专利名称：作为β-分泌酶调节剂的螺四环化合物及其使用方法
技术领域：
本发明一般涉及药物活性化合物、药物组合物及其使用方法，以用于治疗β -分泌酶介导的疾病和病症，包括但不限于，阿尔茨海默氏症、脑中斑块的形成和相关疾病。
背景技术：
阿尔茨海默氏症(AD)影响全球超过1200万的老龄化人口。其中，AD占60岁以后临床诊断为痴呆的大多数。AD通常以记忆、推理、判断和方向感的进行性衰退为特征。随着病情的发展，运动、感觉和声音能力受到影响，直到多重认知功能全面受损。认知功能的丧失是逐渐发生的，通常导致对自己、家人和朋友的认知减低。患有严重认知损伤和/或诊断为晚期AD的患者一般卧床不起，大小便失禁，并且要依靠监护照料。平均而言，AD患者最终会在初步诊断后大约9到10年内死亡。由于AD致使丧失能力，通常令人羞辱和最终致命的影响，需要根据诊断有效地治疗AD。
AD以脑部中两项主要生理变化为特征。第一项变化，β淀粉样蛋白斑的形成， 支持了“淀粉样蛋白级联假说”，其表达的观点是，AD是由特征性β淀粉样肽(Α-β)或其 A-β片段的形成引起的，沉积在脑部(通常被称为β淀粉样蛋白“斑”或“沉积斑”)和脑血管中(β淀粉样血管病)。大量证据表明，淀粉样蛋白和伴随的淀粉样蛋白斑块的形成对AD的病理生理学是极为重要的，并可能在这种顽固性神经退化性疾病的早期起作用。 AD的第二项变化是由聚结形式的蛋白质τ组成的神经元内缠结的形成。除在AD患者中以外，在其它诱导痴呆的疾病中也发现神经元内缠结。Joachim等，Alz. Dis. Assoc. Dis.，6 7-34(1992)。
种种证据表明，A- β的进行性脑部沉积在AD发病机制中起着原始性作用，并能够出现在认知症状之前的数年甚至数十年。Selkoe，Neuron，6 :487 (1991)。从生长在培养物中的神经元细胞中释放A-β以及A-β在正常个体和AD患者的脑脊髓液(CSF)中的存在都已经得到证实。Seubert等，Nature, 359 :325-327(1992)。AD患者的尸检揭示在被认为对记忆和认知重要的人脑区域中存在大量包含此两种因素的损伤。
在更受限的解剖分布中的较少数目的这些损伤见于大多数没有临床AD的老年人的脑中。在患有唐氏综合症、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变病(HCHWA-D)及其它神经退行性疾病的个体脑中也发现了含淀粉样蛋白的斑块和血管淀粉样血管病。
据推测，Α-β的形成是AD发生的一个致病前兆或因素。更具体地说，认为Α-β在负责认知因子的脑部区域中的沉积是AD发生的主要因素。β淀粉样蛋白斑主要由β淀粉样肽(Α-β肽)组成。Α-β肽来自大跨膜淀粉样前体蛋白质(APP)的蛋白水解裂解，并且是约39-42个氨基酸残基的肽。A-β-42(长为42个氨基酸)被认为是阿尔茨海默氏症患者脑中的这些斑块沉积的主要组分。Citron, Trends in Pharmacological Sciences, 25(2) :92-97(2004)。
类似的斑块出现在路易体痴呆症的某些变型和包涵体肌炎(一种肌肉疾病)中。 在脑淀粉样血管病中，Αβ也形成覆盖脑血管的聚集体。这些斑块是由被称为淀粉样蛋白纤维的规则有序纤维状聚集体的缠结组成，淀粉样蛋白纤维是与其它肽(如与蛋白质错误折叠疾病有关的朊病毒)共有的蛋白质折叠。对实验大鼠的研究表明，两分子可溶形式的肽是发生阿尔茨海默氏症的病原体，且该两分子形式是可溶性β淀粉样蛋白寡聚体的最小突触毒性种类。Shnakar，G.M· ,Nature Medicine (June 22，2008) online doi 10 :1038nm 1782。
若干天冬氨酰蛋白酶被认为涉及APP的处理或裂解，导致Α-β肽的形成。β分泌酶(BACE，通常也被称为memapsin)被认为首先裂解APP以生成两个片段(1)第一个 N-末端片段(β APP)和(2)第二个C-99片段，其随后由γ分泌酶裂解产生A-β肽。还发现APP可以由α-分泌酶裂解，产生α-sAPP (APP的分泌形式，其不会导致β -淀粉样蛋白斑块的形成)。此替代途径排除了 Α-β肽的形成。例如，可在美国专利No. 5，441，870、 No. 5，712，130和No. 5，942，400中找到对APP的蛋白质水解处理片段的描述。
BACE是包含501个氨基酸的天冬氨酰蛋白酶，其负责在β -分泌酶特异性裂解位点处理APP。BACE以两种形式(BACE 1和BACE幻存在，依据APP的特异性裂解位点而表示为 BACE 1 和 BACE 2。在 Sinha 等，Nature, 402 :537-554(1999) (p510)和 PCT 申请 WO 2000/17369中描述了 β分泌酶。已经提出BACE处理APP的结果是产生A-β肽积累。此外，认为APP在β分泌酶裂解位点的体内处理是Α-β产生的限速步骤。Sabkigh，M.等， Alz. Dis. Rev. 3 :1-19(1997) ο因此，AD的治疗需要抑制BACE酶活性。
