专利名称：具有螺接的三环化合物的制作方法
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突虿槐5-6元踊Q凇踊拧突虿槐头欠踊拧芯俚踊5-6元牡式踊拧碳原猓OS1原(选1-4)
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1)选然C1-6驶C1-6驶C1-6驶驶员C1-6C1-6卤原取谋驶呖员C1-6C1-6卤原取驶幕牛
2)员一C1-6取陌C1-6C1-6驶员腔然取幕状驶(乇-1-驶-1-驶-1-驶4-驶驶11--4-驶)N-选式-CONH(CH2)pS(O)qR10-CONH(CH2)tNR11R12示(式R10R11R12为原印C1-6C1-6p为0-4q为0-2t为1-4)幕牛
3)员R15取C1-6(乇羌谆一)(R15示C1-6驶腔C1-6C1-6一取取C1-6C1-6C1-6员腔然取5-6元状(-1--1--1-4-11--4-)N-腔前(醛肟 )选D为原踊
1)选然C1-2驶C1-2驶C1-2驶驶幕牛选钥员C1-2C1-2卤原取谋驶员C1-2C1-2卤原取驶幕牛
2)员一C1-2取陌C1-2C1-2驶员腔然取幕状驶(乇-1-驶-1-驶-1-驶4-驶驶11--4-驶)
3)选员R15取募谆一(R15示然C1-2驶腔C1-2C1-3一取取C1-2C1-2员腔取-1-员同取-1-员同取-1-员同取4-员同取员同取11--4-)式(I)校X为员A-B-取拇渭谆(A示选A亩幕牛B示选B亩幕)叩原樱选渭谆原樱选原印式(I)校Y为原印-S(O)y-(y为0-2)员取前(-NH-)前取为[4]D说1)-CO-R5(R5为选幕)2)员R15取C1-6(R15为选幕)3)C1-6C1-6员卤原取谋4)N-拧选Y为原樱选-S(O)y-(y为0-2乇0)选取前(-NH-)式(I)校Z为羌谆驶驶选驶式(I)校T为-S(O)z-(z为0-2乇2)驶员取(潜员卤C1-6员卤C1-6取)C1-2选-SO2--CH2-式(I)校lmn为选012lm同时为0选l为1m为0ln为1式(I)校r为01猓颠笔灸嘉 r为0时示双诤X幕Y幕Z幕母校取映(O)腔前(NOH)前(NORiRi为员取(选选卤腔然幕)取C1-6)之猓琜1-4]D示幕拧选腔然卤原印C1-6C2-6烯C2-6炔C1-6C2-6烯C2-6炔员取RI(RI示选C1-6C1-6驶然员C1-6一取取陌卤C1-6卤C1-6员C1-6一取取陌C2-6烯腔呋幕)取选C1-6然
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式(I)
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(3)-N(Ra)-C(Ra)N-Ra-C(Ra)N-Ra
Ra为原踊C1-6
Ra为原印C1-6C1-6员1-2选C1-6C1-6虮郊幕取陌C1-6
Ra为原印C1-6C1-6虮郊
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B为-SO2-员取C1-2
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选D为原踊
1)选然C1-6驶C1-6驶C1-6驶驶幕牛
2)员一C1-6取陌C1-6C1-6驶员腔然取幕状驶(乇-1-驶-1-驶-1-驶4-驶驶11--4-驶)N-选式-CONH(CH2)pS(O)qR10-CONH(CH2)tNR11R12示诺幕(式R10R11R12为原印C1-6C1-6p为0-4q为0-2t为1-4)
3)员R15取C1-6(选谆一)(R15示然C1-6驶腔C1-6C1-6一取取C1-6C1-6C1-6员腔然取5-6元状(乇-1--1--1-4-11--4-)N-腔前(醛肟 )
X为CHN
Y为原印-S(O)y-(y为0-2乇0)NH
Z为羌谆驶驶(乇驶)
lmn为选012lm同时为0r为01吆实弑示募示r为0时示双
围校选幕为式(Im)幕铩
式(Im)校XYZDQlmnr亩[1-1-2]同T为-SO2--CH2-A为碳原饣乖 -4原踊1-3原踊原拥5元拥(乇
牛
铮珿1G2G3G4为CHN选一为N选G1为NG2G3G4为CH幕牛G2为NG1G3G4为CH幕牛G3为NG1G2G4为CH幕牛G1G2为NG3G4为CH幕牛G1G3为NG2G4为CH幕牛G1G2G4为NG3为CH幕牛G1G3G4为NG2为CH幕牛选G1为NG2G3G4为CH幕牛G1G3为NG2G4为CH幕牛G1G3G4为NG2为CH幕拧
说4-啶 -啶 -啶 -啶 -啶 -嗪回毖 -啶 -啶
一G1G4N隙纬N-铮1N-(乇选G1为N幕)猓 -6元1-2A取(a)-(d)取
乇选A取潜卤原印谆一腔腔谆一取4-啶谎∥慈 -啶
选幕示
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(腔谆)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(驶谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
6-(谆)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-((E)-4-缺烯)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(2-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮(幞矿スホ (methanesulfone))
(-)-14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-7--6-(驶)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-6-(烯驶)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-6-(2-驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--6-(宥∈ -4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-铵
(+)-14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-铵
(-)-14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-铵
4-[14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--2-[[4.3.0]-84-]-1-]1-铮
1-前一-14--4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮
6-(谆)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(驶谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-谆-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
4-[14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-]铵
147--4-(6--2-)-6-(谆)-7-谆-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
147--4-(6--2-)-6-(谆)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(7--2H--3-)-(6-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(7--2H--3-谆)-(6-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6-缺-2-)-(6-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6-缺-2-谆)-(6-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(5-缺呋-2-)-(6-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(5-缺呋-2-谆)-(6-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6-缺呋-2-)-(6-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
堑(+)(-)旃乖记狄┭可杰 谆(位))牡2态一药铮 I)示幕药学峡山艿为效煞帧细说药为
1)药血栓栓募预/药铮
2)药效募预/药铮現Xa效预/药铮
3)姆维圆膜膜栓(选些栓)预药铮蝗毖 药(乇预药)
4)DIC预/药铩⑿踩驹 药畈垦ㄔ 药械一帧牡3态一FXa萍为式(I)示幕药学峡山艿巍细说一FXa萍诤式(I)示幕药学峡山艿为效煞帧猓 一挚删投药FXa萍一芫投药FXa萍一萍使式(I)示幕药学山艿巍萍校FXa茫喜血液斐Ｆ佳得禙Xa玫萍取牡4态为式(V)幕铮
(式校ABXYlm亩选式式(I)同X幕秃Y幕跃员取R为原印C1-6C1-6员腔卤原取C1-6R希纬C1-6C1-6员腔卤原取C2-4)
式(V)幕为式(I)暮铣系屑玫禄铩 ABXYlm选围式(I)选说为R选谆一12-一13-潜牡5态为式(VI)幕铮
(式校ABXYZTQlmn亩选式式(I)同X幕Y幕钥员取n1时Z系员取R为原印C1-6C1-6员腔卤原取C1-6R希纬C1-6C1-6员腔卤原取C2-4)
式(VI)幕同为式(I)暮铣系屑玫禄铩BXYlm选围式(I)选说为R选谆一12-一13-潜牡6式为式(Ik)幕铮
(式校P1P2示原踊前谋YZDlmnr亩选式式(I)同3跃员取)铮澳毙蝗 驶宥∈皇蝗Ｓ吭睵rotectiveGroups in Organic Synthesis2妫 991辏琂ohn Wiley & Sons说前牡7态为式(I-a)幕铮
(式校ABDXYZQTlmnr亩选式式(I)同W为去呕员浠晃ヅ的慌 X幕Y幕跃员取n1时Z员取)去诺卤原印谆约妆缺取幕涌愿要谢学一炭椤 8态诜芯式(I)牟纸峁笷Xa苹缘幕危
(式校-X为-CH-NX幕Y幕Z幕3跃员取YZDTQlmnr亩选式式(I)同)
式(I)牟纸峁冠籉Xa苹时浅玫牟纸峁 9态诜芯式(I)牟纸峁笷Xa苹缘幕危
(式校X为渭谆原樱X幕Y幕Z幕3跃员取ABYZDlmnr亩选式式(I)同)
式(I)牟纸峁冠籉Xa苹时浅玫牟纸峁 10态式(I)示木FXa苹缘幕药学峡艿危
(式D为原印-CO-R5(R5为原踊取)员取C1-6
X为渭谆原樱
Y为原印-S(O)y-员取前(-NH-)
Y幕跃为取
Z为羌谆驶驶
lmny为选012lm同时为0r为01
吆实弑示募示叩r为0时示双
LaLb式(I)幕FXa时
La示FXaS3(Trp215Phe174Tyr99Thr98Glu97Lys96陌谢纬傻目占)系募圆值牛
Lb示FXaS1(Val213Ser214Trp215Gly216Glu217Gly218Cys220Asp189Ala190Cys191Gln192Gly193Asp194Ser195Gly226Ile227Tyr228陌谢傻目占)系水郑S1械Tyr228嗷ッ 牡Ser195纬晒奂幕拧(FXa陌为菘(PDB)牡羌ID1FAX(J.Biol.Chem1996 Nov.22271(47)29988-92)屑氐榈懊
榈懊赣Xa陌瞥杀恚 图42小选式(I)幕FXa时LbTyr228为通Lb水圆值一旨卤原印谆一(选原踊原)嗷ッ＄，Lb选为态[1-1-d]Q[1-8-a]T媳示幕拧选式(I)幕校FXa希Lb水圆Tyr228嗷ナ盠b水圆值械(纸峁谷礨YZ直平玫辏简单澄 Tyr228械木为6.9-7.9[10-a]-[10-c]校一1)-3)一FXa曰铩
1)FXa时Lb一只全水圆植S1Asp189嗷ッ
2)FXa时Lb水圆值械位S122
i)Cys191C原3.6-4.6
ii)Ser195C原6.2-7.2
iii)Ser214C原5.5-6.5
iv)Trp215C原3.6-4.6
v)Glu217C原6.7-7.7
vi)Cys220C原5.8-6.8
3)FXa时La募圆位牟纸峁剐滴 S322
i)Tyr99械4.1-5.5
ii)Phe174械3.1-4.5
iii)Trp215械4.1-5.5
iv)Lys96驶原4.1-6.3
v)Glu97驶原3.5-5.1
4)La5-6元目杀取姆拥拧牡11态谴FXa母慕峋ё刺 时[10-a]-[10-d]一摹FXa苹缘铩Ｑ10-d]慕状态幕铩 12态幕铮
FXa慕慕峋ё刺 牛没啪FXaS3(Trp215Phe174Tyr99Thr98Glu97Lys96陌谢纬傻目占)系募圆郑
慕峋ё刺現XaS1(Val213Ser214Trp215Gly216Glu217Gly218Cys220Asp189Ala190Cys191Gln192Gly193Asp194Ser195Gly226Ile227Tyr228陌谢纬傻目占)系水郑
慕峋ё刺甋1械Tyr228嗷ッＤ礢er195纬晒奂约
芫FXa苹浴13态铮禾 -态12一只为效煞帧FXa苹裕为药乇态2说募预药玫模饣刮 说FXa萍途14态药铮禾 -态12械一只为效煞帧15态FXa品要FXa牟槎短 4药铩Ｑ≡就段狥Xa品16态FXa态8-12械一只蔚慕慕峋 -[16]岬紽Xa苹裕约为选选睿盒对窮Xa学IC50值为1M拢选0.5M拢选0.1M拢乇0.01M碌苹浴17态诩FXa片蔚幕圆志系萍时玫药效牛(a)-(c)
(a)骞瓜的裁财妓 FXaS1时娑ㄊ揭该睸1诘Tyr228嗷ッ
(b)骞瓜的裁财荚睩XaS3时娑ㄊ
(c)牡Ser195纬晒奂
FXa陌疟示菘(PDB)牡羌ID1FAX(J.Biol.Chem1996 Nov.22271(47)29988-92)屑氐榈懊 拧
铮盩yr 228嗷ッsp189木嗷ッ的次耙┬规定S1系幕牟纸峁骨癉X-9065a鹊牟纸峁 圆同[17-a]药效牛Tyr228嗷ノㄋ仓狄恢 卤原印谆一(选原踊原)嗷ッ Tyr228嗷バＫ仓敌 Tyr228械之木为6.9-7.91)-3)一药效牛
1)FXa时一只全水圆植S1Asp189嗷ッ
2)FXa时水圆值械位S122
i)Cys191C原3.6-4.6
ii)Ser195C原6.2-7.2
iii)Ser214C原5.5-6.5
iv)Trp215C原3.6-4.6
v)Glu217C原6.7-7.7
vi)Cys220C原5.8-6.8
3)FXa时La募圆位牟纸峁剐滴 S322
i)Tyr99械4.1-5.5
ii)Phe174械3.1-4.5
iii)Trp215械4.1-5.5
iv)Lys96驶原4.1-6.3
v)Glu97驶原3.5-5.1[17-b3]药效拧18态为FXa片蔚幕圆位系萍募品梅为萍筛选圆位骞瓜⑨供系统铮伙被为
a)水圆S1希Tyr228嗷ッ
b)约圆圆位S3诓希
c)Ser195纬晒奂式薪希没锕┾定FXa苹缘学确没欠FXa苹浴选态[18-a]萍募冢A(图33-图36)娑辉参籉Xa拥息峁┫低趁该枷低宠画圆位骞轨，诮榛构圆位骞 睾时榛构
(a)水圆S1校使水圆Tyr228嗷ッ
(b)圆S3校
(c)Ser195纬晒奂式茫诖嘶榛 诳占欠屎圆位诳占屎圆位榛，榛供舛‵Xa苹缘学确榛稦Xa苹浴撸药频姆冢使FXa片蔚骞瓜⒚
a)水圆S1希Tyr228嗷ッ
b)约圆S3诓希
c)Ser 195纬晒奂幕幕态[18-a]-[18-c]械姆牵募频姆Tyr228嗷ネㄋ仓狄恢悸痹∽灰 (选原踊原)械摹FXa曰募品Tyr228嗷バＫ仓敌礣yr228械之木为6.9-7.91)-3)一FXa曰品
1)FXa时一只全水圆植S1Asp189嗷ッ
2)FXa时水圆值械位S122
i)Cys 191C原3.6-4.6
ii)Ser195C原6.2-7.2
iii)Ser214C原5.5-6.5
iv)Trp215C原3.6-4.6
v)Glu217C原6.7-7.7
vi)Cys220C原5.8-6.8
3)FXa时La募圆位牟纸峁剐滴 S322
i)Tyr99械4.1-5.5
ii)Phe174械3.1-4.5
iii)Trp215械4.1-5.5
iv)Lys96驶原4.1-6.3
v)Glu97驶原3.5-5.1[18-d3]募品梅1)-3)为态[18-a]-[18-d]萍募药品校瓒⊿1S3系母(式(I)械LaLb)时为墓浠段 镁萁拥幕姆态[18-a]-[18-e]萍募药品频幕品一(品)幕铮谎C50值诨小1MFXa苹裕诒时未知幕铩 药铮阂 堑药学峡山艿为效煞郑态[18-a]-[18-e]萍募药品频幕品一碌幕铮谎C50值小1MFXa苹裕洽诒时未知铩⑦⑷恢伙，为止知学缘幕铩 FXa萍诤一为效煞郑态[18-a]-[18-e]萍募药品频幕铮芬宦的 铮谎C50值诨小1MFXa苹裕洽诒时未知幕铩⑦⑷ 知幕铮怪狥Xa苹缘幕铩 -[18-h]母态校选IC50值诨小0.5M选诨小0.1M乇选诨小0.01MFXa苹缘幕铩
态校使谩铩币皇蔽册及药学峡山艿巍
幕芯胁猿碳原拥诒幕邪旃瑰、旃瑰、旃谷胳构幕铩㈧构濉ｌ构姆搿⑵客 使冉峋纺寡不对称合成等 员悉通小
幕(I)纬映巍也愿取纬巍只要药学峡山艿危没乇疲校帷⑨、帷⑨、帷 藁幔、帷⑨、帷⑨、帷⑨、帷⑨、苹帷⑹、帷⑿会，谆帷⒁会、约妆帷 -腔一谢幔冬帷 园纬傻映危啤亍镁啤燃募睿耙耙脆ぁ帷 帷⑿晃成滴Ｎ等
伟巍位巍吒莶取同同时纬映魏纬傻巍
猓 I)水铩⒁┭可杰的 芗铩⑼多晶取然实施屑氐铮靶菏 I)示木萁拥药学峡山艿蔚幕铩
应也式(I)(Im)(V)(VI)(Ik)(I-a)(I)(I)鹊幕铩 [旆絔
式(I)鼗通示旆矫
