Kg的血浆清除率(CLp)。
60.根据权利要求56、57、58和59中任一项的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中A5是式(b)；A1 是-(alkylenylO-OH ；alkylenyl1 是-C(H)2-C(Ru) (Rv) -, -C(H)2-C(H) (Rv) -, -C(H) (Ru)-C(H) (Rv) _，-C (H) 2-C (H) 2-C (Ru) (Rv)-，或-C (H) 2_C (Ru) (Rv) -C (Ru) (Rv)-，和 Ru和Rv是相同的或不同的，并且各自是C1-C4烷基。
61.根据权利要求60的具有式(I)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X4是0。
62.根据权利要求60的具有式(I)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 X4 是 0，X2 是 N (CH3)；R22是烷基，卤代烷基，或-(CR2aR2b) q5-G2b ； R4是C1-C4烷基或任选被取代的单环环烷基； R5是氢；R2a和R2b各自独立地是氢或C1-C4烷基；和G2b是环丙基，环丁基，环戊基，或四氢呋喃基，其每个是任选被取代的。
全文摘要
本文中公开了式(I)的大麻素受体配体其中A1，A5，Rx，X4，和z是如说明书中所限定的。还公开了含这样的化合物的组合物，和用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。
文档编号A61K31/433GK102216277SQ200980145563
公开日2011年10月12日 申请日期2009年9月16日 优先权日2008年9月16日
发明者A. 卡罗尔 W., J. 达特 M., M. 弗罗斯特 J., P. 拉特肖 S., 科拉萨 T., 李彤梅, 佩迪 S., 刘波, 佩雷斯-梅德拉诺 A., 帕特尔 M., 王学庆, W. 奈尔逊 D. 申请人:雅培制药有限公司