专利名称：包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的延长释放制剂的制作方法
包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的延长释放制剂本发明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口服药物组合物、其制备方法及其治疗应用。公开号为W001/627^的国际专利申请公开了 2_氧代吡咯烷衍生物及其制备方法。该申请特别公开了化合物OS)-2-[ GR)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺， 其已知的国际非专有名称为布立西坦。公开号为W02005/121082的国际专利申请描述了 2_氧代吡咯烷衍生物的制备方法且特别公开了 OS)-2-K4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]丁酰胺的制备方法，其已知的国际非专有名称为塞曲西坦。2-氧代-1-吡咯烷衍生物由此特别用于制药工业。布立西坦有效治疗癫痫。临床试验评价了布立西坦在具有顽固性部分发作性癫痫、有或没有继发性全身发作的成年患者辅助治疗中的功效和安全性(5、20和50mg/天)。 布立西坦也有效治疗具有疱疹后神经痛的患者。塞曲西坦有效治疗癫痫。使用塞曲西坦在癫痫中进行两种研究，以评价塞曲西坦在辅助治疗高度顽固性成年患者中的部分发作性癫痫中的功效和安全性，所述患者目前接受至多三种同时给予的抗癫痫药。延长释放制剂对一些患者的给药而言特别理想。延长释放制剂可以有利地用于减小血浆Cmax与Cmin之差且随后减少副作用。此外，延长释放制剂改善患者的顺应性，因为给药频率可以得到降低。易于适合于不同活性成分剂量的相同制剂也是期望的。此外，易于摄入的制剂对儿童给药而言特别理想并且对一些中老年成年患者也特别理想。每天一次的延长释放制剂特别理想。国际专利申请W02006/088864和美国申请US2007/298098公开了以脉动方式递送左乙拉西坦即(S)-(_)-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的控释组合物，其包含含有第一种类的左乙拉西坦颗粒的第一种成分和含有随后种类的左乙拉西坦颗粒的第二种成分， 所述随后种类的左乙拉西坦颗粒被改进释放的包衣层包衣。目前令人意外地发现缓释行为可以获自足够小尺寸的颗粒且精确的释放控制可以因使用控释包衣层得到。本发明的目的之一在于可以通过口服给予以控制药物活性物质释放的药物组合物，使得可以以几种日剂量给予它，理想的是以单一日剂量给予，由此在对患者给药时提供至少16小时的治疗效果。考虑到布立西坦和塞曲西坦被分类为BCS I，所以为了达到延长治疗血药水平，所得的在缓冲水介质中的体外溶出率(USP<711>仪器n° 2)必须显示溶出1小时后不超过 40 %的药物释放、溶出4小时后25 % -80 %的药物释放和溶出16小时后不低于80 %的药物释放。优选溶出1小时后不超过35%、溶出4小时后35% -75%和溶出16小时后不低于 80%的释放特性。更优选溶出1小时后不超过30%、溶出4小时后45%-70%和溶出16小时后不低于80%的释放特性。然而，因为布立西坦和塞曲西坦具有极高的水溶性(其溶解度超过500mg/ml)，因此，其缓慢释放至这种程度并非显而易见，尤其是使用非整块(non-monolithic)形式时， 因为总表面积因此而显著增加。布立西坦和塞曲西坦无需高剂量就可维持靶血浆浓度。因此，本发明涉及包含颗粒的药物组合物，所述颗粒包含活性成分并且被控释层包衣，所述活性成分是式(I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物，
权利要求
1.包含颗粒的药物组合物，所述颗粒包含活性成分并且被控释层包衣，所述活性成分是式(I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物，R1其中R1是C1,烷基或C2_6烯基； R2是C1,烷基或C2_6烯基； X 是-C0NR4R5、-C00H、-COOR3 或-CN ；-10焼基； R4是氢或C1,烷基； R5是氢或C1,烷基。
2.权利要求1的药物组合物，其中R1是正丙基或2，2-二氟乙烯基；R2是乙基；且X 是-CONH2。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中控释层的重量百分比占该药物组合物重量的 1. 0% -60%。
4.权利要求1、2或3的药物组合物，其中控释层包含至少一种聚合物，所述聚合物包括甲基丙烯酸氨烷基酯丙烯酸乙酯共聚物，或包括丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物，或包括乙基纤维素，或包括具有32% -44%乙酰基水平的乙酸纤维素，或包括它们的混合物。
5.权利要求4的药物组合物，其中控释聚合物选自具有75000-200.OOOda平均分子量和具有6% -14%水平的甲基丙烯酸氨烷基酯部分的甲基丙烯酸氨烷基酯和丙烯酸乙酯的共聚物；或两种单体的摩尔比为2 1并且具有500000-1000000平均分子量的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
6.权利要求1的药物组合物，其中控释层包含至少一种赋形剂，例如助粘合剂、防粘剂、消泡剂、矫味剂、色素、加工助剂如增塑剂、乳化剂或稳定剂。
7.权利要求1-6任一项的药物组合物，其中所述颗粒是活性芯，所述活性芯包含活性成分和至少一种赋形剂。
8.权利要求7的药物组合物，其中活性芯具有0.5-1. 0的球形度且活性芯的平均粒度是 75-1400 μ m。
9.前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述颗粒被中间层包衣。
10.前述权利要求任一项的药物组合物，其中被控释层包衣的颗粒进一步用最外层包衣。
11.前述权利要求任一项的药物组合物，其中加入外相。
全文摘要
本发明涉及包含布立西坦或塞曲西坦作为活性成分的药物组合物，本发明特别涉及由在其内芯中包含该活性成分的颗粒制成的延长释放制剂。
文档编号A61K9/50GK102215828SQ200980145588
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月17日 优先权日2008年11月18日
发明者D·法纳拉, F·艾克曼, M·贝尔韦尔 申请人:Ucb医药有限公司