乇指猓 lt;旆 ><旆 ><旆 3><旆 >约说械式(I)式(I-a)式(I-a)式(I-a-1)式(I-a-2)式(I-b)式(Ik)式(Ik)式(II)式(II-a)式(II-b)式(II-c)式(II-d)式(II-e)式(IIk)式(II-1)式(II-2)式(II-3)式(II-4)式(II-5)式(II-6)式(II-7)式(II-8)式(II-9)式(II-10)式(II-11)式(II-12)式(III)式(IIIk)式(III-1)式(III-2)式(III-3)式(III-4)式(III-5)式(IIIk-1)式(IIIk-2)式(IIIk-3)式(IIIk-4)式(IIIk-5)式(IIIk-6)式(IIIk-7)式(IIIk-8)式(IIIk-9)式(IV)式(V)式(VI)示幕危约式ABDQTXYZlmnr亩式(I)亩同猓 牟械跃式(I)取
乇指猓方W示去呕鼙浠晃 去诺幕拧J示约谢潜式(Ik)-式(IIIk-9)却k屑寤疨1P2示原踊前(-NH-)谋前(-NH-)谋谢确驶宥∈皇蝗1P2为前(-NH-)谋时通选癖；唷⒀ 苑直同时驯愿要取
乇指猓方械姆应应露-78芗露鹊姆围冢应时为应纸械时洹 应薰氐芗妆确芗水状DMFDMSO燃芗野啶等架既仿∪奸、12-为卤芗选呋喃堑幕芗愿莘应实选瘛＜指碳亍碳铯∑∝♀化频藁野啶N-锂敌活。指帷 藁幔会、约妆谢帷Ｇ仓 省
锛词 I)式(Ik)示锛拔的合成渴 (II)式(IIk)式(III)式(IIIk)式(III-3)式(IIIk-4)式(IIIk-6)式(IV)式(V)式(VI)示通<旆 ><旆 ><旆 ><旆 >欤 II)式(IIk)式(III)式(IIIk)式(III-3)式(IIIk-4)式(IIIk-6)式(IV)式(V)式(VI)示为知幕谐鄣幕椎亟幕铩
露旆剿 <旆 >
(式ABDQTXYZlmn亩约取同r为1)示幕慰通路臁
使谐鄣幕椎谐鄣幕式(II)式(III)
(式ABDQTXYlmnW亩寮 取同r为1Z示驶驶)示幕危知姆纭癑ournal of Medicinal Chemistry19恚 36页1976辍盝ournal of American Chemical Society107恚 776页1985辍盝ournal of Organic Chemistry63恚 732页1998辍毙钾的费∶甲蔽 诖诨虿淮呋拢选诙约妆拇陆蟹应0芗露拢选诨露拢使应纸械时洌 小时-6小时蟹应式(I-a)示幕巍取Z愿要知姆纭笆甸化学14谢暮铣敕从 III)1817页1978辏⌒钾的肥皇秽互转浠晃甲
原匣式(II)式(III)拇缘旆 隆
<1>式(II)旆
(式ABXYlm亩取同)1-1)l1m0时
Y为O(原)拢示旆
<II-1-1>
使谐鄣幕椎谐鄣幕式(II-1)幕危知姆纭 实榛 4谢暮铣敕从 III)1455页1978辏 啤屑氐姆式(II-2)示幕巍
<II-1-2>
使<II-1-1>械玫式(II-2)示危知姆纭笆甸化学14谢暮铣敕从 III)1332页1978辏⌒钾的 原应式(II-a)示巍
式(II-a)示蔚说
<II-2-1>
使式(II-1)示危知姆纭笆甸化学14谢暮铣敕从 I)594页1977辏⌒钾的肥 II-3)示幕巍
<II-2-2>
使<II-2-1>械玫式(II-3)示幕危知姆纭癝ynthesis629页1984辍 屑氐姆式(II-a)示幕巍
Y为S(原)拢示旆
<II-3-1>
使谐鄣幕谐鄣幕椎式(II-4)幕(R为谆一宥1-6谢确为)知姆JP09510700屑氐姆式(II-5)示幕巍
(式R(II-4)械R同J示约谢鹊谋)
<II-3-2>
使<II-3-1>械玫式(II-5)示幕危约员陌通纬煞应式(II-6)示幕巍
<II-3-3>
使<II-3-2>械玫式(II-6)示幕危知姆纭笆甸化学14谢暮铣敕从 III)1332页1978辏⌒钾的 谢原应式(II-7)示幕巍
<II-3-4>
使<II-3-3>械玫式(II-7)示幕危通潜驯应式(II-b)示幕巍
1-2)l012m12时
Y为O(原)拢示旆
<II-4-1>
使谐鄣幕椎谐鄣幕式(II-8)幕
知姆纭笆甸化学14谢暮敕从 I)331页1977辏⌒钾的沸酚 式(II-9)示姆应巍
<II-4-2>
使<II-4-1>械玫式(II-9)示幕危敕从关弟夹Ｚ寄绰Ｍㄊ 然羌谆锓从κ II-10)示幕巍(式E示R式(II-4)械R同)
<II-4-3>
使<II-4-2>械玫式(II-10)示幕危知姆纭笆甸化学14谢暮铣敕从 III)1332页1978辏⌒钾的 谢原应式(II-c)示幕巍
Y为前(-NH-)拢示旆
<II-5-1>
使<II-4-3>械玫式(II-c)示幕危敕从关弟夹ｌⅰ膦底慌 (DEAD)为偶腔谢罨 氡节肚坝κ II-11)示幕巍
<II-5-2>
使<II-5-1>械玫式(II-11)示幕危驯应式(II-d)示幕巍
Y为前(-NH-)拢示旆
<II-6-1>
使式(II-2)示幕危知姆纭癝ynthesis832页21994辍毙钾的 式(II-12)示幕巍
<II-6-2>
使<II-6-1>械玫式(II-12)示幕危<II-1-2>谢原应式(II-e)示幕巍
式(II-12)示幕蔚说
<II-6-3>
使式(II-1)示幕危知姆纭癉E4405140姆1(应i)屑氐姆式(II-12)示幕巍
校取通校使原(II-1)(II-8)芯卸应取谐鄣铮灰荒合成吩∈ lt;II-4-1>幕羌谆锓⒂︿换为实取铮悔 II-2)(II-4)原为螅驶实谋浠 裕吒要直式(II)幕取
选取D园D暮铣煞搿 <2>式(III)旆
<III-1-1>
使谐鄣幕椎谐鄣幕式(III-1)示幕危
(n12)约谐鄣幕椎谐鄣幕式(III-2)示幕危
W-T-Q (III-2)
(式WQT亩同)通戏应式(III-3)示幕巍T为W为原拥拢野拇拢诙燃校0-拢选拢2小时-12小时姆应
<III-1-2>
使<III-1-1>械玫式(III-3)示幕危敕从关弟夹Ｚ寄绰Ｊ故 III-4)示应式(III)示幕巍
式(III)示幕蔚说
<III-2-1>
使芄虻降式(III-1)示幕危
(n12)<III-1-2>姆蟹应式(III-5)示幕巍
<III-2-2>
使<III-2-1>械玫式(III-5)示幕危<III-1-1>姆通式(III-2)示幕谓戏应式(III)示幕巍
式(III)械驶愿要实也实锥纬去
系式(III)幕觳叫Ｈ 通校使原(III-1)(III-4)芯应取谐鄣幕铮恢吩 取<旆 >
(式ABQTXYZlmn亩同)示幕慰通路臁
<1>
使通<旆 >示票式(II)谐鄣幕椎谐鄣幕式(IV)
(式卸ABXYlm取亩同R为原印C1-6C1-6员腔卤原取C1-6(乇羌谆一)R希纬C1-6C1-6员腔卤原取C2-4(乇12-一13-潜))示幕危<旆 >同姆蟹应式(V)示幕巍
(式卸ABXYlm取亩同R式(IV)R亩同)
<2>
使<1>械玫式(V)示幕危约<旆 >票式(III-3)示幕危
(式卸QTWZn取亩同)使欠应式(VI)示幕巍
式(III-3)示幕Z为驶驶W为卤原印腔拢通薪纬煞应绲盬为腔时NN-碳前约拇拢使245-缺印缺印2-踊4-确N-腔前N-腔-5-片烯--23-然N-腔啶礜-腔希浠晃街 应
也通使燃於÷憋发应使浞⒂︹，也缘使NN-碳前岬际 应
式(III-3)示幕Z为羌谆拢敕从关弟夹Ｍㄍ∟-应式(VI)示幕巍
猓琖为腔拢使膦混⒌谆偶为偶啵故 III-3)示幕罨反应薰氐芗薪蟹应
(式卸ABQTXYZlmn取亩同R式(IV)R亩同)
<3>
使<2>玫式(VI)(式卸ABQTXYZlmn取亩同R式(IV)R亩同)示幕危知姆JP09316059屑氐姆敕从关弟夹Ｑ∶甲 为芗呋拇拢选诙约妆陆蟹应票式(I-b)示幕巍选应露为70-80妫 选应时为1小时-2小时取Z愿要知姆纭笆甸化学14谢暮铣敕从 III)1817页1978辏⌒钾的肥皇 转浠晃甲
(式ABQTXYZlmn亩同)<旆 >
露式(I-a)示蔚说
使<旆 >玫式(I-b)
(式ABQTXYZlmn亩同)示危通式械双谢原应式(I-a)示巍原应通啤苹冉徒谓械幕原应通饣解化械幕原应通饣等解化械幕原应通取械椎拥幕原应使媒呋慕哟夥从θ∮际惯秽妆燃椤⒆措反应薰氐芗堑幕芗-78露拢使应纸械时蟹应
(式ABDQTXYZlmnr亩同)
<旆 >
(式卸DP1P2YZlmnr取亩同)示幕慰通路臁 <1> 式(Ik)旆 羌纬煞应)
<1>
使谐鄣幕椎谐鄣幕式(IIk)式(IIIk)
(式DP1P2WYZlmn取亩同r为1)示幕危<旆 >姆式(Ik)示幕巍
式(Ik)示幕蔚示
<2>
<1>蟹应应芗<旆 >之猓 枚燃椤⑷仿 2-卤芗选确为芗蟹应式(Ik)(DP1P2WYZlmn取亩同r为1)
<3>
使<2>玫式(Ik)示幕危<旆 ><2>戏应式(Ik)示幕巍
原匣式(IIk)式(IIIk)拇缘旆绞 <2> 式(IIk)旆
(式卸P1Ylm取亩同)
园<旆 ><式(II)旆 gt;式(IIk)示巍<3> 式(IIIk)旆
(式卸DP2WZn取亩同r为1)
园<旆 ><式(III)旆 gt;式(IIIk)示幕巍
式(IIIk)示
<IIIk-1-1>
使谐鄣幕椎谐鄣幕式(III-1)式(IIIk-1)
(n12)示幕危通婊纺孔核加成酚 式(IIIk-2)示幕巍
<IIIk-1-2>
使<IIIk-1-1>玫式(IIIk-2)示幕危通通前(-NH-)氡2式(IIIk-3)示幕巍
<IIIk-1-3>
使<IIIk-1-2>械玫式(IIIk-3)示幕危敕从关弟夹Ｐ妒 (VI)馗蔚鹊母铅DMSODess-Martin约为母呒鄣使么卤蔚卤亟械应式(IIIk)示幕巍
<IIIk-2-1><IIIk-2-2>
使式(III-1)示幕危<IIIk-1-2><IIIk-1-1>顺颍式(IIIk-4)示幕危式(IIIk-3)示幕巍
<IIIk-3-1><IIIk-3-2>
也使式(IIIk-2)示幕危<IIIk-1-3><IIIk-1-2>顺颍式(IIIk-5)示幕危式(IIIk)示幕巍
<IIIk-4-1>
使谐鄣幕椎谐鄣幕式(IIIk-6)示幕危<旆 ><III-1-2>姆式(IIIk-7)示幕巍
<IIIk-4-2>
使<IIIk-4-1>械玫式(IIIk-7)示幕约谐鄣幕椎谐鄣幕式(IIIk-8)
(式WZn亩同W1为选W幕牛诟梅应薪选缘取W1为目慕选幕)示幕危<IIIk-4-1>姆戏应式(IIIk)示幕巍
<IIIk-5-1><IIIk-5-2><IIIk-5-3>
也使式(IIIk-6)示幕危<IIIk-1-1><IIIk-1-2>顺颍式(IIIk-9)示幕危式(IIIk-3)示幕巍猓彩 IIIk-9)<IIIk-1-3>应式(IIIk-7)示幕巍
猓裁 P2-T-Q幕铮 IIIk-6)-P2为-T-Q幕铮 IIIk-4)-P2为-T-Q幕铮 式(III)示幕巍
<旆 >校诟实慕锥味P1P2使浠晃狝-BT-QA-BT-Q谋浠
园<旆 >式(I-a)
(式卸ABDQTXYlmnW取亩同r为1Z示驶驶)示幕危然通戏应P1-A-B--P2-T-Q式(I-a)示幕巍
隙婕澳骨架奠方细说
取DA-BT-Q谋浠凰
取DA-BT-Q谋浠 lt;旆 ><旆 ><旆 ><旆 >一应锥危诟原匣慕锥危些原匣一应锥谓小
诤铣杀(I)时员选实慕锥谓取谋浠
戮俪取DA-BT-Q谋浠晃 些印
纾故 I-a)示幕蔚拢取D谋浠宦 m1为说)
<D-1>
使<旆 >示票式(II-a)式(III-a-1)示
(式卸ABQTXn取亩同Ac示)<旆 >频式(I-a-1)示幕巍
(式卸ABQTXnAc取亩同)
<D-2>
使<D-1>械玫式(I-a-1)示幕危诩状校使水液通陆蟹应式(I-a-2)示幕巍
(式卸ABQTXn取亩同)
说实前D洌珼为-CH2OH(式(I-a-2)幕)取D浠荒丛奠方1)源D为-CH2OH浠蝗
1-1)D为-CH2-OR(R为员取C1-6)幕蔚
1-1-1)使R-W旆
使敕从关弟佳∪妓卉 诩拇拢选使疲诩巍训转拼呋拇诨虿淮拢选谢一然铵的绰 78露拢选0拢使D为-CH2OH幕式R-W示幕锓⒂τκ蔽褂χ叫凳变，选2小时浠籇为-CH2-OR幕巍
1-1-2)使R-OH旆
敕从关弟夹Ｊ笵为-CH2OH幕膦§⒌谆偶(DEAD)偶罨絉-OH示幕锓⒂︿换D为-CH2-OR幕巍
1-2)D为-CH2-O-CO-R(R为员取C1-6)幕蔚
敕从关弟夹Ｚ寄蹿或不绰 诨虿淮拢使D为-CH2OH幕R-CO-W应浠籇为-CH2-O-CO-R幕巍
1-3)D为-CH2-NRR(-NR洹为-NR6R7示陌(R6R7同同为原印C1-6C4-7C2-6烯R6R7同之系牡原一纬5-7元踊踊呕院1-2选NSO原樱R6R7跃实取))幕蔚
敕从关弟夹Ｚ寄蹿或不绰 拇诨虿淮拢使D为-CH2OH幕取谆然约妆鹊确应浠籇为-CH2-W幕巍敕从关弟夹Ｍ⊥ 鄣拇诨虿淮拢诩拇诨虿淮拢拇虿淮拢使D为-CH2-W幕HNRR陌(HNR6R7NR6R7亩同)应浠籇为-CH2-NRR幕巍同通铜佟冉纬式D为-CH2-W示铮辉的酚κ 谩
也敕从关弟夹ｌⅰ膦底 偶(DEAD)偶使D为-CH2OH幕蔚腔罨皇絅HRR示幕应浠籇为-CH2-NRR幕巍
R为拢敕从关弟夹Ｚ寄 虿淮拢拇诨虿淮拢玫D为-CH2-NRR幕R-CO-W(W前同R为取C1-6)应浠籇为-CH2-NR-CO-R幕巍通薪R-CO-W浠晃猂-S(O)z-W(WRz同)姆应员浠籇为-CH2-NR-S(O)z-R幕巍
R为拢敕从关弟夹Ｚ寄 虿淮拢拇诨虿淮拢R-W(R为员取C1-6)玫D为-CH2-NRR幕谓浠籇为-CH2-NRR幕巍
R为拢敕从关弟夹ｂ化啤饣饣丁然原拇拢使玫D为-CH2-NRR幕式Rd1-CO-Rd2(Rd1Rd2同同为原印员取C1-6C3-61选NOS原拥5-6元踊牛d1d2酮碳原一纬珊1选NOS原拥5-6元状)示酮醛喾⒃的坝︿换D为-CH2-NR-CHRd1Rd2幕巍
1-4)D为-CHO幕蔚
敕从关弟夹为-CH2OH幕谓卸使(VI)馗蔚鹊母铅DMSO使么卤蔚卤亟械应浠籇为-CHO幕巍
1-5)D为-CO2H幕蔚
敕从关弟夹为-CH2OH幕谓卸使(VI)馗蔚鹊母铅DMSO使么卤蔚卤亟械应浠籇为-CO2H幕巍
猓苍 -4)铣傻D为-CHO幕谓卸使(VI)馗蔚鹊母铅DMSO使么卤蔚卤亟械应D为-CO2H幕巍2)D为-CHO浠蝗
2-1)D为-CH(OH)-Rd3(Rd3为选DR15实幕)蔚
敕从关弟夹Ｊ -4)泻铣傻D为-CHO幕谆锂★缀约应浠籇为-CH(OH)-Rd3幕巍
越纱说玫D为-CH(OH)Rd3幕通1-1同姆浠籇为-CH(OR)Rd3幕危通1-2同姆浠籇为-CH(O-CO-R)Rd3幕危通1-3同姆浠籇为-CH(NRR)Rd3幕(NRR亩同)
越D为-CH(OH)Rd3幕通1-4同姆D浠晃 CO-Rd4(Rd4为实选R15)应薰氐芗校使玫D为-CO-Rd4幕式Ph3PCRd5Rd6示喾从︿换D为-CRd4CRd5Rd6幕巍使没炭-俚却呋通D为-CRd4CRd5Rd6幕渭饨换D为-CHRd4-CHRd5Rd6幕(Rd5Rd6为C1-6)
2-2)D为-CHCRd5Rd6幕蔚
敕从关弟夹Ｊ雇 -4)铣傻D为-CHO幕式Ph3PCRd5Rd6示喾从︿换D为-CHCRd5Rd6幕巍
敕从关弟夹Ｊ姑惶 俚却呋通玫D为-CHCRd5Rd6幕渭饨换D为-CH2-CHRd5Rd6幕巍
2-3)D为-CH-NRR幕蔚
敕从关弟夹ｂ化啤饣饣 於∪辉绰Ｊ -4)泻铣傻D为-CHO幕式HNRR示陌喾⒃的坝︿换D为-CH-NRR幕巍3)D为-CO2H浠蝗
3-1)D为-CO2R幕蔚
敕从关弟夹Ｌ carbodiimidazole)霞拇诨虿淮拢使1-5泻铣傻D为-CO2H幕R-OH(R为员取C1-6)应浠籇为-CO2R幕巍猓踩等紻为-CO2H幕伪浠籇为-COCl之使R-OH应浠籇为-CO2R幕巍
3-2)D为-CO-NRR(NRR亩同)幕
敕从关弟夹Ｌ枷寄蹿 拢使1-5泻铣傻D为-CO2H幕NHRR()应浠籇为-CO-NRR幕巍使纱玫D为-CO-NRR幕饣饣丁然原应浠籇为-CHO幕巍纱说玫D为-CO-NRR幕也饣饣丁原应浠籇为-CH2-NRR幕巍
3-3)D为-CO-R幕蔚
敕从关弟夹Ｊ -5泻铣傻D为-CO2H幕谆锂★缀约应浠籇为-CO-R幕巍缀约姆应也使3-1械玫D为-CO2R幕危3-2械玫D为-CO-NRR幕巍
取A-BT-Q谋浠
械旆饺谋浠 小
取BT为驶拢园1-2屑氐姆敕从关弟夹Ｚ寄蹿或不绰 拇诨虿淮拢通A-CO-WQ-CO-W应通3-2屑氐使A-CO2HQ-CO2H戏应取
取BT为-S(O)z-拢园1-2屑姆敕从关弟夹Ｚ寄蹿或不绰 拇诨虿淮拢通A-S(O)z-WQ-S(O)z-W应取
取BT为员取C1-2时园1-3示应拇腔直浠蝗ヅ鹤喝 应叨远应醛2-3示幕原园应叨通驶纬傻募谢原取
取B为拢使A-W通1-3示媒械偶戏应DMF2-掖掖水燃芗校通芗露然芊野一谢睿钾∑缔 取
<旆 ><旆 ><旆 ><旆 4>暮铣苫取腔然腔确应时诟应锌远些沤实谋实慕锥纬去搿⑷ツ吩篙 幕呕虮；实校园铡ProtectiveGroups in Organic Synthesis2妫 991辏琂ohn Wiley & Sons屑氐姆小
诒幕X为渭谆碳取D拢源诩旃瑰、旃轨构雀旃瑰。些旃骨的灰糙蹦肺и 旃鼓冯、瓶通使通姆刖 俳峋啡残♀，通猿坪铣傻直些旃瑰。<药效偶实>
药效17态示细说[17-a]-[17-e]偷药效牛通使些药效牛坪/筛选FXa幕圆位亟希殖苹缘FXa选萍乇通药效诺息峁┫低 迅鄞铮惯谎疵菏 学实效省猓妒凳合成的伙，铣晒盏效省
坪/筛选FXa幕圆位喜FXa幕时肟 亍1艽矸芥、峁 FXa幕圆位稀一说诘萍姆枪奂校嗷ッ÷秽互谩水嗷ッ 2取FXa幕圆位系墓通选些惚疽┬的伙，效/筛选萍
诖氐FXa苹时FXa峁瓜⒃贾驾库。路选惚 药效诺幕之通铣傻鹊玫些铮 帽准FXa苹越胁裕约殖FXa缘幕铩 1)
FXa幕圆位(docking)头踊铩Xa峁筆DB缘玫圆位慕峁故姑 旨薪搿Ｍㄥ化募菘猓 远蚧千蚧筛选也远实喜诘幕筛选选FXa幕圆位殖状缘幕之选殖惚疽┬的 式幕铩Ｊ饺废客ㄖ酚笔拘 2)
却菘选水圆位圆位幕铩 时实喜诘幕也馨菘小之螅选牡头峁笷Xa幕圆位选殖惚疽┬的绞侥伙。使酶旨薪耄饺废客ㄖ酚笔拘 3)
FXaS1S3蟹直头踊铮怪本药效拧时寤 猓彩鼓晃≈，絊1S3系2锊荒闭嘉幻Ｊ的骨际 为一铩Ｖ惨裁钢夹 4)
准榈懊杆酷蛋酶省萍母峁雇羔构FXa峁 榈懊杆酷蛋酶一慕峁关合 萍FXa募慕模式之驶萍慕斜浠汇本药效拧植也酶旨小
坪/筛选校InsightIICerius2Sybyl模椋侥菲港合枷低矷nsightIICerius2Molecular Simulations Inc.San DiegoCAUSA郏SybylTripos Inc.St.LouisMOUSA邸之猓功艿募诩屎匣圆位牡头踊/药效诺幕/圆位峁剐酵酚荒 玫摹些邪
