专利名称：四取代的哒嗪hedgehog途径拮抗剂的制作方法
四取代的哒嗪HEDGEHOG途径拮抗剂本发明涉及Hedgehog途径拮抗剂，更具体而言，涉及新的四取代的哒嗪及其治疗用途。Hedgehog(Hh)信号传导途径通过指导细胞分化和增殖在胚胎模式形成和成人组织维护方面起重要的作用。包括 SonicHedgehog(Shh)、Indian Hedgehog(Ihh)和 Desert Hedgehog(Dhh)在内的Hedgehog(Hh)蛋白家族是经历翻译后修饰的分泌性糖蛋白，所述修饰包括自身催化性切割和将胆固醇与氨基端肽偶联以形成具有信号传导活性的片段。Hh与 12次跨膜蛋白Ptch (Ptchl和PtcM)结合，因而减轻Ptch介导的对Smoothened (Smo)的抑制。Smo活化触发一系列胞内事件，最终使Gli转录因子(Glil、Gli2和Gli!3)稳定并表达对细胞增殖、细胞存活、血管发生和侵袭负责的Gli依赖性基因。最近，基于Shh信号传导的异常活化导致多种肿瘤、例如胰腺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞瘤、小细胞肺癌和前列腺癌的形成的发现，Hh信号传导已引起人们相当大的兴趣。在本领域中已报道了某些Hh拮抗剂，例如留体生物碱化合物IP-609 ；氨基脯氨酸化合物CUR61414 ；和2，4_ 二取代的噻唑化合物JK18。W02005033288公开了某些被认为是 hedgehog拮抗剂的1，4_ 二取代的酞嗪。类似地，W02008110611公开了某些与诊断和治疗 hedgehog途径相关病理学有关的1，4 二取代的酞嗪化合物。对有效的hedgehog途径抑制剂、特别是那些具有所需药效学、药动学和毒物学特性的hedgehog途径抑制剂仍存在需求。本发明提供了新的四取代的哒嗪，它们是这种途径的有效拮抗剂。本发明提供了式I化合物或其可药用盐
基、或偕二氟取代的环己基；R3是甲基或三氟甲基；R4是吡咯烷基、吗啉基或吡啶基、氨基或二甲基氨基；R5是三氟甲基或甲磺酰基；R6是氢或甲基；以及R7、R8、R9、R1Q和R11独立地是氢、氟、氰基、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲磺酰基，条件是R7、R8> R9、R10和R11中的至少两个为氢。其中X 是 C-R1 或 N ；R1是氢、氟或氰基； R2 是
权利要求
1.下式的化合物或其可药用盐
2.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中X是C-R1。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中R2是氟甲氧基或甲磺酰基，
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1是氟。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2是
6.根据权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R5是三氟甲基，且R6是甲基t
7.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1是氰基。
8.根据权利要求1-3或7中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2是
9.根据权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R7是三氟甲基，且R9、R10和R11是氢。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐，和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
11.治疗哺乳动物中的脑癌、基底细胞瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、 肾癌或黑素癌的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐。
12.根据权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐，其用作药物。
13.根据权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗癌症。
全文摘要
本发明提供了用于治疗癌症的下式(I)的新的四取代的吡啶hedgehog途径拮抗剂或其可药用盐，其中X是C-R1或N；R1是氢、氟或氰基；R2是式II、哌啶基、或偕二氟取代的环己基；R3是甲基或三氟甲基；R4是吡咯烷基、吗啉基或吡啶基、氨基或二甲基氨基；R5是三氟甲基或甲磺酰基；R6是氢或甲基；以及R7、R8、R9、R10和R11独立地为氢、氟、氰基、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲磺酰基，条件是R7、R8、R9、R10和R11中的至少两个为氢。
文档编号A61K31/501GK102216285SQ200980145554
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月5日 优先权日2008年11月17日
发明者D·J·萨尔, J·A·巴斯蒂安, J·D·科恩, J·M·克雷, K·L·洛伯, M·L·汤普森, P·A·希普斯金德, T·威尔森(尼高桑) 申请人:伊莱利利公司