有研究表明，BACE的抑制可能与AD的治疗有关。BACE酶对产生β -淀粉样蛋白或 A-β至关重要。BACE基因敲除小鼠不产生β-淀粉样蛋白，不患与阿尔茨海默氏症相关的疾病，包括神经元缺失和某些记忆缺陷。Cole，S. L.，Vasser，R. ,Molecular Degeneration 2 :22，2007。当与过度表达APP的转基因小鼠杂交时，BACE缺陷小鼠的后代与对照动物相比显示出脑提取物中A-β数量的减少(Luo等，Nature Neuroscience, 4 =231-232 (2001)) BACE引发淀粉样蛋白形成的事实以及BACE含量在此疾病中增加的观察结果为发展疗法提供了直接和令人信服的理由，该疗法针对BACE的抑制，从而减少β -淀粉样蛋白及其相关毒性。为此，β分泌酶活性的抑制以及Α-β在脑部中的相应减少为治疗AD及其它与 β淀粉样蛋白或斑块相关的疾病提供了治疗方法。
已采取若干方法以潜在治疗AD及与斑块相关的疾病。一种方法试图通过抑制或减小BACE活性而减少脑中斑块的形成。例如，下面每个PCT公开中描述了适用于治疗AD及其它 β-分泌酶介导疾病的 BACE 抑制剂W0 03/045913,WO 04/043916,WO 03/002122,WO 03/00602UW0 03/002518,WO 04/02408UWO 03/040096,WO 04/050619,WO 04/080376,WO 04/099376,WO 05/004802,WO 04/080459,WO 04/062625,WO 04/042910,WO 05/004803,WO 05/005374,WO 03/106405,WO 03/062209,WO 03/030886,WO 02/002505,WO 01/07067UW0 03/05772UW0 03/006013,WO 03/037325,WO 04/094384,WO 04/094413,WO 03/006423,WO 03/050073、WO 03/029169 和 WO 04/000821。
发明内容
本发明提供适用于调节分泌酶活性的新化合物类型。为此，本发明的化合物适用于调节或减少Α-β肽的形成，从而调节和/或减少脑中β淀粉样蛋白斑块的形成。 因此，所述化合物适用于治疗阿尔茨海默氏症及其它β分泌酶和/或斑块介导的疾病。例如，所述化合物适用于预防和/或治疗急性和/或慢性AD及其它疾病或病症，这些疾病或病症涉及在脑中沉积或积累β淀粉样肽和形成斑块。
一般用式I定义本发明提供的化合物，包括其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、衍生物或前体药物。
权利要求
1.一种式I的化合物
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中 A1是CR6或N A2是CR5或N A3是CR4或N A4是CR3或N A5是CR1或N A6是CR8或N T1是CR2或NT2是CR7或N，条件是⑴当T1是N时，则A5是CR1 ；以及O) A1、A2、A3、A4、A5、A6、T1和 T2中不超过四个为N;R\R\R5 和 R8 每个独立地为 Hj^LBiNCFyOCF^Cn-烷基、CIOH^OC^-烷基、-S (0) <A_6-烷基、-NHCV6-烷基或-C (0) CV6-烷基，其中CV6-烷基以及-OCV6-烷基、-S (ο) <Α_6-烷基、-NHCV6-烷基和-C (0) CV6-烷基的CV6-烷基部分可任选被1-3个F、氧代或OH取代基所取代；R2和R7每个独立地为H、卤素、卤烷基、卤烷氧基、Cp6-烷基、C2_6烯基、C2_6-炔基、C3_8-环烷基、C4_8-环烯基、CN、OR1。、SRltl、NRiciRltl、C (0) R1(l、S (0) R1(l、S (0) 2R10,NR10C (0) R1(l、C (0) NR10R10, NR10S(O)2R10, S(O)2NR10, NRi0C(O)NR10R10或由碳原子形成的完全饱和或者部分或完全不饱和的4-、5-、6_或7-员单环或9-或10-员双环，所述环可任选包含1-4个选自0、N或S的杂原子，其中的Cp6-烷基、C2_6-烯基、C2_6-炔基、C3_8-环烷基、C4_8-环烯基和环可任选独立地被1-5个R9或Riq取代基所取代；R3和R6每个独立地为H、卤素、卤烷基、卤烷氧基、CV6-烷基、CN、OH、OCh6-烷基、S (0) <A_6-烷基、NHC1,-烷基或C (0) C1,-烷基；每个R9独10立地为-C (0) R10、-S (0) 2R10、-C (0) NHR10, -NHC (0) R10、-NHC (0)NHRici、-S (0) 2NHR10 或-NHS (0) 2R10 ；每个Rki独立地为H、卤素、卤烷基、CN、OH、NO2、NH2、乙酰基、氧代、C1,-烷基、C2_1(1-烯 _、c2_10_Jf ^ ) C4-ItT ^F C^10- ^_、C1^0- ^ _、C^10- ^ , ^C1,-硫代烷氧基或完全饱和或者部分或完全不饱和的3-8员单环或6-12员双环，由碳原子形成的所述环系统，如果是单环可任选包含1-3个杂原子，或者如果是双环可任选包含 1-6个杂原子，所述杂原子选自0、N或S，其中的C1,-烷基、C2,-烯基、C2,-炔基、C3,-环烷基、C4,-环烯基、C1,-烷氨基_、C1,- 二烷氨基_、C1,-烷氧基、C1,-硫代烷氧基和所述环系统的环每个可任选独立地被1-5个如下的取代基所取代商素、商烷基、商烷氧基、 CN、N02、NH2、0H、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、 环丙基甲氧基、丁基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、 环戊基、己基、环己基、C1,-烷氨基-、C1,- 二烷氨基_、C1,-硫代烷氧基、苄基或苯基； W 是 CR1R1 ； X是0或S ；Y 不存在或者 Y 是 CR1R1, C ( = 0)、0、NR1 或 S (0)。；Z 不存在或者 Z 是 CR1R1、C ( = 0)、0、NR1 或 S (0)。；且每个ο独立地为0、1或2，条件是Y和Z均为非不存在、-0-或-S (0) ο-。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中T1 是 CR2 ； T2 是 CR7 ； A2 是 CR5 ； A3 是 CR4 ； A4 是 CR3 ； A5是CR1 ；且 A6 是 CR8。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Y是0;且Z不存在或者是CRkiRici。
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R7中的一个独立地为由碳原子形成的完全饱和或者部分或完全不饱和的5-或 6-员单环或者9-或10-员双环，所述环可任选包含1-4个选自0、N或S的杂原子，且可任选独立地被1-5个R9或Rw取代基所取代；R2和R7中的另一个独立地为H、卤素、卤烷基、卤烷氧基、Cp6-烷基、C2_6烯基、C2_6-炔基、 C3_8-环烷基、C4_8-环烯基、CN、OR1。、SR1。、NR10R10, C (0) R1(l、S (0) 2R1(I、NR10C (0) R1(l、C (0) NR10R10, NR10S (0) 2R10、S (0) 2NR10、NR10C (0) NRiqRiq,其中的 C1^6-烷基、C2_6-烯基、C2_6-炔基、C3_8-环烷基、C4_8-环烯基可任选独立地被1-5个R9或Rw取代基所取代；且R1、R4、R5 和 R8 每个独立地为 H、F、Cl、CF3> OCF3> 甲基、乙基、CN、OH、OCH3> SCH3> NHCH3 或 C(O)CH3 ；R3和R6每个独立地为H、卤素、卤烷基、卤烷氧基、CV6-烷基、ClOlOCh6-烷基、SCp6-烷基、NHCh-烷基或C (0) CV6-烷基； Y是0;且 Z不存在。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R7是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、！Il唑基、异嗯唑基、异噻唑基、噻二唑基、碟二唑基、吡咯烷基、_唑啉基、异曙、唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和吡喃基的环，所述环可任选被1-5个R9或Rki取代基所取代。
6.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是卤素、卤烷基、卤烷氧基、CV6-烷基、C2_6烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、ORltl、SR10、NR10R10或选自苯基、吡啶、嘧啶、 二氢吡喃、吗啉、噁唑、异噁唑、吖丁啶、批喃、批唑和咪唑的环，其中的Cp6-烷基、C2_6-烯基、C2-6_炔基和环可任选被1-5个R9或Rw取代基所取代；且R1、R4、R5 和 R8 每个独立地为 H、F、Cl, CF3> 甲基、CN、OH、OCH3> SCH3 或 NHCH3 ；且 R3和R6每个独立地为H、卤素、卤烷基、卤烷氧基、CV6-烷基、ClOlOCh6-烷基、SCp6-烷基、NHCh-烷基或C (0) CV6-烷基；R7是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、卩比唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、嚷唑基、异螺唑基、异噻唑基、噻二唑基、噪二唑基、吡咯烷基、囉唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基、批唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和吡喃基的环，或者R7是-OC1,烷基，所述环和-OC1,烷基可任选独立地被1-5个R9或Riq取代基所取代；Y是0;且Z不存在或者是CRkiRici。