DOCK[I.D.Kuntz龋嗷ッ的嘉 AGeometric Approach to Macromolecule-Ligand Interactions)J.Mol.Biol.161269-288(1982)]DOCKUniversity of CaliforniaSanFranciscoCAUSA邸
Catalyst[GreenJ.龋3D菘幕学懿询(Chemical Function Queries for 3D Database Search)J.Chem.Inf.Comput.Sci.341297-1308(1994)]CatalystMolecular Simulations Inc.San DiegoCAUSA邸
Ludi[BohmH.J.LUDI酶萍leads取幕诠远(rule-based automatic design of new substituents forenzyme inhibitor or leads)J.Comput.Aided Mol.Des.6593-606(1992)]LudiMolecular Simulations Inc.San DiegoCAUSA邸
C2-LigandFitC2-LigandFitMolecular Simulations Inc.SanDiegoCAUSA邸
FlexX[RareyM.龋使惴磕诫方(Afast flexible docking method using an incremental constructionalgorithm)J.Mol.Biol.261470-489(1996)]FlexXTripos Inc.St.LouisMOUSA邸
猓裁彼敌钾的 筛选系统姆跃FXa苹缘幕探
药效诺实玫木绫咎 0-18示
诩FXa片蔚幕圆位系萍姆校FXa幕圆位骞瓜 珊玫)系统药效牛
(a)水圆S1(S1亩1017态同)希Tyr228嗷ッ
(b)约圆圆位S3(S3亩1017态同)诓希
(c)Ser195纬晒奂式系幕铮会供舛‵Xa缘学通确没诟梅欠FXa苹裕约目始FXa萍
细说A娑辉参籉Xa拥骞瓜⑨供系统酶眉系统杌 圆位骞轨，使曰骞乖参 骞关菏痹诲构
(a)水圆S1校使水圆Tyr228嗷ッ
(b)圆S3校
(c)Ser 195纬晒奂式茫貌曰骞冠空 欠屎圆位诳占屎圆位牟曰铮苍伙供舛‵Xa苹缘学确曰欠FXa苹浴
撸使FXa片蔚骞瓜⒚
(a)水圆S1希Tyr228嗷ッ
(b)约圆圆位S3诓希
(c)Ser195纬晒奂幕幕药姆
为药效牛通Tyr228嗷ネ 水圆值一旨卤原印谆一(选原踊原)械一愿囟FXa萍屑啤
Tyr228嗷バＫ仓敌礣yr228械之木为6.9-7.9通远FXa曰屑啤
撸通使药效1)-3)一远FXa曰屑啤
1)FXa时一只全水圆植S1Asp189嗷ッ
2)FXa时水圆值械位S12
i)Cys191C原3.6-4.6
ii)Ser195C原6.2-7.2
iii)Ser214C原5.5-6.5
iv)Trp215C原3.6-4.6
v)Glu217C原6.7-7.7
vi)Cys220C原5.8-6.8
3)FXa时La募圆位牟纸峁剐滴 S32
i)Tyr99械4.1-5.5
ii)Phe174械3.1-4.5
iii)Trp215械4.1-5.5
iv)Lys96驶原4.1-6.3
v)Glu97驶原3.5-5.1
撸通1)-3)远FXa萍屑啤
遥通涌态[18-e]诺墓浠 危越FXa萍姆啤
通铣傻鹊玫些频幕铮 绫臼凳┭б┰ 诨诘IC50值
选为IC50值诨小1MFXa缘幕铮∧皇蔽粗 铩
药铮Ｍ 药品频幕铮綢C50值诨小1MFXa苹缘幕铮盒 时未知幕时知幕铮 为止知学缘幕械一为效帧药钥圆态2院斜细说
撸FXa萍冢学芯IC50值诨小1MFXa苹缘幕铮 孝时未知幕时知铮怪г的恍狄 为效煞郑FXa萍钥圆态3院细说
选些频谋IC50值诨小0.5MFXa苹裕选IC50值诨小0.1M乇选IC50值诨小0.01MFXa苹缘幕铩
诮募时诒药效牛跃通式(I)谐去LaLb械一莨羌艿纸峁刮搬，娑ㄊＢ礚bLa械一
校越式(I)A-B-示瓒ㄎ La态10-d4)La5-6元目员取姆拥乇使4-啶蝗绘定Lb一妫 式(I)-T-Q示瓒ㄎ禠b选使Q为态[1-1-d]T为[1-8-b]幕牛乇嵌卤烯6-卤-2-7-卤-2H--3-然娑↙a
员啤预药药说只要药锖皇 I)式(I)式(V)式(VI)式(Ik)式(I-a)式(I)式(I)(式亩同)示幕为效煞旨桑也院药学峡山艿濉Ｊ I)幕选同
诒FXa
强效FXa苹浴也说幕强效FXa萍细说遣酶FXa萍
猓曹就兑〧Xa萍芫投药FXa萍幕诙丝岬懊感 强效FXa浴也说全鹊酶榈懊敢锻合邓酷蛋酶血酶也全没谩纱丝钥朔血酶萍械某血狻Ｒ蓖ㄍ兑 臁⒚恍罢的辉济嫡≈残 泄浴耍为投药眉值也芨摺
斜幕FXa萍效募预药铩Ｐ蹦灰睬恳┣ 药效募预/药铩
也说些药血栓栓募预/效模募血栓怨栓一缺血(TIA)膜鲁血血芫蔚缺血血习募猿沾血猿沾症状血习募募症榷慕痛慕痛状血栓芙缺血嗖⌒的佳 膜血栓纬症状俦窄PTCAPTCA斯毓潭膜煤俦窄喂血栓栓血习募(药姆)院酆症(ARDS)住越住(小住虻鞍A(IgA))约远症血栓(喜)远硬症末叶症末揖症畈垦 血栓跃住散血血酆症(DIC)菘嘶DIC慕母衰摺血栓微血懿(TMA)全症应症(SIRS)血栓血小癜、血症酆症(HUS)循时血栓纬刹雀血习械募时血小佟硬转啤植时懦夥从χ彩 芨啤撸虿〉血皮细习预植罨疌(APC)挚炭状态甙血恕约帧铩②币┦姑 啤脂血小症原(缈怪 症喽∠低吃呵 喜缺血俟注恕虬┑鹊墓叩血液獭锒狙⑷
乇预姆维圆膜膜栓选栓一缺血乇歉预畈垦―IC预啤
些校萍为药使时乇萍预投药欠浅要摹萍直拥血栓芙也直拥血小萍也说血栓幕血栓栓症危拥幕撸选血栓栓预投药乇姆维圆膜膜幕洳′部位植位纬血栓懦为怨也佟约些弑血栓栓乇栓症预羌为玫药铩
要诮小萍芫投药血雀媒伲要频募猓弛肥姑
之萍前姆维圆膜膜栓预/药铩Ｑ∥ 栓预药铩Ｒ蝗毖 药铩 歉预药铩ＲＲ差部血栓DIC预/药铩
诒校通D取药铡诒椎卮谢省些谢也诒幕式(I)剩强FXa苹裕药学/药学远濉
斜为效煞值为药也效模眉值摺为血液痰母只懿舛ㄊ姑 实使玫约
诒FXa茫也为胁殖苹缘胁染预萍懿预萍
员实实施说诖恕
通确媳FXa苹浴
1)酶玫牟舛
a)FXa玫牟舛
Kettner(Journal of Biological Chemistry265恚 8289-18297页1990)姆舛‵Xa苹浴也说FXa(Enzyme Research LaboratoriesInc.0.019U/ml)枚谆(DMSO)稀统筛浓鹊谋饣枷成籗-2222(Chromogenix AB0.4mM)希Tris-峄阂 pH7.5)37路鄄405nm龋通俣氩悔扁化时某俣冉斜冉希饣疐Xa苹浴
饣疐Xa苹通示为IC50值
舛‵Xa苹裕殖IC50值为0.1nM-1M强取1示
1
2)袒缘牟舛 )
时牟舛
稀为浓鹊谋饣绰测定罨囱 酶原酶时(APTT)也说DMSO稀为浓鹊谋饣糀PTT约希372雍螅然(25mM)舛ㄊ变。诮诒饣 时映2浓录录饣刻辉 锌确媳玫亩APTT时映谩效2示
2
3)袒缘()
a)使么陆械时舛 投
药)
水(10DMSO液)芙药3-30mg/kg一注食12小时12小时系Wistar(200g-300gSLC司)拇染时胁血(3.8疲1/10)3000rpm露血姆10印使酶血路舛 时(PT)
50l血373雍螅血酶原酶液100l始谭应舛ㄊ变。通椋废 诰投药时应酶频玫PT时谩
b)使么陆械时舛 投药)
镁诓强凭投药a)卸源牡投药时3.81/10一牟血a)同舛ㄊ 时洹
诒慕校也确10-100mg/kg芯投药时时映谩
校未鄄斓饺缝常
药只要一式(I)(式亩同)示幕为效煞旨桑也院药学峡山艿濉Ｊ I)幕选同
殖强FXa茫未鹊酶榈懊秆钙辉Ｔ 摺遥幕0.1-10mg/kg源芯投药0.01-1mg/kg芯投药时殖血栓谩
一妫即使10mg/kg源芯投药1mg/kg芯投药也没映血时洹 耍幕知目药亍植同没斜血危斩芊涌谩冶木浴实贸裕全也细摺
为预贫募说缘投药药猿煞药药猿煞知血液芙(织酶原(tPA)(虮怀为谓摹诙)酶酶)知目药(缁∝hrombomodulin)知血小萍(绨⑺酒ブ⊙猣卓血f铣萍GPIIb/IIIa萍)知母脂血症萍(缺药铩 HMG-CoA萍EPA-E)知目血压(平颡〉)取
药院斜药猿煞母霞投药猓惨┰成 直为同时一时投药只要诨血同时冢虿还投药式尉伞
使通萍使玫濉⑽加 一只直锛耙┭可杰滴分狄 瞥山摇片细奂约液墙瓤诜液注占栓唷⑷Ｋ盒沮磺 投药
俅投钥没叩症状亍洹⒃敝笛⊥快经投0.1mg-1000mg选1mg-300mg蔷投0.01-300mg选0.1mg-100mg越一位侄投药投药浠残蓖兑┪з笛俱够
诰投墓使媒摇片奂取一只只一侄票伞细说园渭(恰恰露恰潜维亍微维亍)粘(峋∴、潜维亍潜谆维亍烯酮叶)蠡(硬脂镁硬脂啤石)(椎邸燃谆维亍掖维馗)榷(堑谴)芗芙(绲ㄞ 掖劝帷㈧冬)色味偶散(缈寡、腔)(腔写)
愿要恰诒潜谆维胃曰缘膜片冉邪隆
蔷投注蘧水曰水芙羌水液注水水水液斜叶之植停掖之拇山娲 0(TM)取
纬傻锘乖号际 榛⑷盾架接纪 膜恕杀使蘧
些瞥蘧墓铮故避解、腔牵使为注诒芙缘偷拢越锌芑怼
药萍知姆颖约(烯硬唷⑾┧角催贾 唷⒅ 姆纬药芗叻(叶(PEG)潜谆维(HPMC)烯酮(PVP)水愿叻印诒潜谆维(HPMCP)谆烯-谆烯峁 丧楗 #160;LS(TM)一唷 一司)瘸愿叻)墓散姆懈要忙---潜使纬砂姆猓苍参恳┭ё∟o.1锘к∷救 榨去螗构司78-82(1988)萍应谩诤碌龋医药一圣157-159(1983)龋应目药铮 浠恢沸Ｑ∈挂┸嘉成股㈠，芙缘姆(乜56-49314拧FR2460667)<萍实施>
戮俪药印铮琈为式(I)药学峡山艿危细说强选实施一只铩
(a)片(1mg)
M 1.0g
90.0g
燃谆维 7.0g
椎酆(5W/V) 1.0g
硬脂镁 1.0g
煞郑贸娣狡 00 mg片
(b)片(10mg)
M 10g
150g
恁挂 #160;6.0g
(Crosscarmellose sodium)
椎28.5g
烯酮 2.5g
硬脂镁 3g
煞郑贸娣狡 00mg片诒维亟邪拢瞥沙芗 (c)片(100mg)
M 100g
180g
恁挂 #160; 13g
椎(5W/V) 4g
硬脂镁 3g
煞郑贸娣狡 00mg片
(d)壹(50mg)
M 100g
395.5g
硬脂镁 4.5g
直煞郑然然希虾姆末每250 mg药浞絅o.1硬小
(e)注(0.1mg/ml)
M 0.1W/V
苹液 2.3W/V
0.4
叶400 3.5
注水使之锏 00
煞只纬液每1ml注冒校瞥注
(f)注(1.0mg/ml)
M 1.0W/V
苹液 3.6W/V
1M水液 15W/V
注水使之锏 00
煞只纬液每1ml注冒校瞥注<铣实施>
为烁细说俪铣实施些实施
舜殴(NMR)牟舛ㄊ笿EOL JNM-EX270 FT-NMR(())JEOL JNM-LA300 FT-NMR(*示毡())展(IR)牟舛ㄊ笻ORIBA FT-200 FT-IR(*示()堀)HORJBA FT-720 FT-IR(()堀)叻直(HRMS)牟舛ㄊ笿EOL JMS-GCMATE(毡())效液色(HPLC)牟舛ㄊ姑 LC-10A(())(实施1)
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<A-1>
2-[(6--2-)]暮铣
拾(9.88g)诙燃(500ml)校帽却拢野(20.2ml)偶6--2-(17.6g)陆1小时螅1N幔琾H诘2枚燃取帽然水液洗佣燃悖 平懈铮佳谷ボ济的结晶洗雍螅恕桑玫饣 22.4g)
NMR(*CDCl3)ppm8.43-8.40(1Hm)7.95-7.87(4Hm)7.57(1HddJ2.9Hz)5.22-5.15(1Hm)4.01(2HqJ7Hz)3.82(2HdJ6Hz)1.11(3HtJ7Hz)
<A-2>
2-[(3--2--1-)(6--2-)]暮铣
A-1玫幕(2.50g)NN-谆(25ml)液屑碳(1.58g)饣 1.14g)碌渭1--3-缺酮(1.72g)NN-谆(7ml)液陆应液1.5小时之螅水枚呀取帽然水液洗谢悖叫岗佳谷ボ 使玫牟诙薪峋∩Ｃ碘化(2.72g)
NMR(*CDCl3)ppm8.42-8.37(1Hm)7.98-7.85(3Hm)7.80(1HddJ2.9Hz)7.57(1HddJ2.9Hz)4.82(2Hs)4.31(2Hs)4.15(2Hs)4.06(2HqJ7Hz)2.16(3Hs)1.17(3HtJ7Hz)
<A-3>
6-(谆)-14--1-谢-4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
A-2玫幕(1.6g)4-(谆)-1-谢-4-腔(800mg)募妆(200ml)液屑约妆一水(34.0mg)玫习斯(Dean Stark)装眉然1小时应液诩压去芗霉杞荷 洗液)频玫牟铮碘化(1.08g)
NMR(*CDCl3)ppm8.36(1Hs)8.02-7.88(3Hm)7.78(1HdJ9Hz)7.60(1HdJ9Hz)7.36-7.19(5Hm)4.48-4.14(5Hm)3.46(2Hs)3.34(1HdJ17Hz)3.08(1HdJ12Hz)2.62-2.21(4Hm)2.33(1HdJ12Hz)2.11(3Hs)1.93-1.72(2Hm)1.53-1.34(2Hm)
<A-4>
14--1-谢-4-(6--2-)-6-(腔谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
诒却拢A-3玫幕(425mg)募状(11ml)液屑1N水液(2.8ml)陆应液1小时诩压去芗屑水洗之螅恕压铮碘化(365mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.40-8.33(1Hm)8.01-7.90(3Hm)7.82-7.76(1Hm)7.65-7.58(1Hm)7.35-7.21(5Hm)4.50-4.31(2Hm)4.24(1HdJ12Hz)3.89(1HdJ12Hz)3.62(1HdJ12Hz)3.47(2Hs)3.35(1HdJ17Hz)3.07(1HdJ12Hz)2.66-2.07(4Hm)2.26(1HdJ12Hz)1.97-1.75(2Hm)1.57-1.36(2Hm)
<A-5>
14--1-谢-4-(6--2-)-6-(谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
诒却拢一呔医璨紸-4玫幕(100mg)谢一然(4.0mg)(0.018ml)亩燃(2ml)液一谢50水液(0.6ml)陆应液2小时诒却录水枚燃取帽然水液洗谢悖叫革。压去芗霉杞荷 洗液14-16)频玫牟铮碘化(48.0mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.36-8.33(1Hm)7.97-7.92(3Hm)7.80-7.75(1Hm)7.63-7.57(1Hm)7.33-7.20(5Hm)4.40-4.30(2Hm)4.18(1HdJ12Hz)3.64(1HdJ10Hz)3.54(1HdJ10Hz)3.46(2Hs)3.41(3Hs)3.32(1HdJ17Hz)3.10(1HdJ12Hz)2.67-2.18(4Hm)2.24(1HdJ12Hz)1.99-1.75(2Hm)1.53-1.33(2Hm)
<A-6>
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮蔚暮铣
A-5玫幕(45.0mg)12-(2ml)液燃1-(0.021ml)然30印应液诩压去芗屑状(2ml)然30印应液诩压去芗玫牟屑使峋ㄈヒ黑佳谷 芗玫饣 39.5mg)
NMR(*DMSO-d6)ppm8.89-8.75(1Hbrs)8.73-8.58(1Hbrs)8.61(1Hs)8.33-8.13(3Hm)7.93-7.84(1Hm)7.77-7.69(1Hm)4.17-4.02(3Hm)3.57-2.80(7Hm)3.28(3Hs)3.18(1HdJ12Hz)2.62(1HdJ11Hz)2.00-1.83(2Hm)1.70-1.54(2Hm)
<A-7>
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
A-6玫幕(35.0mg)4-(10.2mg)2-掖(2ml)液屑一(0.041ml)2小时应液屑碳(56mg)30印顺去铮号ㄙ矫的裁硅胶色追(洗液燃眉状101)疲玫饣 9.6mg)
HRMSC27H29ClN4O5S(M+)值556.1547 实值556.1540
玫幕HPLC[Waters DeltaPrep 4000(Waters司)Daicel Chiralcel OD(Daicel学业()2cm25cm洗液掖枚野60401伲10ml/樱獠 254nm]泄学直玫(+)-14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮[时洌 3.5樱[]25D+48.8(cl.247确)[]33D+91.3(cl.000状)99ee](-)-14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮[时洌 3.0樱[]25D-48.4(cl.175确)[]33D-90.7(cl.000状)99ee]
饣 50.9mg)(+)-OO--D-石(32.7mg)希状(6.6ml)螅瞬锊 崭铮碧妓涸得的结晶(20mg)危学为94.6ee(+)谋饣。通同姆(-)-OO--L-石玫(-)谋饣。
<B-1>
14--1-(驶)-4-(6--2-)-6-(羌谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<A-3>玫幕(70.0g)18-双(NN-谆)(5.00g)芙12-(700ml)校露为0同时渭燃谢(33.4ml)陆应液2小时诒却录氡ヌ妓好度既∶ 水液洗谢悖叫阁，佳谷 芗玫牟芙诩状(1.33l)燃(1.33l)幕液校诒却碌渭1N水液(140ml)30雍诩压去芗屑氡ト 水液枚燃取帽然水液洗谢悖 水平懈螅压去芗霉杞荷 洗液燃眉状401-301)频玫牟铮碘化(64.6g)
NMR(*CDCl3)ppm8.37-8.33(1Hm)7.97-7.91(3Hm)7.80-7.74(1Hm)7.63-7.58(1Hm)7.39-7.25(5Hm)5.10(2Hs)4.46-4.32(2Hm)4.22(1HdJ12Hz)3.96-3.85(1Hm)3.76-3.53(3Hm)3.52-3.40(1Hm)3.36(1HdJ17Hz)3.37-3.24(1Hm)3.15(1HdJ12Hz)2.41(1Hbrs)2.28(1HdJ12Hz)1.89-1.68(2Hm)1.48-1.34(2Hm)
<B-2>
14--1-(驶)-4-(6--2-)-6-(谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<A-5>同姆使貌B-1玫幕(30.0g)剩(62.4ml)玫饣 26.4g)
NMR(*CDCl3)ppm8.34(1Hs)7.99-7.91(3Hm)7.80-7.74(1Hm)7.64-7.58(1Hm)7.38-7.25(5Hm)5.09(2Hs)4.42-4.29(2Hm)4.16(1HdJ11Hz)3.41(3Hs)3.65(1HdJ10Hz)3.59(1HdJ10Hz)3.74-3.13(6Hm)2.25(1HdJ12Hz)1.94-1.66(2Hm)1.46-1.31(2Hm)
<B-3>
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
诒却拢B-2玫幕(76.5g)(1.53l)液屑饣 32ml)诒却陆45雍诒却陆应液1N校植恪 洗水螅燃椋比绰边竭 2N水液诘pH11枚燃取帽然水液洗谢悖叫岗佳 去芗玫饣 55.9g)
NMR(*CDCl3)ppm8.38-8.32(1Hm)7.99-7.91(3Hm)7.82-7.74(1Hm)7.61(1HddJ2.9Hz)4.41-4.29(2Hm)4.21(1HdJ12Hz)3.65(1HdJ10Hz)3.58(1HdJ10Hz)3.41(3Hs)3.32(1HdJ17Hz)3.20-3.04(2Hm)3.01-2.74(3Hm)2.25(1HdJ12Hz)1.98-1.82(2Hm)1.58-1.38(2Hm)
<B-4>
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
B-3械玫幕(7.50g)4-(2.34g)掖(150ml)液屑一(13.6ml)诜展堋150陆15小时螅应液浓俳玫牟霉杞 色追(洗液燃眉状1001状)疲玫饣 (1.85g)
<C-1>
2-[[[2-(谆)-38--1--8-谢[4.5]-2-]谆](6--2-)]暮铣
A-2玫幕(200mg)4-(谆)-1-谢-4-腔(140mg)亩燃(7.5ml)液屑3A筛(400mg)陆螅0.09 N-燃液(0.50ml)然3.5小时洹⑴的裁硅胶色追(洗液燃眉状191)疲玫饣 142mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.37-8.32(1Hm)7.94-7.76(4Hm)7.55(1HddJ2.9Hz)7.33-7.22(5Hm)4.44(2Hs)4.14(1HdJ12Hz)4.02(1HdJ12Hz)3.95-3.77(2Hm)3.60(1HdJ15Hz)3.50(1HdJ15Hz)3.49(2Hs)3.38-3.23(1Hm)3.11-2.85(2Hm)2.62-2.20(4Hm)2.04(3Hs)1.82-1.54(4Hm)1.06(3HtJ7Hz)
<C-2>
6-(谆)-14--1-谢-4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
C-1玫幕(125mg)募妆液然2.5小时之螅洹⑴的裁硅胶色追(洗液18)疲玫饣 97.3mg)
<D-1>
2-(2-腔-3-)暮铣
水突谆(1.00g)拾(5.91g)掖液一夜诩压浓玫饣 2.17g)
NMR(*CDCl3)ppm4.19(2HqJ7Hz)3.87-3.78(1Hm)3.39(3Hs)3.50-335(4Hm)2.81-2.62(2Hm)1.29(3HtJ7Hz)
<D-2>
2-[(6--2-)(2-腔-3-)]铣
0妫珼-1械玫幕(1.60g)约6--2-(2.20g)亩燃(30ml)液械渭野(1.17ml)一夜使应液裕取水平懈诩压去芗玫牟杞荷 洗液11)疲玫饣 (800mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.38(1Hs)7.88(1HdJ9Hz)7.87-7.81(3Hm)7.50(1HddJ2.9Hz)4.22(2Hs)4.05(2HqJ7Hz)4.06-3.97(1Hm)3.33(3Hs)3.56-3.31(4Hm)1.14(3HtJ7Hz)
<D-3>
2-[(6--2-)(3--2-)]铣
D-2械玫幕(220mg)亩燃(5ml)液屑Dess-Martin约(336mg)一夜应液屑碳水液氡ニ 1液枚燃取水聘谢悖佳 去芗螅玫牟霉杞荷 洗液11)疲玫饣 190mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.38(1Hs)7.93-7.77(4Hm)7.54-7.48(1Hm)4.44(2Hs)4.20(2Hs)4.13(2Hs)4.02(2HqJ7Hz)3.39(3Hs)1.13(3HtJ7Hz)
<D-4>
2-[[[38--2-(谆)-1--8-谢[4.5]-2-]谆](6--2--2-)]
氩紺-1同姆使貌D-3玫幕(100mg)玫饣 145mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.37-8.32(1Hm)7.96-7.77(4Hm)7.56-7.50(1Hm)7.35-7.22(5Hm)4.53-4.37(2Hm)3.93-3.81(2Hm)3.59-3.54(2Hm)3.50-3.44(4Hm)334(3Hs)2.94(1HdJ12Hz)2.86(1HdJ12Hz)2.68-2.34(4Hm)1.88-1.53(4Hm)1.05(3HtJ7Hz)
<D-5>
14--1-谢-4-(6--2-)-6-(谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
氩紺-2同姆使貌D-4玫幕(72.5mg)玫饣 67.0mg)
<E>
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<A-5>同姆使实施3<A-2>玫(70mg)玫饣 38.7mg)
<F-1>
14--4-(6--2-)-6-(腔谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<A-4>同姆使实施7<B-1>玫幕(938mg)玫饣 626mg)
NMR(*CD3OD)ppm8.52-8.47(1Hm)8.16-8.04(3Hm)7.87(1HddJ2.9Hz)7.65(1HddJ2.9Hz)4.32-4.19(2Hm)4.16(1HdJ12Hz)3.78-3.68(2Hm)3.48(1HdJ17Hz)3.35-3.25(1Hm)3.23-3.11(1Hm)3.08-2.83(3Hm)2.58(1HdJ12Hz)2.06-1.79(2Hm)1.66-1.35(2Hm)
<F-2>
14--1-(驶)-4-(6--2-)-6-(腔谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
F-1玫幕(3.29g)水(132ml)校碳(1.80g)之诒却卤呓叩渭燃谢(1.21ml)却陆1小时螅水枚燃取帽水液洗谢水聘铮佳谷 芗玫牟霉杞荷 洗液燃眉状401)疲玫饣 3.82g)(实施2)
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<1>
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-[2-()-4-][[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<A-6>玫幕(200mg)4--2-()(0.049ml)齑 2ml)液屑碳(87.5mg)1.5小时螅应液浓玫牟霉杞荷 追(洗液燃眉状501)频玫状使袒说玫饣 63.2mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.36(1Hs)8.07-7.90(4Hm)7.84-7.74(1Hm)7.67-7.58(1HH)6.16(1HdJ6Hz)4.44-4.29(2Hm)4.24-4.14(1Hm)3.95-3.28(6Hm)3.43(3Hs)3.35(1HdJ17Hz)3.28-3.17(1Hm)2.46(3Hs)2.29(1HdJ12Hz)2.01-1.73(2Hm)1.53-1.40(2Hm)
<2>
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
掖洗庸(Aldrich司50水液0.2m200l)氲 没(58.0mg)掖(1ml)液校然1小时应液螅顺去呋液浓霉杞荷 洗液燃眉状501)疲玫(23.0mg)
HRMSC26H28ClN5O5S(M+)值557.1499 实值557.1520(实施3)
14--4-(6--2-)-6-(腔谆)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<A-1>
14--4-(6--2-)-6-(腔谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮蔚暮铣
实施1<A-6>同姆使实施1<A-3>玫幕(584mg)玫饣 430mg)
NMR(*DMSO-d6)ppm8.77(1Hbrs)8.68-8.52(2Hm)8.34-8.14(3Hm)7.93-7.86(1Hm)7.74(1HddJ2.9Hz)5.32-5.22(1Hm)4.17-3.97(3Hm)3.63-2.80(7Hm)3.21(1HdJ12Hz)2.63(1HdJ12Hz)2.04-1.84(2Hm)1.69-1.53(2Hm)
<A-2>
14--4-(6--2-)-6-(腔谆)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<A-7>同姆使貌A-1玫幕(370mg)泻铣桑玫饣 30.0mg)
HRMSC26H27ClN4O5S(M+)值542.1390 实值542.1421
<B>
14--4-(6--2-)-6-(腔谆)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施7<A-4>玫幕(30.0mg)掖液(1ml)屑一水(0.04ml)然30印应液压浓玫牟霉杞荷 洗液燃眉81)疲玫饣 20.7mg)(实施4)
14--4-(6--2-)-6-(驶谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<A-1>
14--1-谢-4-(6--2-)-6-(驶)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
诒却拢呔医实施1<A-4>玫幕(1.0g)谢一然(41mg)约(259ml)亩燃(20ml)液谢50水液(6ml)
诒却陆应液1.5小时追(120ml)俳30印应液屑水枚燃取帽然水液洗谢悖革。诩压去芗玫牟霉杞荷 洗液燃眉501)疲玫饣 413mg)
NMR(CDCl3)ppm8.37-8.32(1Hm)7.97-7.90(3Hm)7.80-7.73(1Hm)7.60(1HddJ2.9Hz)7.34-7.18(5Hm)4.42-4.08(7Hm)3.90-3.73(2Hm)3.47(2Hs)3.31(1HdJ17Hz)3.18(1HdJ12Hz)2.68-2.19(4Hm)2.27(1HdJ12Hz)2.07-1.79(2Hm)1.66-1.33(2Hm)1.33-1.22(3Hm)
<A-2>
14--4-(6--2-)-6-(驶谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮蔚暮铣
实施1<A-6>同姆使貌A-1玫幕(300mg)泻铣桑玫饣 276mg)
NMR(*CDCl3)ppm9.65-9.45(2Hbrs)8.33(1Hs)8.00-7.90(3Hm)7.80-7.73(1Hm)7.65-7.58(1Hm)4.40-4.05(7Hm)3.90(1HdJ10Hz)3.77(1HdJ10Hz)3.42-3.01(6Hm)2.37-2.09(2Hm)2.26(1HdJ12Hz)2.05-1.91(1Hm)1.58-1.45(1Hm)1.29(3HtJ7Hz)
<A-3>
14--4-(6--2-)-6-(驶谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<A-7>同姆使貌A-2玫幕(200mg)泻铣桑玫饣 11.4mg)
HRMSC30H33ClN4O7S(M+)值628.1758 实值628.1802
<B>
14--4-(6--2-)-6-(驶谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施4<A-1>同姆使实施3<A-2>玫幕(300mg)泻铣桑玫饣 168mg)(实施5)
14--4-(6--2-)-6-(然谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<A>
14--4-(6--2-)-6-(然谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施4<A-3>玫幕(10.0mg)掖(320ml)液屑2N水液(32.0ml)陆20印应液屑氡ト凰黑祊H5诩压去芗玫牟霉杞荷 洗液燃眉状41)疲玫饣 3.3mg)
IR(*KBr)cm-1341231491998174416471402
<B-1>
14--6-(宥∈蛔 -4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
诒却拢呔医实施3<A-2>玫幕(85.0mg)谢一然(3.57mg)约宥 0.03ml)燃(1.4ml)液谢50水液(0.43ml)诒却陆应液40雍应液屑水确陆取帽然水液洗谢悖 铩Ｚ佳谷ボ济的裁硅胶色追(洗液燃眉状201-151)疲玫饣 53.5mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.38-8.32(1Hm)8.28-8.17(2Hm)8.00-7.89(3Hm)7.83-7.74(1Hm)7.66-7.58(1Hm)6.66-6.56(2Hm)4.42-4.28(2Hm)4.19(1HdJ11Hz)4.12(1HdJ17Hz)4.02(1HdJ17Hz)3.96-3.88(1Hm)3.81-3.72(1Hm)3.53-3.17(4Hm)3.35(1HdJ17Hz)3.30(1HdJ11Hz)2.32(1HdJ12Hz)2.16-2.04(1Hm)1.96-1.82(1Hm)1.78-1.41(2Hm)1.50(9Hs)
<B-2>
14--4-(6--2-)-6-(然谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
B-1玫幕(48mg)芙诩(1.0ml)校陆一夜使袒通去液赂玫饣 35.3mg)(实施6)
14--6-(谆)-4-(2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<A-7>玫幕(12.0mg)募状(1ml)液屑10-炭(6.0mg)铡陆3臁 应液撕诩压浓液玫牟霉杞荷 [ChromatorexNHTM](洗液11)疲玫(8.6mg)
HRMSC27H30N4O5S(M+)值522.1937实值522.1949(实施7)
6-(谆)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<A-1>
4-[4-(宥∈ 谆-4-腔-1-]1-暮
知4-[(宥∈ 谆]-4-腔(2.00g)4-1-(1.12g)齑 35ml)液屑碳(1.75g)然4小时应液屑水枚燃取帽然水液洗谢悖革。诩压去芗玫牟霉杞荷 洗液燃眉状91-41)疲玫饣 1.03g)
NMR(*DMSO-d6)ppm7.90-7.83(2Hm)6.92-6.84(2Hm)6.78-6.70(1Hm)4.58(1Hbrs)3.64-3.50(2Hm)3.17-3.04(2Hm)2.92(2HdJ6Hz)1.60-1.30(4Hm)1.35(9Hs)
<A-2>
4-[(宥∈ 谆]-4-腔-1-(4-啶 啶的合 -84-]-2-酮暮铣
实施1<A-3>同姆使貌A-3玫幕4-(谆)-1-谢-4-腔啶Ｈ 掖妆饣。
HRMSC28H29ClN4O6S(M+)值584.1496 实值584.1459
<B-1>
6-(谆)-14--4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<A-3>玫幕(4.00g)12-(42ml)液屑18-双(NN-谆)(287mg)燃1-(1.82ml)然1小时螅应液霉杞荷 洗液燃眉状81)疲玫(4.29g)霉芙状(43ml)校然30印浓应液玫牟屑1N水液枚燃取帽然水液洗谢悖革，诩压去芗玫饣 3.47g)
NMR(*CDCl3)ppm8.38-8.34(1Hm)7.99-7.92(3Hm)7.82-7.76(1Hm)7.65-7.58(1Hm)4.43(1HdJ12Hz)4.45-4.30(2Hm)4.27(1HdJ12Hz)4.19(1HdJ12Hz)3.34(1HdJ17Hz)3.08(1HdJ12Hz)3.04-2.82(2Hm)2.77-2.61(2Hm)2.33(1HdJ12Hz)2.12(3Hs)1.86-1.67(2Hm)1.47-1.29(2Hm)
<B-2>
6-(谆)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<A-7>同姆使貌B-1玫幕(2.60g)玫饣 240mg)(实施8)