7.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是卤素、卤烷基、卤烷氧基、CV6-烷基、C2_6烯基、C2_6-炔基、ORltl或SRltl,其中的CV6-烷基、C2_6-烯基、C2_6-炔基和C3_8-环烷基可任选独立地被1-5个R9或Rw取代基所取代； R1、R4、R5和R8每个独立地为H、F、甲基、CN或OH ； R3 和 R6 每个独立地为 H、F、Cl, CF3> 甲基、CN、OH、OCH3> SCH3 或 NHCH3 ； R7是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基或噻吩基的环，所述环可任选独立地被1-5个R9或Riq取代基所取代； W 是 CH2、-CHF 或-CCH3 ； X是0 ； Y是0;且 Z不存在。
8.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐， 具有通式IV-A
其中A1 是 CR6 或 N ； A3 是 CR4 或 N ；A4是CR3或N ；条件是A1、A3和A4中不超过一个是N ；R1、R4、R5 和 R8 每个独立地为 H、F、Cl、Br、CF3> OCF3> CH3> C2H5, CN、OH、OCH3 ； R2和R7每个独立地为H、卤素、卤烷基、卤烷氧基、C1^6-烷基、C2_6烯基、C2_6-炔基、 C3_8-环烷基、C4_8-环烯基、CN、OR1。、SR1。、NR10R10, C (0) R1(l、S (0) 2R1(I、NR10C (0) R1(l、C (0) NR10R10, NR10S(O)2R10, S(O)2NR10, NRi0C(O)NR10R10或由碳原子形成的完全饱和或者部分或完全不饱和的5-或6-员单环或者9-或10-员双环，所述环可任选包含1-4个选自0、N或S的杂原子，其中的Cu-烷基、C2_6-烯基、C2_6-炔基、C3_8-环烷基、C4_8-环烯基和环可任选独立地被 1-5个R9或Rw取代基所取代；R3和R6每个独立地为H、卤素、卤烷基、卤烷氧基、CV6-烷基、ClOlOCh6-烷基、SCp6-烷基、NHCh-烷基或C (0) CV6-烷基；每个 R9 独立地 % -C(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)NHR10, -NHC(O)R10, -NHC(O) NHRici、-S (0) 2NHR10 或-NHS (0) 2R10 ；每个Rki独立地为H、卤素、卤烷基、CN、OH、NO2、NH2、乙酰基、氧代、C1,-烷基、C2_1(1-烯 _、c2_10_Jf ^ ) C4-ItT ^F C^10- ^_、C1^0- ^ _、C^10- ^ , ^C1,-硫代烷氧基或完全饱和或者部分或完全不饱和的3-8员单环或6-12员双环，由碳原子形成的所述环系统，如果是单环可任选包含1-3个杂原子，或者如果是双环可任选包含 1-6个杂原子，所述杂原子选自0、N或S，其中的C1,-烷基、C2,-烯基、C2,-炔基、C3,-环烷基、C4,-环烯基、C1,-烷氨基-、C1,- 二烷氨基-、C1,-烷氧基、C1,-硫代烷氧基和所述环系统的环每个可任选独立地被1-5个如下的取代基所取代商素、商烷基、商烷氧基、 CN、NO2、NH2、OH、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、 环丙基甲氧基、丁基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、 环戊基、己基、环己基、C1,-烷氨基-、C1,- 二烷氨基-、C1,-硫代烷氧基、苄基或苯基； W是CH2、-CHF或-CHCh烷基；且 X是0或S。