14--4-[6--2-]-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.4.0]-94-]-2-酮暮铣
<1>
6-(谆)-14--1-谢-4-(6--2-)-7-[[4.4.0]-94-]-2-酮暮铣
实施1<A-2>玫幕(3.77g)知4-(谆)-1-谢-4-(腔谆)(2.00g)募妆(1l)液屑约一水(162mg)玫习斯装眉然1小时应液螅氡ヌ妓喝 然水液洗谢悖革。诩压去芗玫牟霉杞荷 洗液燃眉状401)疲玫饣 1.53g)
NMR(*CDCl3)ppm8.35(1Hs)7.97-7.90(3Hm)7.82-7.76(1Hm)7.63-7.56(1Hm)7.33-7.18(5Hm)5.03(1HdJ13Hz)4.68(1HdJ14Hz)4.32-4.20(2Hm)4.06(1HdJ13Hz)3.67(1HdJ12Hz)3.54-3.43(1Hm)3.46(2Hs)3.32(1HdJ16Hz)2.54(1HdJ14Hz)2.46(1HdJ12Hz)2.45-2.35(2Hm)2.32-2.19(2Hm)2.13(3Hs)1.54-1.24(4Hm)
<2>
14--1-谢-4-(6--2-)-6-(腔谆)-7-[[4.4.0]-94-]-2-酮暮铣
1玫幕(76.6mg)募状(2ml)液屑1N水液(2.84ml)陆应液20雍诩压去芗屑水枚燃取帽然水液洗谢悖革。诩压去芗玫饣 63.1mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.36-8.32(1Hm)7.96-7.90(3Hm)7.81-7.75(1Hm)7.63-7.57(1Hm)7.32-7.18(5Hm)4.73-4.62(1Hm)4.34-4.15(3Hm)3.90-3.80(1Hm)3.68-3.44(2Hm)3.46(2Hs)334(1HdJ17Hz)2.51(1HdJ14Hz)2.47-2.36(3Hm)2.32-2.20(2Hm)2.14-2.07(1Hm)1.58-1.28(4Hm)
<3>
14--1-谢-4-(6--2-)-6-(谆)-7-[[4.4.0]-94-]-2-酮暮铣
诒却拢一呔医璨 玫幕(1.20g)谢一然(39.0mg)(260ml)亩燃(30ml)液一谢50水液(7.5ml)应液45雍诒却录氡ト凰 诘pH9枚燃取帽然水液洗谢悖 水平懈铩Ｑ谷ボ济硅胶色追(洗液燃眉状301)频玫牟铮碘化(541mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.34(1Hs)7.96-7.89(3Hm)7.81-7.75(1Hm)7.62-7.56(1Hm)7.35-7.17(5Hm)4.67(1HdJ14Hz)4.35-4.23(2Hm)4.04(1HdJ11Hz)3.69-3.42(5Hm)3.47(3Hs)3.29(1HdJ17Hz)2.55(1HdJ14Hz)2.49-2.19(5Hm)1.58-1.23(4Hm)
<4>
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7-[[4.4.0]-94-]-2-酮蔚暮铣
3械玫幕(200mg)18-双(谆)(15.0mg)12-(10ml)液屑燃1-(92.0ml)30印应液霉杞荷 洗液燃状201)芯啤诩压去芗屑状(10ml)然30印应液诩压去屑使峋ㄈヒ黑 压去芗玫饣 167mg)
NMR(*DMSO-d6)ppm8.71(2Hbrs)8.60(1Hs)8.35-8.14(3Hm)7.94-7.83(1Hm)7.80-7.68(1Hm)4.36(1HdJ14Hz)4.21-4.09(2Hm)3.98-3.88(2Hm)3.77-2.72(7Hm)3.32(3Hs)2.79(1HdJ14Hz)2.67(1HdJ12Hz)1.62-1.42(4Hm)
<5>
14--4-[6--2-]-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.4.0]-94-]-2-酮暮铣
4玫幕(50.0mg)4-(14mg)2-掖(3ml)液屑一(57.0ml)然4小时应液屑碳(78.0mg)1小时去铮号，矫裁硅胶色追(洗液燃眉状101-51)啤霉杞荷 [ChromatorexNHTM](洗液)疲玫饣 7.4mg)
HRMSC28H31ClN4O5S(M+)值570.1703 实值570.1658(实施9)
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<1>
2-[(22-一)]暮铣
拾(1.00g)醛一醛(1.08ml)NN-谆(30ml)液屑碳(4.67g)饣 107mg)1004小时应液屑1N幔琾H2洗雍1N水液使水pH为11枚燃取水聘谢悖佳 去芗玫饣 860mg)
NMR(CDCl3)ppm4.63-4.57(1Hm)4.24-4.14(2Hm)3.78-3.64(2Hm)3.61-3.48(2Hm)3.44(2Hs)2.76(2HdJ6Hz)1.32-1.15(9Hm)
<2>
2-[(6--2-)(22-一)]暮铣
使1玫幕(504mg)诙燃(20ml)校诒却渭野(336ml)6--2-(600mg)陆一夜螅氡ト凰好度既 水聘谢诩压去芗霉杞荷 追(洗液201-41)频玫牟铮 饣 750mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.40(1Hs)7.93-7.82(4Hm)7.55(1HddJ2.9Hz)4.68-4.63(1Hm)4.33(2Hs)3.96(2HqJ7Hz)3.77-3.64(2Hm)3.60-3.47(2Hm)3.37(2HdJ6Hz)1.23-1.13(6Hm)1.12-1.04(3Hm)
<3>
2-[(6--2-)(谆)]暮铣
诒却拢(5ml)确(1.5ml)水(2.5ml)液屑氩 玫幕(560mg)确(1ml)液诒却陆1.5小时应液屑氡ヌ妓 pH8枚呀取水聘谢诩压去芗霉杞荷 洗液51-21)频玫牟铮碘化(240mg)
NMR(*CDCl3)ppm9.74-9.70(1Hm)8.39(1Hs)7.98-7.85(3Hm)7.85-7.78(1Hm)7.62-7.53(1Hm)4.24-4.03(6Hm)1.21-1.13(3Hm)
<4>
14--1-谢-4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
3玫幕(200mg)4-(谆)-1-谢-4-腔(119mg)募妆(25ml)液屑约妆一水(5.0mg)玫习斯装眉然1小时应液诩压去芗玫牟霉杞荷 洗液燃眉501)疲玫饣 200mg)
NMR(CDCl3)ppm8.36-8.32(1Hm)7.97-7.88(3Hm)7.81-7.74(1Hm)7.60(1HddJ2.9Hz)7.37-7.21(5Hm)5.17-5.10(1Hm)4.41-4.24(2Hm)3.65(1HdJ12Hz)3.49(2Hs)3.28(1HdJ17Hz)3.16(1HdJ12Hz)2.60-2.32(5Hm)1.92-1.58(4Hm)
<5>
14--4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮蔚暮铣
实施1<A-6>同姆使貌4玫幕(180mg)玫饣 162mg)
NMR(DMSO-d6)ppm9.00-8.57(3Hm)8.33-8.13(3Hm)7.98-7.87(1Hm)7.75(1HddJ2.9Hz)5.16(1HddJ4.8Hz)4.22-4.08(1Hm)4.05(1HdJ16Hz)3.81-3.69(1Hm)3.62-2.78(6Hm)2.78-2.64(1Hm)2.05-1.58(4Hm)
<6>
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<A-7>同姆使貌5玫幕(100mg)玫饣 3.8mg)
HRMSC25H25ClN4O4S(M+)值512.1285 实值512.1310(实施10)
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<1>
14--4-(6--2-)-7--1-[2-()-4][[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施2<1>同姆实施9<5>玫(450mg)玫饣 293mg)
NMR(CDCl3)ppm8.42-8.35(1Hm)8.07-7.92(3Hm)8.02(1HdJ6Hz)7.84-7.76(1Hm)7.68-7.58(1Hm)6.21(1HdJ6Hz)5.21(1HddJ4.9Hz)4.45-4.34(1Hm)4.33(1HdJ17Hz)4.12-3.93(2Hm)3.80-3.71(1Hm)3.52-3.27(2Hm)3.32(1HdJ17Hz)3.23-3.15(1Hm)2.48(3Hs)2.57-2.39(1Hm)2.23-1.80(1Hm)1.80-1.57(3Hm)
<2>
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施2<2>同姆貌1玫幕(290mg)玫饣 15.0mg)
HRMSC24H24ClN5O4S(M+)值513.1237 实值513.1276(实施11)
14--4-((E)-4-缺烯)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<1>
2-[((E)-4-缺烯)(22-一)]暮铣
使实施9<1>玫幕(2.46g)诙燃(90ml)校诒却拢渭野(1.56ml)(E)-4-缺烯(2.26g)陆4小时螅水枚燃取水聘谢诩压去芗玫牟霉杞荷 洗液51)疲玫饣 2.03g)
NMR(*CDCl3)ppm7.48-7.35(5Hm)6.96-6.88(1Hm)4.64(1HtJ5Hz)4.29(2Hs)4.17(2HqJ7Hz)3.78-3.47(4Hm)3.24(2HdJ5Hz)1.32-1.14(9Hm)
<2>
2-[((E)-4-缺烯)(谆)]暮铣
诒却拢1玫幕(2.00g)确(9.5ml)水(9.5ml)幕液屑(13.5ml)陆4小时应液屑氡ヌ妓簆H8枚取水聘谢诩压去玫牟霉杞荷 洗液21)疲玫饣 1.27g)
NMR(CDCl3)ppm9.68(1Hs)7.50-7.35(5Hm)6.82(1HdJ15Hz)4.25-4.10(6Hm)1.32-1.21(3Hm)
<3>
14--1-谢-4-((E)-4-缺烯)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
2玫幕(1.27g)4-(谆)-1-谢-4-腔(810mg)募妆(175ml)液屑约妆一水(35.0mg)玫习斯装眉然1小时应液诩压去芗貌霉杞荷 洗液燃状501)疲玫饣 1.08g)
NMR(CDCl3)ppm7.48(1HdJ15Hz)7.49-7.37(4Hm)7.37-7.22(5Hm)6.63(1HdJ15Hz)5.13(1HddJ4.9Hz)4.32-4.18(2Hm)3.74(1HdJ12Hz)3.56(1HdJ17Hz)3.51(2Hs)3.20(1HdJ12Hz)2.75-2.64(1Hm)2.61-2.36(4Hm)1.94-1.66(4Hm)
<4>
14--4-((E)-4-缺烯)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮蔚暮铣
实施1<A-6>同姆貌3玫幕(1.00g)玫饣 914mg)
NMR(*CDCl3)ppm9.68(2Hbrs)7.49(1HdJ15Hz)7.58-7.31(4Hm)6.66(1HdJ15Hz)5.21-5.12(1Hm)4.33-4.14(2Hm)3.93(1HdJ12Hz)3.59(1HdJ17Hz)3.54-3.10(4Hm)3.23(1HdJ12Hz)2.80-2.68(1Hm)2.35-2.00(2Hm)1.92-1.65(2Hm)
<5>
14--4-((E)-4-缺烯)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<A-7>同姆貌4玫幕(350mg)玫饣 46.0mg)
HRMSC23H25ClN4O4S(M+)值488.1285 实值488.1306(实施12)
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施1玫幕(111mg)募状(0.4ml)液屑谆(0.01313.6ml)30印诩压陆应液浓屑使峋ㄈヒ黑佳 去芗玫饣 119mg)(实施13)
(-)-14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆通实施1<A-7>学玫(-)-14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮(111mg)玫饣 119mg)(实施14)
14--4-(6--2-)-6-(腔谆)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施3<A-2>玫幕(33.0mg)玫饣 38.0mg)(实施15)
14--4-(6--2-)-6-(驶谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施4<A-3>玫幕(40.0mg)玫饣 43.0mg)(实施16)
6-(谆)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施7<A-4>玫幕(33.0mg)玫饣 34.2mg)(实施17)
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施9<6>玫幕(27.8mg)玫饣 30.0mg)(实施18)
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施10<2>玫幕(31.2mg)玫饣 34.0mg)(实施19)
14--4-((E)-4-缺烯)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施11<5>玫幕(30.6mg)玫饣 31.5mg)(实施20)
14--4-(6--2-)-6-(2-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<1>
14--1-(驶)-4-(6--2-)-6-(驶谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施4<A-1>同姆实施1<B-1>幕(4.00g)玫饣 3.90g)
NMR(*CDCl3)ppm8.36-8.31(1Hm)7.98-7.90(3Hm)7.81-7.74(1Hm)7.65-7.57(1Hm)7.40-7.24(5Hm)5.10(2Hs)4.40-4.06(7Hm)3.89(1HdJ10Hz)3.78(1HdJ10Hz)3.82-3.20(6Hm)2.29(1HdJ12Hz)2.03-1.91(1Hm)1.84-1.70(1Hm)1.46-1.24(5Hm)
<2>
14--1-(驶)-4-(6--2-)-6-(2-腔谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
1玫幕(100mg)芙呋(1ml)-掖(1ml)液校然(18.6mg)饣 16.5mg)陆3小时诒却拢应液屑氡ト凰好 燃取谢帽然水液洗樱水聘诩压去芗玫牟霉杞荷 (洗液燃眉状401-201)疲玫饣 86.4mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.37-8.33(1Hm)7.98-7.92(3Hm)7.78(1HddJ2.9Hz)7.64-7.58(1Hm)7.39-7.24(5Hm)5.10(2Hs)4.50(1HdJ12Hz)4.38(1HdJ17Hz)4.21(1HdJ12Hz)3.86(1HdJ10Hz)3.83-3.26(9Hm)3.60(1HdJ10Hz)3.13(1HdJ12Hz)2.40-2.33(1Hm)2.24(1HdJ12Hz)1.90-1.70(2Hm)1.46-1.33(2Hm)
<3>
14--1-(驶)-4-(6--2-)-6-(2-谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<B-2>同姆貌2玫幕(50mg)玫饣 35mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.36-8.32(1Hm)7.98-7.90(3Hm)7.80-7.74(1Hm)7.61(1HddJ2.9Hz)7.40-7.26(5Hm)5.10(2Hs)4.40-4.26(2Hm)4.13(1HdJ11Hz)3.36(3Hs)3.82-3.20(12Hm)2.27(1HdJ12Hz)1.98-1.66(2Hm)1.46-1.30(2Hm)
<4>
14--4-(6--2-)-6-(2-谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<B-3>同姆貌3玫幕(2.00g)玫饣 1.54g)
NMR(*CDCl3)ppm838-8.32(1Hm)7.99-7.91(3Hm)7.81-7.75(1Hm)7.64-7.58(1Hm)4.39-4.16(3Hm)3.80-3.66(4Hm)3.60-3.51(2Hm)3.37(3Hs)3.31(1HdJ17Hz)3.17(1HdJ11Hz)3.10-2.99(1Hm)2.96-2.84(1Hm)2.76-2.60(2Hm)2.27(1HdJ12Hz)1.96-1.62(2Hm)1.48-1.27(2Hm)
<5>
14--4-(6--2-)-6-(2-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