9.根据权利要求8所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中 A1 是 CR6 ； A3 是 CR4 ； A4 是 CR3 ；R1、R4、R5 和 R8 每个独立地为 H、F、Cl、Br、CF3> OCF3> CH3> C2H5, CN、OH、OCH3 ； R2是H、卤素、卤烷基、卤烷氧基、Cp6-烷基、C2_6烯基、C2_6-炔基、C3_8-环烷基、C4_8-环烯基、CN、OR1。、SR10, NR10R10, C (0) R1(l、S (0) 2R10, NR10C (0) R1(l、C (0) NR10R10, NR10S (0) 2R1(I、S (0) 2NR10、 NR10C (0) NR10R10或者5-或6-员单环或9-至10-员双环杂环、芳环或杂芳环，其中的C^6-烷基、C2_6_烯基、C2_6-炔基、C3_8-环烷基、C4_8-环烯基和环可任选独立地被1-5个R9或Riq取代基所取代；R3和R6每个独立地为H、卤素、卤烷基、卤烷氧基、CV6-烷基、ClOlOCh6-烷基、SCp6-烷基、NHCh-烷基或C (0) CV6-烷基；R7是苯基、吡啶基或嘧啶基，它们每个均可任选被1-5个如下的取代基所取代F、Cl、 Br、I、CF3、C2F5、卤烷氧基、CV6-烷基、CN、OH、OC^6-烷基、SCh6-烷基、SCh6-烷基、S (0) <Α_6-烷基(其中ο是0、1或2)、NHCV6-烷基或C (0) C1^6-烷基；每个 R9 独立地 % -C(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)NHR10, -NHC(O)R10, -NHC(O)NHRici、-S (0) 2NHR10 或-NHS (0) 2R10 ；每个Rki独立地为H、卤素、卤烷基、CN、OH、NO2、NH2、乙酰基、氧代、C1,-烷基、C2_1(1-烯 _、C2_10- C3-ItTC4_10- if !；#_、C1^10- ^_、C1^10- ^ _、C1^10- ￠(,基、C1,-硫代烷氧基或者5-或6-员单环或7-至11-员双环杂环、芳环或杂芳环，其中的 Cp10-;l;#_、c2_10_ j^:_、c3_10_1^ ^ C1^10- ^_、(^_10_ 二；基-、C1,-烷氧基、C1,-硫代烷氧基和所述环系统的环每个可任选独立地被1-5个如下取代基所取代卤素、卤烷基、卤烷氧基、CN、NO2、NH2、0H、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、环丙基甲氧基、丁基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、C1,-烷氨基_、C1,-二烷氨基_、C1,-硫代烷氧基、苄基或苯基； W 是 CH2、-CHF 或-CHCH3 ；且 X是0。
10.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其选自 2' -(2，2-二甲基丙氧基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9'-咕吨]_2_胺； (4S)-2'-丙氧基-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3-_唑_4，9' _咕吨]_2_胺; 2' -(2-甲基丙氧基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9'-咕吨]_2_胺； 2'-丙氧基-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_囉唑_4，9'-咕吨]-2-胺； (4S)-2'-甲氧基-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9' _咕吨]_2_胺; (4R) -2 ‘-丙氧基-7 ‘ - (5-嘧啶基)螺[1,3- _ -4,9'-咕吨]-2-胺； (4S)-2' -(5-氯-2-氟苯基)-7'-甲氧基螺[1，3-_唑_4，9'-咕吨]_2_胺三氟乙酸；2'-氯-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9'-咕吨]-2-胺; 2'-甲氧基-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_嗯唑_4，9'-咕吨]-2-胺； 2' -(2-氟-5-甲氧基苯基)-7'-甲氧基螺[1，3_噁唑_4，9' _咕吨]_2_胺； (4S)-2 ‘ -(2，2_ 二甲基丙氧基)-7 ‘ -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9 ‘-咕吨]-2-胺；(4S)-2' -(2-甲基丙氧基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9'-咕吨]_2_胺； (4S)-2 ‘ -(5-嘧啶基)-7' _(2，2，2_ 三氟乙氧基)螺[1,3-1 唑 _4，9 ‘-咕吨]-2-胺；(4R)-2' -(3，3-二甲基丁基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9' _咕吨]_2_胺; (4S)-2'-(环丙基甲氧基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_嗯唑_4，9'-咕吨]_2_胺； (4R)-2' -(3，3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7' _(5-嘧啶基)螺[1，3-噁唑-4，9‘-咕吨]-2-胺；(4S)-2' -(((1S)_2，2-二氟环丙基)甲氧基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑-4， 9'-咕吨]-2-胺；(4S)-2' -(((IR) _2，2-二氟环丙基)甲氧基)-7' _(5_嘧啶基)螺[1，3-噁唑-4， 9'-咕吨]-2-胺；(5S)-7-(2，2-二甲基丙氧基)-3-(3-吡啶基)螺[色烯并[2，3-b]吡啶_5，4' -[1，3]噁唑]-2'-胺;(4S)-2' -(2-氟-2-甲基丙氧基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9'-咕吨]-2-胺；(4S)-2' -(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9'-咕吨]-2-胺；3-(((4S)-2-氨基-7' -(3-吡啶基)螺[1，3-囉唑_4，9'-咕吨]_2'-基)氧基)-2，2-二甲基丙腈；(4S)-2' -((3-甲基-3-氧杂环丁基)甲氧基)-7' -(3-吡啶基)螺[1，3_噁唑-4， 9'-咕吨]-2-胺；(5S)-7-((3-甲基-3-氧杂环丁基)甲氧基)-3-苯基螺[色烯并[2，3-b]吡啶_5， 4' _[1，3]噁唑]-2'-胺；(5S)-3-(3，3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(3-吡啶基)螺[色烯并[2，3_b]吡啶_5， 4' _[1，3]噁唑]-2'-胺；3-(((5S)-2'-氨基-3-(5-嘧啶基)螺[色烯并[2，3-b]吡啶 _5，4' -[1,3] 1 唑]-7-基)氧基)_2，2-二甲基丙腈；(4R) -2' -(3,6- 二氢-2H-吡喃-4-基)-7‘ -(5-嘧啶基)螺[1，3-噁唑-4，9‘-咕吨]-2-胺；(4R)-2' - (3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-7' _ (5-嘧啶基)螺[1，3-唑-4， 9'-咕吨]-2-胺；(5S)-3-(3，3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(5-嘧啶基)螺[色烯并[2，3_b]吡啶_5， 4' _[1，3]噁唑]-2'-胺；1-(( GR)-2-氨基-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_嗯唑_4，9'-咕吨]-基)乙炔基)环丁醇；N- (3- ((4S) -2-氨基-4-甲基-5，6- 二氢-4H-1，3-噻嗪-4-基)~4~ 氟苯基)~5~ 甲基-2-吡嗪甲酰胺；N- (3- ((4S) -2-氨基-4-甲基-5,6- 二氢-4H-1，3-噻嗪-4-基)~4~ 氟苯基)~5~ 甲氧基-2-吡嗪甲酰胺；3-(((5S)-2'-氨基-3-苯基螺[色烯并[2，3-b]吡啶_5，4' _[1，3]噁唑]-7-基) 氧基)-2，2-二甲基丙腈；(5S)-7-(2，2-二甲基丙氧基)-3-吡啶基)螺[色烯并[2，3-b]吡啶_5，4' -[1， 3]噁唑]-2'-胺;(5S)-3-(3，3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(2-氟-3-吡啶基)螺[色烯并[2，3_b]吡啶 _5，4' -[1，3]_]-2'-胺;(4S)-2' -(2，2-二甲基-4-吗啉基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_ 噁唑 _4，9'-咕吨]-2-胺；(4S)-2' -(2，2-二甲基-4-吗啉基)-7' -(3-吡啶基)螺[1，3_ 噁唑 _4，9'-咕吨]-2-胺；(4S)-2' -(QR，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基)-7' -(3-吡啶基)螺[1，3-噁唑-4，9'-咕吨]-2-胺；(4R)-2' -(6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7' _(5_ 嘧啶基)螺[1，3-噁唑_4，9'-咕吨]-2-胺;(4S)-4'-氟-2' -(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-7' _(5_嘧啶基)螺[1， 3-螺唑-4，9'-咕吨]-2-胺;(5S)-3-(3，3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(3-吡啶基)螺[色烯并[2，3_b]吡啶_5， 