4玫幕(700mg)4-(201mg)(14mg)液屑一(1.17ml)芊小150陆15小时螅苑应液浓玫牟霉杞荷 追(洗液燃眉状201-101)芯疲玫饣 (140mg)
HRMSC29H33ClN4O6S(M+)值600.1809 实值600.1785(实施21)
14--4-(6--2-)-6-(2-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施20<5>玫幕(50.0mg)玫饣 59.3mg)(实施22)
14--4-(6--2-)-6-(2-腔谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施20<2>同姆实施4<A-3>玫幕(50.0mg)玫饣 39.2mg)
HRMSC28H31ClN4O6S(M+)值586.1652 实值586.1685(实施23)
约妆4-[14--4-(6--2-)-6-()-7--2-[[4.3.0]-84--1-]]-1-谆f铣
实施1<A-7>玫幕(50.0mg)芙诩状(2ml)-确(1ml)液校杞 50mg)投约妆(36.8mg)螅然1臁Ｚ佳孤接σ号硅胶色追(洗液燃眉状101-51)频玫牟铮碘化(65.3mg)
IR(KBr)cm-1343530661657155412051122(实施24)
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]暮铣
诒却拢实施1<A-7>玫幕(100mg)呋(2ml)液屑-呋(1.0N呋液0.54ml)诒却陆1小时螅10-状液诒却陆15印诩压去芗牟屑氡ヌ妓簆H9枚取谢帽然水液洗樱水诩压去芗玫牟帽色追(展燃眉状101)疲玫饣 14.6mg)(实施25)
14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<1>
14--1-(驶)-6-然-4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<B-1>玫幕(6834.0g)亩燃(68340ml)液屑4-腔-2266-募谆1-苫(314mg)诒却卤呓叩渭5碳水液(1.36ml)漂追(54.0g)诒却戮医1.5小时1N峤玴H1枚燃取水捅然水液洗谢悖岗佳谷ボ 玫饣 62.7g)
NMR(*CD3OD)ppm8.52-8.44(1Hm)8.15-7.97(3Hm)7.83(1HddJ2.9Hz)7.63(1HddJ2.9Hz)7.41-7.25(5Hm)5.08(2Hs)4.69-4.61(1Hm)4.18(1HdJ17Hz)4.03(1HdJ12Hz)3.82-3.64(2Hm)3.57-3.17(3Hm)3.44(1HdJ17Hz)2.79-2.66(1Hm)1.87-1.39(4Hm)
<2>
14--1-(驶)-4-(6--2-)-6-(驶)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
1玫幕(62.7g)(640ml)液屑掖(58.4ml)诒却卤呓呋约妆(97.3g)陆4小时应液屑水取谢水稀帷⑷凰合从核 铩Ｚ佳谷ボ济的裁硅胶色追(洗液31-21)芯疲玫饣 40.1g)
NMR(*CDCl3)ppm8.35(1Hs)7.99-7.87(3Hm)7.80-7.72(1Hm)7.65-7.56(1Hm)7.40-7.28(5Hm)5.10(2Hs)4.75(1HdJ12Hz)4.38-4.18(3Hm)4.07(1HdJ12Hz)3.81-3.58(2Hm)3.48-3.22(4Hm)2.45(1HdJ12Hz)1.75-1.60(2Hm)1.56-1.42(2Hm)1.39-1.30(3Hm)
<3>
14--4-(6--2-)-6-(驶)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<B-3>同姆貌2玫幕(40.0g)玫饣 29.7g)
NMR(CDCl3)ppm8.38-8.31(1Hm)8.01-7.85(3Hm)7.77(1HddJ2.9Hz)7.61(1HddJ2.9Hz)4.74(1HdJ11Hz)4.38-4.17(3Hm)4.11(1HdJ12Hz)3.41-3.26(2Hm)3.16-2.77(4Hm)2.45(1HdJ11Hz)1.90-1.45(4Hm)1.34(3HtJ7Hz)
<4>
14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施20<5>同姆貌3玫幕(30.0g)玫饣 14.2g)
HRMSC28H29ClN4O6S(M+)值584.1496实值584.1532(实施26)
14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施25<4>玫幕(56.0mg)玫饣 58.9mg)(实施27)
14--6-然-4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
诒却拢实施25<4>玫幕(400mg)状(9.6ml)液屑1N水液(2.74ml)陆1小时1N峤玴H4螅说玫墓澹 洗雍赂玫饣 335mg)
IR(KBr)cm-1166616471537146013501169698(实施28)
14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施27玫幕(20.0mg)(0.20ml)液屑状(0.015ml)约妆(34.2mg)之陆0.5小时应液屑氡ヌ妓好度 取水聘谢恪Ｚ佳谷ボ济 牟霉杞荷 洗液燃眉状151-101)疲玫饣 17.1mg)
IR(KBr)cm-1175116781597135011651080(实施29)
14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施28同姆(0.028ml)状实施27玫幕(20mg)玫饣 18.1mg)
HRMSC29H31ClN4O6S(M+)值598.1652实值598.1668(实施30)
14--4-(6--2-)-7--6-(驶)-1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施28同姆(0.026ml)状实施27玫幕(20mg)玫饣 15.3mg)
HRMSC29H31ClN4O6S(M+)值598.1652 实值598.1625(实施31)
6-(烯驶)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施28同姆烯(0.025ml)状实施27玫幕(20mg)玫饣。
IR(KBr)cm-117471678159713501167972(实施32)
14--4-(6--2-)-6-(2-驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施28同姆2-掖(0.028ml)状实施27玫幕(20mg)玫饣 13.1mg)
HRMSC29H31ClN4O7S(M+)值614.1602 实值614.1597(实施33)
14--6-(宥∈ -4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
-20浴泄袒亩f(1.0ml)屑浓(0.1ml)拢使为一液俅-20浴使袒实施27玫幕(18.0mg)拢使为一液-20浴使袒液於∠ 0.7ml)芊小陆5小时应液屑氡ヌ妓 液枚燃取帽然水液洗谢悖 水聘铩Ｚ佳谷ボ济的裁硅胶色追(洗液燃眉状151)疲玫饣 17.1mg)
HRMSC30H33ClN4O6S(M+)值612.1809 实值612.1786(实施34)
14--4-(6--2-)-6-[1-(驶)]-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施27玫幕(42.0mg)NN-谆(2.1ml)液屑野(0.063ml)碳1-一一(0.0164ml)陆2臁Ｓσ盒妓度既◇， 帽然水液洗樱水聘铩Ｚ佳 去芗玫牟霉杞荷 洗液燃眉状151)疲玫饣 11.6mg)
IR(KBr)cm-1176516701645159915431167(实施35)
(+)-14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮约(-)-14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施25<4>玫幕HPLC[Daicel ChiralcelOD 0.46cm25cm(Daicel学业()洗液掖11伲1.0ml/樱獠 54nm]泄学直玫(+)捅饣痆时12.7樱[]33D+99.7(cl.000)](-)捅饣痆时14.9樱[]33D-99.3(cl.000)]
实施25<4>玫幕(845mg)募状(20ml)液(-)-OO--LD-石(543mg)陆1小时说玫铮股好的结晶(598mg)诩状(15ml)校然10印螅说玫铮好 峋 386mg)芙诒碳水液校枚燃取水聘诩压去芗玫(-)捅(230mg97.2ee)通同姆(+)-OO--D-石玫(+)捅饣。
(+)停HRMSC28H29ClN4O6S(M+)值584.1496 实值584.1462
(-)停HRMSC28H29ClN4O6S(M+)值584.1496 实值584.1540(实施36)
(-)-14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施35玫(-)突(100mg)玫饣 104mg)(实施37)
(-)-14--6-然-4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施27同姆实施35玫幕(1.80g)玫饣 1.63g)
IR(KBr)cm-1166416471543146013501169(实施38)
(-)-14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施28同姆实施37玫幕(160mg)玫饣 153mg)
IR(KBr)cm-11749167815991349(实施39)
(-)-14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施28同姆(0.206ml)状实施37玫幕(150mg)玫饣 147.7mg)
HRMSC29H31ClN4O6S(M+)值598.1652 实值598.1667(实施40)
(-)-14--4-(6--2-)-7--6-(驶)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施28同姆(0.023ml)状实施37玫幕(170mg)玫饣 158mg)
HRMSC29H31ClN4O6S(M+)值598.1652实值598.1666(实施41)
(-)-6-(烯驶)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施28同姆烯(0.196ml)状实施37玫幕(160mg)玫饣 158mg)
IR(KBr)cm-117471678159714191352(实施42)
(-)-14--4-(6--2-)-6-(2-驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施28同姆2-掖(0.255ml)状实施37玫幕(180mg)玫饣 178.6mg)
HRMSC29H31ClN4O7S(M+)值614.1602实值614.1572(实施43)
(-)-14--6-(宥∈ -4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施33同姆实施37玫幕(160mg)玫饣 146mg)
IR(KBr)cm-1173816781597135211571132 (实施44)
(-)-14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施38玫幕(110mg)玫饣 12mg)(实施45)
(-)-14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施39玫幕(110mg)玫饣 125mg)(实施46)
(-)-14--4-(6--2-)-7--6-(驶)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施40玫幕(110mg)玫饣 126mg)(实施47)
(-)-6-(烯驶)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施41玫幕(110mg)玫饣 129mg)(实施48)
(-)-14--4-(6--2-)-6-(2-驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施42玫幕(110mg)玫饣 127mg)(实施49)
(-)-14--6-(宥∈ -4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施43玫幕(119mg)玫饣 137mg)(实施50)
14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-铵的合
实施25<4>玫幕(100mg)募状(2.4ml)液屑1N水液(0.684ml)1小时1N峤玴H23螅压去芗玫牟芙诩状(5ml)校咏脂MSC-1(100-200目H-form町谎 .0g)30印取脂眉状洗之螅氲 N-状液(5ml)校30印顺去脂螅玫液诩压浓玫饣 54.8mg)
IR(KBr)cm-1165716281601139613481169(实施51)
(+)-14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-约(-)-14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-铵的合
实施50同姆实施35玫幕(+)(40.0mg)玫(+)偷谋饣 20.5mg)
IR(KBr)cm-116261603139813481169
侔实施50同姆实施35玫幕(-)(55.0mg)玫(-)偷谋饣 28.3mg)
IR(KBr)cm-1165716261603139613481169(实施52)
约妆4-[14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--2-[[4.3.0]-84-]-1-]-1-一f暮铣
实施23同姆实施35玫(-)突枚约妆约妆玫饣。
IR(KBr)cm-1306416761649134912211192116911241012
猓ㄊ凳 5玫(+)停实施36实施52同姆缘玫缘(+)汀实施37实施38-49同姆也缘玫缘(+)汀(实施53)
1-(4-呋)-14--4-(6--2-)-6-()-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<1>
14--4-(6--2-)-1-(4-)-6-()-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<B-3>玫幕(50.0mg)13-谆-2-酮(1ml)液屑4-(18.9mg)投一(20.2mg)150-160冉4小时应液屑水取谢水然水液洗雍水聘铩Ｚ佳谷ボ济的裁 色追(洗液燃眉状251)疲玫饣 25.0mg)
NMR(CDCl3)ppm8.36(1Hs)7.99-7.90(3Hm)7.82-7.74(1Hm)7.65-7.56(1Hm)7.45(2HdJ9Hz)6.81(2HdJ9Hz)4.42-4.29(2Hm)4.21(1HdJ12Hz)3.67(1HdJ10Hz)3.61(1HdJ10Hz)3.43(3Hs)3.50-3.16(5Hm)3.21(1HdJ12Hz)2.31(1HdJ12Hz)2.08-1.80(2Hm)1.58-1.46(2Hm)
<2>
14--4-(6--2-)-1-(4-前(imidoyl))-6-(谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
1玫幕(24.0mg)芙20-掖液(2ml)校陆3小时诩压浓应液玫牟屑氡ヌ妓好度既◇，叫幻 然水液洗樱水聘铩Ｑ谷ボ 玫牟霉杞荷 洗液燃眉状251)疲玫饣 16.8mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.38-8.33(1Hm)7.99-7.91(3Hm)7.82-7.76(1Hm)7.66-7.58(3Hm)6.87-6.80(2Hm)4.42-4.18(5Hm)3.67(1HdJ10Hz)3.61(1HdJ10Hz)3.43(3Hs)3.48-3.16(6Hm)2.29(1HdJ12Hz)2.08-1.84(2Hm)1.58-1.50(2Hm)1.44-1.36(3Hm)
<3>
1-(4-呋)-14--4-(6--2-)-6-()-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
2玫幕(16.8mg)掖(2ml)液屑铵Ｂ既 3小时诩压浓应液玫牟屑氡ヌ妓好度既 谢帽然水液洗樱水聘铩Ｑ 去芗使玫牟诙燃校撕诩压浓液玫饣 4.7mg)(实施54)
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶蛔 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<B-3>玫幕(50.0mg)亩燃(1.0ml)液屑3A筛(15mg)4-然醛(carboxyaldehyde)(12.2mg)(18.1mg)陆30雍诒却录饣 55.1mg)陆8小时应液屑10-状10雍螅氡ヌ妓簆H9顺去铮度既⌒幻比 水液洗雍水聘铩Ｚ佳谷ボ 牟霉杞荷穂ChromatorexNHTM](洗液燃眉4001)疲玫饣 51.2mg)