4' _[1，3]噁唑]-2'-胺；(4S)-2' -(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4'-氟 _7 ‘ _(3_ 吡啶基)螺[1，3-噁唑_4，9'-咕吨]-2-胺;(5S)-7-(5-氯-2-氟苯基)-3-(3,6- 二氢-2H-吡喃-4-基)螺[色烯并[2，3_b]吡啶 _5，4' _[1，3]噁唑]-2'-胺;(4S)-2' -(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4'-氟 _7 ‘ _(5_ 嘧啶基)螺[1，3-Ig 唑_4，9'-咕吨]-2-胺;(55)-3-(3，6-二氢-2!1-吡喃-4-基)-7-苯基螺[色烯并[2，3_c]吡啶 _5，4' -[1， 3]噁唑]-2'-胺;(5S)-3-(3，6- 二氢-2H-吡喃-4-基)-7-(2-氟-3-吡啶基)螺[色烯并[2，3_c]吡 Pg-5,4' _[1，3]噁唑]-2'-胺;(5S)-3-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-7-(2-吡嗪基)螺[色烯并[2，3_b]吡啶 _5，4' _[1，3]_唑]-2'-胺；(4S)-2' -(2-氟-3-卩比啶基)-7' -(3-甲基-5-异噁唑基)螺[1，3_嗯唑_4，9'-咕吨]-2-胺；(5S)-3-(2，2-二甲基丙氧基)-7-(3-吡啶基)螺[色烯并[2，3-b]吡啶_5，4' -[1， 3]噁’唑]-2'-胺;(4S)-4'-氟-2' -(2-氟-2-甲基丙氧基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_嗯唑-4， 9'-咕吨]-2-胺；(4S)-2' -(3，3-二氟-1-氮杂环丁基)-7' -(3-吡啶基)螺[1，3_ 噁唑 _4，9'-咕吨]-2-胺；(4S)-2' -(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3'-氟 _7 ‘ _(5_ 嘧啶基)螺[1，3-噁唑_4，9'-咕吨]-2-胺;(4S)-3'-氟-2' -(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-7' -(3-吡啶基)螺[1，3-嗯唑-4， 9'-咕吨]-2-胺；(5S)-3-((IE)-3，3-二甲基-1-丁烯-1-基)-7-(5-嘧啶基)螺[色烯并[2,3-c]吡 Pg-5,4' _[1，3]噁唑]-2'-胺;(4S)-2' -(2，2-二甲基-4-吗啉基)-7' -(2-氟-3-吡啶基)螺[1，3- 唑-4， 9'-咕吨]-2-胺；(5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(3-吡啶基)螺[色烯并[2，3-c]吡啶_5，4' -[1， 3]噁唑]-2'-胺;(5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(4-吡啶基)螺[色烯并[2，3-c]吡啶_5，4' -[1，3]噁唑]-2'-胺;(4S)-2' -(2-氟-3-卩比啶基)-7' -(4-吗啉基)螺[1，3_噁唑_4，9' _咕吨]_2_胺； (5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)螺[色烯并[2，3_c]吡啶_5， 4' _[1，3]噁唑]-2'-胺；(5S)-3-(2，2-二甲基-4-吗啉基)-7-(3-吡啶基)螺[色烯并[2，3_c]吡啶-5， 4' _[1，3]噁唑]-2'-胺；(5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-((3-甲基-3-氧杂环丁基)乙炔基)螺[色烯并[2， 3吐]吡啶-5，4' -[1，3]噁唑]-2'-胺;3-(((4S)-2-氨基-4 ‘氟-7' - -氟-3-吡啶基)螺[1，3-噁唑 _4，9 ‘-咕吨]-2'-基)氧基)-2，2_ 二甲基丙腈；(5S)-3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-(2-氟-5-甲基-3-吡啶基)螺[色烯并[2， 3-c]吡啶 _5，4' _[1，3]嗯唑]-2'-胺;(4S)-4'-氟-7' -(2-氟-3-吡啶基)-2' -((3-甲基-3-氧杂环丁基)甲氧基) 螺[1,3-噁唑-4,9'-咕吨]-2-胺；(5S)-7-(5-氯-2-氟苯基)-3-((3-甲基-3-氧杂环丁基)乙炔基)螺[色烯并[2， 3-b]吡啶 _5，4' _[1，3]噁唑]-2'-胺;(55)-7-(3-氯苯基)-3-(3，6-二氢-2!1-吡喃-4-基)螺[色烯并[2，3_c]吡啶 _5， 