HRMSC28H31ClN4O5S(M+)值570.1703 实值570.1716(实施55)
4-[14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--2-[[4.3.0]-84-]-1-]1-暮铣
实施1<B-3>械玫幕(50.0mg)掖(1ml)液屑4--N-(16.2mg)一(26.9mg)芊小150-160录冉18小时诩压露苑应液浓玫牟通杞荷 洗液燃眉状101)疲玫饣 8.7mg)
IR(KBr)cm-129251658150613461165(实施56)
1-前一-14--4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<B-3>玫幕(100mg)掖(4ml)液前(ethyl acetimidate hydrochloride)(60.9mg)野(0.093ml)陆一夜诩压露苑应液浓玫牟通杞荷 洗液燃眉状101)疲玫饣 97mg)
IR(KBr)cm-13422281716701454141913501169(实施57)
1-前一-14--4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施56玫幕(40.0mg)玫饣 43.7mg)(实施58)
6-(谆)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<1>
14--4-(6--2-)-7--6-(前谆)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
诒却拢诙前(4.88g)(8.69g)燃(150ml)液械渭偶(40妆液10.0ml)螅实施3<A-2>玫幕(3.0g)陆一夜应液屑氡ヌ妓好度既 谢水然水液洗樱水聘铩Ｚ 压去芗玫牟通杞荷 洗液燃眉状191)疲玫饣 2.5g)
NMR(*CDCl3)ppm8.44-8.41(1Hm)8.25-8.18(2Hm)8.00-7.75(8Hm)7.62(1HddJ2.9Hz)6.65-6.51(2Hm)4.58-4.51(1Hm)4.39-4.24(2Hm)4.19(1HdJ15Hz)4.09(1HdJ15Hz)3.44(1HdJ17Hz)3.44-3.16(4Hm)3.04(1HdJ12Hz)2.45-2.38(1Hm)1.89-1.62(2Hm)1.47-1.40(2Hm)
<2>
6-(谆)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
1玫幕(2.45g)掖(50ml)液屑一水(0.37ml)然16小时诩压露苑应液浓玫牟通杞荷 洗液燃眉状41)疲玫饣 1.432.5g)
IR(KBr)cm-13395292023601666159713481167(实施59)
14--4-(6--2-)-6-(驶谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
诒却拢实施58<2>玫幕(50.0mg)野(0.02ml)亩燃(1ml)液屑燃(12mg)陆2臁Ｓσ盒茧饱碳水液枚燃取螅谢帽然水液洗樱水聘铩 诩压去芗玫牟霉杞荷 洗液燃眉状501)疲玫饣 49.4mg)
IR(KBr)cm-134192941171816721599135012421169(实施60)
14--4-(6--2-)-6-(驶谆谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
-75-70(0.16ml)亩燃(7ml)液谢渭谆(0.29ml)亩燃(7ml)液同露禄实施3<A-2>玫幕(500mg)亩燃(7ml)液-60-50娼σ 小时械渭野(0.77ml)潞水枚燃取谢水捅水液洗樱水聘铩Ｚ佳谷ボ 玫薅(450mg)芙诙燃(1.3ml)校拾(50.4mg)(0.03ml)诒却录(127mg)陆8小时应液屑氡ヌ 水液枚燃取螅谢水捅然水液洗樱水聘铩Ｚ佳谷ボ济的 霉杞荷 洗液燃眉状191)疲玫饣 (17.8mg)
IR(KBr)cm-13360285417361670159713481169(实施61)
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<1>
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 -6-(约妆谆)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
诒却拢实施3<A-2>玫幕(200mg)亩燃(4ml)液屑野(0.146ml)投约妆(120mg)陆一夜应液屑氡ヌ妓好 取螅谢帽然水液洗樱水聘铩Ｚ佳谷ボ济的裁硅胶色追(洗液燃眉状191)疲玫饣 234mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.36-8.31(1Hm)8.28-8.20(2Hm)8.00-7.92(3Hm)7.85-7.72(3Hm)7.63(1HddJ2.9Hz)7.44-7.37(2Hm)6.68-6.63(2Hm)4.31-4.17(5Hm)3.64-3.37(3Hm)3.34-3.17(3Hm)2.49(3Hs)2.32(1HdJ12Hz)2.10-1.98(1Hm)1.94-1.81(1Hm)1.58-1.43(2Hm)
<2>
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
1玫幕(171mg)(1.7ml)液然18小时应液屑水枚燃取谢水捅然水液洗樱水聘铩Ｚ佳 去芗玫牟霉杞荷穂ChromatorexNHTM](洗液11-12)疲玫饣 88.8mg)
IR(KBr)cm-1295128521670159713501167(实施62)
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施61<2>玫幕(50.9mg)玫饣 50.8mg)(实施63)
6-(谆)-14--4-(6--2-)-1-(2--4-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施7<B-1>玫幕(300mg)24-(88mg)齑 4ml)液屑碳(174mg)70陆1.5小时应液屑水枚燃取谢帽然水液洗樱水聘铩Ｚ佳谷ボ 玫牟霉杞荷 洗液燃眉状1251-1001)疲玫饣 237mg)(实施64)
6-(谆)-14--4-(2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施63玫幕(110mg)芙掖(6ml)校5-碳岜 1.65g)铡陆15小时霉朔应液诩压去芗玫牟帽色追(展帽酮11)疲玫饣 5.5mg)
HRMSC27H29N5O6S(M+)值551.1838实值551.1804(实施65)
6-(谆)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施7<B-1>玫幕(100mg)碳(49.6mg)齑 5ml)液屑WO98/21188氐姆铣傻4-(29.7mg)804小时诩压浓应液玫牟霉杞荷 洗液燃眉状191)疲玫饣 37.0mg)
HRMSC27H28ClN5O6S(M+)值585.1448 实值585.1497(实施66)
14--4-(6--2-)-6-(羌谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<1>
14--4-(6--2-)-6-(羌谆)-1-[2-()-4-]-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施2<1>同姆实施7<B-1>玫幕(930mg)玫饣 480mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.41-8.34(1Hm)8.04-7.89(4Hm)7.79(1HddJ2.9Hz)7.62(1HddJ2.9Hz)6.17(1HdJ6Hz)4.50-4.32(2Hm)4.25(1HdJ12Hz)4.01-3.30(6Hm)3.38(1HdJ17Hz)3.20(1HdJ12Hz)2.76-2.60(1Hm)2.45(3Hs)2.33(1HdJ12Hz)2.00-1.67(2Hm)1.56-1.36(2Hm)
时玫6-(谆)-14--4-(6--2-)-1-[2-()-4-]-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮(228mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.38(1Hs)8.01(1HdJ6Hz)8.01-7.90(3Hm)7.84-7.78(1Hm)7.66-7.60(1Hm)6.16(1HdJ6Hz)4.5 1(1HdJ12Hz)4.48-4.32(2Hm)4.26(1HdJ12Hz)4.18(1HdJ12Hz)4.00-3.80(2Hm)3.51-3.30(2Hm)3.37(1HdJ17Hz)3.18(1HdJ12Hz)2.46(3Hs)2.36(1HdJ12Hz)2.14(3Hs)1.97-1.40(4Hm)
<2>
14--4-(6--2-)-6-(羌谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施2<2>同姆<1>玫幕(300mg)玫饣 197mg)
IR(KBr)cm-134001666159513481169(实施67)
14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<1>
14--4-(6--2-)-6-(驶)-1-[2-()-4-]-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施2<1>同姆实施25<3>玫(390mg)玫饣 363mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.36(1Hs)8.02(1HdJ6Hz)7.99-7.92(3Hm)7.81-7.75(1Hm)7.65-7.59(1Hm)6.18(1HdJ6Hz)4.77(1HdJ11Hz)4.38-4.22(3Hm)4.10(1HdJ12Hz)4.00-3.80(2Hm)3.58-3.34(3Hm)3.35(1HdJ17Hz)2.53-2.43(1Hm)2.47(3Hs)1.83-1.51(4Hm)1.36(3HtJ7Hz)
<2>
14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施2<2>同姆貌1玫幕(360mg)玫饣 41mg)
HRMSC27H28ClN5O6S(M+)值585.1448 实值585.1456(实施68)
14--6-然-4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施27同姆实施67<2>玫幕(10mg)玫饣 1.9mg)
IR(KBr)cm-134001657159913461169(实施69)
14--4-(6--2-)-6-谆-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<1>
2-[(6--2-)(2--1-)]暮铣
实施1<A-2>同姆实施1<A-1>幕(1.0g)缺酮(0.368ml)1--3-缺酮玫饣 1.08g)
NMR(*CDCl3)ppm8.40-8.38(1Hm)7.93-7.86(3Hm)7.83-7.78(1Hm)7.56(1HddJ2.9Hz)4.29(2Hs)4.17(2Hs)4.04(2HqJ7Hz)2.19(3Hs)1.16(3HtJ7Hz)
<2>
14--1-谢-4-(6--2-)-6-谆-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<A-3>同姆貌1玫幕(870mg)玫饣 150mg)
NMR(CDCl3)ppm8.33(1Hs)7.97-7.88(3Hm)7.80-7.73(1Hm)7.60(1HddJ2.9Hz)7.34-7.18(5Hm)4.37-4.26(1Hm)4.25-4.08(2Hm)3.46(2Hs)3.32-3.22(1Hm)3.04(1HdJ12Hz)2.65-2.20(4Hm)2.33(1HdJ11Hz)1.90-1.73(2Hm)1.59(3Hs)1.47-1.37(2Hm)
<3>
14--4-(6--2-)-6-谆-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施7<B-1>同姆貌2玫幕(195mg)玫饣 142mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.36-8.33(1Hm)7.97-7.92(3Hm)7.80-7.76(1Hm)7.61(1HddJ2.9Hz)4.38-4.29(1Hm)4.24(1HdJ12Hz)4.14(1HdJ11Hz)3.32-3.23(1Hm)3.08-2.98(1Hm)3.04(1HdJ12Hz)2.92-2.82(1Hm)2.78-2.61(2Hm)2.34(1HdJ11Hz)1.85-1.69(2Hm)1.61(3Hs)1.44-1.27(2Hm)
<4>
14--4-(6--2-)-6-谆-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施20<5>同姆貌3玫幕(130mg)玫饣 95mg)
HRMSC26H27ClN4O4S(M+)值526.1441 实值526.1408(实施70)
14--4-(6--2-)-6-谆-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施69<4>玫幕(35.0mg)玫饣 37.9mg)(实施71)
14--4-(6--2-)-6-(3-驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<1>
2-[(5-驶-2--1-)(6--2-)]暮铣
实施1<A-2>同姆6--5-(10.8g)玫饣 11.4g)
NMR(*CDCl3)ppm8.39(1Hs)7.95-7.84(3Hm)7.84-7.77(1Hm)7.60-7.52(1Hm)4.27(2Hs)4.17(2Hs)4.04(2HqJ7Hz)3.66(3Hs)2.55(2HtJ7Hz)2.3 1(2HtJ7Hz)1.96-1.83(2Hm)1.15(3HtJ7Hz)
<2>
14--1-谢-4-(6--2-)-6-(3-驶)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
貌1玫幕(5.56g)实施1<C-1>同票铮的晃Ｊ凳 <C-2>同姆泻铣桑玫饣 1.50g)
NMR(*CDCl3)ppm8.39-8.31(1Hm)8.00-7.87(3Hm)7.78(1HddJ2.9Hz)7.60(1HddJ2.9Hz)7.36-7.17(5Hm)4.39-4.13(3Hm)3.69(3Hs)3.47(2Hs)3.30(1HdJ17Hz)3.04(1HdJ12Hz)2.67-2.12(6Hm)2.22(1HdJ12Hz)2.12-1.53(6Hm)1.53-1.30(2Hm)
<3>
14--4-(6--2-)-6-(3-驶)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施7<B-1>同姆貌2玫幕(0.53g)玫饣 0.30g)
NMR(*CDCl3)ppm8.35(1Hs)8.02-7.92(3Hm)7.83-7.74(1Hm)7.61(1HddJ2.9Hz)4.40-4.17(3Hm)3.70(3Hs)3.31(1HdJ17Hz)3.11-2.97(1Hm)3.04(1HdJ12Hz)2.97-2.79(1Hm)2.79-2.68(2Hm)2.48-2.30(2Hm)2.24(1HdJ12Hz)2.12-1.67(6Hm)1.45-1.30(2Hm)
<4>
14--4-(6--2-)-6-(3-驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施20<5>同姆貌3玫幕(420mg)玫饣 90mg)
IR(KBr)cm-13442294917321666159713481167(实施72)
4-[14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-]铵的合
实施50同姆实施71<4>玫幕(90mg)玫饣 70mg)
IR(KBr)cm-1344529491666159913481167(实施73)
147--4-(6--2-)-6-(羌谆)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<1>
6-(谆)-147--1-谢-4-(6--2-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<A-3>同姆实施1<A-2>幕(10.3g)4--4-(谆)-1-谢(5.26g)玫饣 7.76g)
NMR(*CDCl3)ppm8.37-8.32(1Hm)7.97-7.89(3Hm)7.80-7.74(1Hm)7.59(1HddJ2.9Hz)7.35-7.17(5Hm)4.36-4.12(5Hm)3.45(2Hs)3.33(1HdJ17Hz)2.88(1HdJ12Hz)2.63-2.40(2Hm)2.31(1HdJ12Hz)2.37-1.93(2Hm)2.11(3Hs)1.80-1.65(2Hm)1.40-1.25(2Hm)
<2>
147--4-(6--2-)-6-(羌谆)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