4' _[1，3]噁唑]-2'-胺；(4S)-4'-氟-2' -(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-7' -(3-吡啶基)螺[1，3-噁唑-4， 9'-咕吨]-2-胺；(4S) -2 ‘ -(3，6-二氢-2!1-吡喃-4-基)-4'-氟 _7 ‘ - -氟 _3_ 吡啶基)螺[1， 3-Ig唑-4，9'-咕吨]-2-胺;(5S)-3-(3，6- 二氢-2H-吡喃-4-基)-7-(5-氟-3-吡啶基)螺[色烯并[2，3_c]吡啶 _5，4' _[1，3]噁唑]-2'-胺;(55)-3-(6，6-二甲基-3，6-二氢-2!1-吡喃_4_基)-7-(3-吡啶基)螺[色烯并[2， 3-c]吡啶 _5，4' _[1，3]噁唑]-2'-胺;(5S)-3-(3，6- 二氢-2H-吡喃-4-基)-7-(6-氟-3-吡啶基)螺[色烯并[2，3_c]吡 Pg-5,4' _[1，3]噁唑]-2'-胺;(4S)-4'-氟-7' -(2-氟-3-吡啶基)-2'-(四氢-2H-吡喃-4-基)螺[1，3_ 嗯唑_4，9'-咕吨]-2-胺;(4 -4'-氟-7' - (2-氟-3-吡啶基)-2' -(1-甲基-IH-吡唑-4-基)螺[1，3-囉唑_4，9'-咕吨]-2-胺;(4S)-3'-氟-2' -(2-氟-2-甲基丙氧基)-7' -(3-吡啶基)螺[1，3_噁唑-4， 9'-咕吨]-2-胺；和(5S)-3-(3，3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(5-嘧啶基)螺[色烯并[2，3_c]吡啶_5， 4' _[1，3]噁唑]-2'-胺。
11. 一种药物组合物，包含根据权利要求1-10中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物在制造药剂方面的用途，所述药剂用于减少受试者脑脊髓液中的β淀粉样肽水平。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物在制造药剂方面的用途，所述药剂用于治疗受试者的阿尔茨海默氏症、认知损伤或其组合。
14.包含根据权利要求1-10中任一项所述的化合物的药剂在治疗受试者的阿尔茨海默氏症、认知损伤或其组合方面的用途。
15.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物在制造药剂方面的用途，所述药剂用于治疗受试者的神经系统疾病，所述神经系统疾病选自轻度认知损伤、唐氏综合症、具有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血、脑淀粉样血管病、退行性痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆症、与核上性麻痹有关的痴呆症、与皮质基底核变性有关的痴呆症、弥漫性路易体型阿尔茨海默氏症以及它们的组合。
16.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物在制造药剂方面的用途，所述药剂用于减少受试者脑上斑块的形成。
17.根据权利要求14所述的药剂在用于减少受试者脑上斑块的形成方面的用途。
18.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括如下步骤使化合物20
其中式I的A1、A3、A4、R\ R2, R3、R4、R5、R8、W和X的定义如权利要求1中所述， 与具有R7-B(OH)2结构的化合物反应，其中R7的定义如权利要求1中所述，从而制备权利要求1所述的化合物。
全文摘要
本发明包括新的化合物类型，其适用于调节β-分泌酶的酶活性以及治疗β-分泌酶介导的疾病，包括阿尔茨海默氏症(AD)及相关症状。在一个实施例中，所述化合物具有通式(I)；其中式(I)的A1、A2、A3、A4、A5、A6、T1、T2、W、X、Y和Z的定义如本文所述。本发明还包括药物组合物中的这些化合物在处理、预防或治疗与β-分泌酶蛋白质的活性有关的疾病和症状方面的用途。此类疾病包括例如阿尔茨海默氏症、认知缺陷、认知损伤、精神分裂症以及与大脑上斑块的形成和/或沉积有关和/或由大脑上斑块的形成和/或沉积引起的其它中枢神经系统症状。本发明还包括式I化合物、中间体的进一步实施例以及适用于制备式I化合物的方法。
文档编号A61K31/429GK102209721SQ200980145642
公开日2011年10月5日 申请日期2009年9月11日 优先权日2008年9月11日
发明者R·怀特, A·阿梅加兹, M·C·布赖安, J·J·陈, A·C·程, T·迪尼恩, O·埃普斯坦, V·K·戈尔, Z·华, J·B·赫曼, H·黄, C·克雷曼, D·拉, Q·刘, V·V·马, I·马克斯, V·F·帕特尔, W·钱, M·维斯, C·C·袁 申请人:安姆根有限公司