诒却拢1玫幕(5.00g)18-(NN-谆)(2.15g)12-(50ml)液屑燃1-(2.28ml)陆30樱偶然2小时应液诩压去芗屑状(50ml)然1小时应液诩压去芗牟屑使峋ㄈヒ黑佳 去芗玫牟芙诩状(50ml)校1N水液(33.5ml)陆1小时说玫慕峋度枷从Ｃ碘化(3.30g)
NMR(*DMSO-d6)ppm8.60-8.55(1Hm)8.30(1HdJ9Hz)8.27-8.24(1Hm)8.17(1HdJ9Hz)7.87(1HddJ2.9Hz)7.73(1HddJ2.9Hz)5.26-5.18(1Hm)4.01(1HdJ17Hz)4.00-3.89(2Hm)3.58-3.30(3Hm)2.78(1HdJ11Hz)2.85-2.25(4Hm)2.36(1HdJ12Hz)1.99(1Hbrs)1.60-1.44(2Hm)1.20-1.04(2Hm)
<3>
147--4-(6--2-)-6-(羌谆)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施20<5>同姆貌2玫幕(3.30g)玫饣 2.50g)
IR(KBr)cm-133362939165716011454142113461167(实施74)
147--4-(6--2-)-6-(羌谆)-7-谆-1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施73<3>玫幕(1.00g)亩燃(10ml)液屑(0.42ml)偷途奂醛(0.12g)30雍饣 1.56g)陆6臁Ｖ 8小时应液屑水枚燃取谢帽然水液洗雍水聘铩Ｚ佳谷ボ 玫牟霉杞荷穂ChromatorexNHTM](洗液燃椤 状/燃)疲玫饣 0.45g)
IR(KBr)cm-13444294316571599145613481167(实施75)
147--4-(6--2-)-6-(谆)-7-谆-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<A-5>同姆实施7466玫幕(0.34g)玫饣 0.14g)
IR(KBr)cm-13446293016621597145413481167(实施76)
147--4-(6--2-)-6-(谆)-7-谆-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮谆蔚暮铣
实施12同姆实施75玫幕(0.13g)玫饣 0.17g)(实施77)
147--4-(6--2-)-6-(谆)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<A-5>同姆实施73<3>玫幕(1.50g)玫饣 0.75g)
IR(KBr)cm-134352939166215971454142113501167(实施78)
7--147--4-(6--2-)-6-(谆)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
<1>
147--1-谢-4-(6--2-)-6-(腔谆)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<A-4>同姆实施73<1>玫幕(2.00g)玫饣 1.75g)
NMR(*CDCl3)ppm8.35-8.32(1Hm)7.96-7.88(3Hm)7.80-7.73(1Hm)7.60(1HddJ2.9Hz)7.34-7.19(5Hm)4.37-4.20(2Hm)4.17-4.08(1Hm)4.00-3.93(1Hm)3.55-3.47(1Hm)3.46(2Hs)3.32(1HdJ17Hz)2.93(1HdJ12Hz)2.64-2.40(2Hm)2.35-2.15(2Hm)2.25(1HdJ12Hz)1.80-1.71(2Hm)1.44-1.35(2Hm)
<2>
147--1-谢-4-(6--2-)-6-(谆)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施1<A-5>同姆貌1玫幕(1.72g)玫饣 1.43g)
NMR(*CDCl3)ppm8.35-8.31(1Hm)7.97-7.88(3Hm)7.80-7.74(1Hm)7.59(1HddJ2.9Hz)7.34-7.19(5Hm)4.31(1HdJ17Hz)4.22-4.08(2Hm)3.70(1HdJ10Hz)3.49-3.38(1Hm)3.45(2Hs)3.42(3Hs)3.27(1HdJ17Hz)2.88(1HdJ12Hz)2.60-2.40(2Hm)2.31-2.10(2Hm)2.21(1HdJ12Hz)1.80-1.65(2Hm)1.40-1.21(2Hm)
<3>
7--147--1-谢-4-(6--2-)-6-(谆)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
诒却拢2玫幕(0.30g)野(0.11ml)亩燃(3ml)液屑(56l)陆2小时应液屑氡ヌ妓好度既⌒ 帽然水液洗雍水聘铩Ｚ佳 去芗玫牟霉杞荷 洗液眉状191)疲玫饣 0.31g)
NMR(*CDCl3)ppm8.35-8.31(1Hm)7.98-7.88(3Hm)7.77(1HddJ2.9Hz)7.59(1HddJ2.9Hz)7.35-7.20(5Hm)5.16(1HdJ13Hz)4.54(1HdJ11Hz)4.42(1HdJ17Hz)4.37-4.29(1Hm)3.90-3.83(1Hm)3.47(2Hs)3.37-3.25(2Hm)3.32(3Hs)2.94-2.75(2Hm)2.55-2.25(2Hm)2.29(1HdJ13Hz)2.28(3Hs)2.18-2.00(2Hm)1.95-1.80(1Hm)1.28-1.13(1Hm)
<4>
7--147--4-(6--2-)-6-(谆)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
诒却拢3玫幕(0.28g)18-双(NN-谆)(20 mg)12-(3ml)液屑燃1-(0.13ml)陆1小时应液诩压去芗屑状(3ml)然1小时应液诩压去芗玫牟屑水枚洗印碳亟水pH诘10枚燃取谢帽然水液洗雍水聘铩Ｚ佳 去芗玫牟霉杞荷穂ChromatorexNHTM](洗液燃椤 状/燃)疲玫饣 0.15g)
NMR(*CDCl3)ppm8.34(1Hs)8.00-7.88(3Hm)7.81-7.74(1Hm)7.60(1HddJ2.9Hz)5.16(1HdJ12Hz)4.61(1HdJ11Hz)4.42(1HdJ17Hz)4.34(1HdJ10Hz)3.87(1HdJ10Hz)3.40-3.27(2Hm)3.34(3Hs)3.15-2.97(2Hm)2.80-2.65(1Hm)2.55-2.44(1Hm)2.43-2.23(2Hm)2.28(3Hs)2.03-1.85(2Hm)1.30-1.17(1Hm)
<5>
7--147--4-(6--2-)-6-(谆)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施20<5>同姆貌4玫幕(110mg)玫饣 78mg)
IR(KBr)cm-134352920166616391597138313461167(实施79)
147--4-(2-)-6-(谆)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施77玫幕(200mg)募状(4ml)液渭1N(1.8ml)10-炭(40mg)铡陆4臁Ｃ顾酚σ黑佳古的残 碳水液pH10枚燃取谢然水液洗樱水聘铮佳谷 玫牟霉杞荷穂ChromatorexNHTM](洗液燃椤济甲 991)疲玫饣 140mg)(实施80)
147--4-(2-)-6-(谆)-7-谆-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施79同姆实施75玫幕(130mg)玫饣 69.0mg)(实施81)
(+)-14--6-(谆)-4-(2-)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施79同姆(+)-14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮(100mg)玫饣 90.7mg)(实施82)
(-)-14--6-(谆)-4-(2-)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
实施79同姆(-)-14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮(100mg)玫饣 84.1mg)
陆屑寤合呈凳┪克 (慰1)
<1>
2-[(2-)]暮铣
诒却拢拾(9.45g)亩燃(100ml)液渭野(18.9ml)2-(10.0g)陆2臁Ｚ比绰Ｓσ盒 N幔度 取谢帽碳水液然水液洗樱水聘铩Ｚ佳谷ボ 峋 鸦芗洗印恕桑玫饣 10.8g)
NMR(*CDCl3)ppm8.14-8.06(1Hm)7.98-7.91(1Hm)7.80-7.71(2Hm)6.06(1Hbrs)4.06(2HqJ7Hz)4.01(2Hs)1.20-1.13(3Hm)
<2>
2-[(3--2--1-)(2-)]暮铣
诒却拢1械玫幕(10.0g)碳(7.20g)偷饣 5.2g)NN-谆(100ml)液屑1--3-缺酮(7.84g)NN-谆液(20ml)陆2小时诒却拢应液屑水取谢帽然水液洗樱水聘铩Ｚ佳 去芗玫牟屑爰洪，瑁ㄈ 液使峋ＩＣ碘化(9.36g)
NMR(*CDCl3)ppm8.10-8.02(1Hm)7.76-7.62(3Hm)4.73(2Hs)4.53(2Hs)4.24(2Hs)4.15(2HqJ7Hz)2.16(3Hs)1.24(3HtJ7Hz)
<3>
2-[(3--2--1-)(驶)]暮
诒却拢21玫幕(5.0g)(75ml)液屑(1.40ml)碳(12.1g)陆1小时偌(1.0ml)陆霉朔应液枚燃(500ml)洗雍诒却拢液屑野(5.20ml)燃谢(4.68ml)陆一夜应液屑水枚燃取谢帽然水液洗樱水聘铩Ｚ佳谷ボ 玫牟霉杞荷 洗液201-21)疲玫饣 1.41g)
NMR(*DMSO-d6100)ppm7.38-7.24(5Hm)5.08(2Hs)4.75(2Hs)4.25(2Hs)4.10(2HqJ7Hz)4.03(2Hs)2.07(3Hs)1.17(3HtJ7Hz)
<4>
2-[[2-(谆)-38--8谢-1-[[4.5]-2-]谆](驶)]暮铣
3玫幕(1.0g)4-(谆)-1-谢-4-腔(879 mg)亩燃(50ml)液屑(0.1ml)3A筛(2.0g)然2小时螅应液霉杞荷 洗液眉状1000-501-201)疲氐玫饣。
NMR(*DMSO-d6100)ppm7.37-7.16(10Hm)5.07(2Hs)4.21-3.88(6Hm)3.54-3.34(2Hm)3.44(2Hs)3.30-3.20(1Hm)2.90-2.76(2Hm)2.52-2.38(2Hm)2.34-2.22(2Hm)1.94(3Hs)1.65-1.45(4Hm)1.16(3HtJ7Hz)
<5>
6-(谆)-14--1-谢-4-驶-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
芊小180娼 3玫幕(1.60g)募妆(32ml)液2小时诩压浓应液玫牟霉杞 色追(洗液燃眉状501-201)疲玫饣 890mg)
NMR(*DMSO-d6100)ppm7.38-7.16(10Hm)5.11(2Hs)4.38(1HdJ13Hz)4.30-3.99(4Hm)3.82(1HdJ18Hz)3.47(2Hs)3.09(1HdJ11Hz)3.00(1HdJ13Hz)2.58-2.22(4Hm)1.94(3Hs)1.80-1.72(2Hm)1.56-1.50(2Hm)
<6>
14--1-谢-4-(驶)-6-(腔谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
诒却拢5玫幕(400mg)掖(8ml)液屑一水(0.38ml)陆一夜应液浓玫牟霉杞荷 洗液燃眉状501-251)疲玫饣 329mg)
NMR(*DMSO-d6100)ppm7.38-7.16(10Hm)5.10(2Hs)4.76-4.67(1Hm)4.29(1HdJ13Hz)4.17(1HdJ18Hz)4.10(1HdJ11Hz)3.81(1HdJ18Hz)3.47(2Hs)3.44-3.35(2Hm)3.09(1HdJ11Hz)2.99-2.91(1Hm)2.59-2.42(2Hm)2.37-2.24(2Hm)1.86-1.72(2Hm)1.58-1.42(2Hm)
<7>
14--4-(驶)-6-(腔谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
诒却拢6玫幕(100mg)18-(NN-谆)(9.2mg)12-(3ml)液屑燃1-(58l)陆1小时应液屑状(3ml)诨露()70录冉琛ｓ，接σ号 屑1N幔度⌒蝗∫ N取巡悖八糙比绰Ｌ计 水pH9枚燃取谢帽然水液洗樱水聘铩Ｚ佳谷ボ济 牟霉杞荷穂Chromatorex NHTM](洗液燃眉501-251)疲氐玫饣。
NMR(*DMSO-d6100)ppm7.38-7.26(5Hm)5.11(2Hs)4.69(1Hbrs)4.30(1HdJ13Hz)4.18(1HdJ18Hz)4.12(1HdJ11Hz)3.81(1HdJ18Hz)3.40(2Hs)3.06(1HdJ11Hz)2.94(1HdJ13Hz)3.02-2.74(2Hm)2.62-2.50(2Hm)1.72-1.66(2Hm)144-1.36(2Hm)
<8>
14--6-(腔谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
7玫幕(4.5mg)募状(1ml)液屑10-炭(2mg)铡陆2小时应液霉耍眉状洗樱液浓氐玫饣。
MR(*CDCl3)ppm4.42(1HdJ12Hz)3.77-3.58(4Hm)3.50(1HdJ18Hz)3.05(1HdJ12Hz)3.10-2.94(2Hm)2.82-2.70(2Hm)2.67(1HdJ12Hz)1.90-1.46(4Hm)(慰2)
<1>
14--1-谢-6-(腔谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
诒却拢慰1<6>玫幕(25.0mg)(1ml)液屑饣 20l)诒却陆30樱然陆3臁Ｗ酚碘化谆(0.2ml)陆一夜诒却拢应液屑1N幔 取谢猓 N取之前水喜诒却录碳平pH9浓水恪Ｃ 屑燃椋橙ワ，枚燃洗樱浓液玫饣 18.3mg)
NMR(*CDCl3)ppm7.36-7.22(5Hm)4.37(1HdJ12Hz)3.76-3.42(5Hm)3.51(2Hs)3.05(1HdJ12Hz)2.70-2.48(3Hm)2.46-2.29(2Hm)1.94-1.73(2Hm)1.70-1.50(2Hm)
<2>
14--1-谢-4-(6--2-)-6-(腔谆)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
诒却拢1玫幕(13.5mg)野(9l)亩燃(0.5ml)液屑6--2-(12mg)陆5臁Ｚ比绰Ｓσ盒妓度既 谢帽然水液洗樱水聘铩Ｚ佳 去芗玫牟帽色追(展燃眉201)疲玫饣 2.8mg)(慰3)
<1>
2-[(驶)(22-一)]暮铣
诒却拢虬被醛一醛(撺违去钎谣丧毳⒁ (43.6ml)械渭(34.5ml)NN-谆(150ml)碳(97.7g)饣 4.5g)陆一夜应液注水校峤玴H诘1取碳平水pH10枚燃取螅谢水聘铩Ｚ佳谷ボ 玫牟芙诙燃(200ml)校野(16.1ml)诒却拢30诘渭燃谢(16.5ml)亩(20ml)液应液诒却陆30樱然陆1小时1N取谢帽然水液洗樱水聘诩压去芗玫牟霉杞荷 洗液枚眩21-11)疲玫饣 28.9g)
NMR(*CDCl3)ppm7.42-7.25(5Hm)5.24-5.08(2Hm)4.62-4.44(1Hm)4.23-4.07(4Hm)3.78-3.36(6Hm)1.30-1.11(9Hm)
<2>
2-[(驶)(谆)]暮铣
1玫幕(14.1g)确(120ml)液屑水(60ml)诒却拢2小时诘渭(153ml)诒却陆1小时陆1.5小时应液屑水枚燃取螅谢10碳水液水然水液洗樱水聘诩压去芗玫饣 10.3g)
NMR(*CDCl3)ppm9.70-9.56(1Hm)7.40-7.26(5Hm)5.23-5.11(2Hm)4.25-4.01(6Hm)1.32-1.18(3Hm)
<3>
2-[[(38--8-谢-1-[4.3.0]-2-)谆](驶)]暮铣
诒却拢2玫幕(1.35g)募状(25ml)液屑一水(0.24g)水(10ml)液诒却陆10樱陆40印诩压浓应液玫牟屑水取6N峤 pH2取谢水然水液洗樱水聘诩压去芗玫幕(1.21g)亩燃(40ml)液屑妆(40ml)4-(谆)-1-谢-4-腔(1.06g)镁(2.90g)陆一夜朔应液诩压浓液玫牟屑使袒然说玫澹ㄕ该碘化(2.05g)
NMR(*DMSO-d6100)ppm7.39-7.15(10Hm)5.15-4.98(2Hm)4.62-4.57(1Hm)4.13-3.91(2Hm)3.67-3.25(4Hm)2.88-2.60(2Hm)2.56-2.26(4Hm)1.65-1.33(4Hm)
<4>
14--1-谢-4-(驶)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
诒却拢3玫幕(1.61g)亩燃(30ml)液屑碳前(0.81g)诒却陆30樱陆一夜螅顺去铩Ｚ佳古ㄓ 液玫牟霉杞荷 洗液眉状91)疲玫饣 0.63g)
NMR(*DMSO-d6100)ppm7.40-7.15(10Hm)5.12(2Hs)5.00(1HddJ4.9Hz)4.35-4.27(1Hm)4.21(1HdJ18Hz)3.76(1HdJ18Hz)3.70(1HdJ11Hz)3.48(2Hs)3.10(1HdJ11Hz)3.00-2.88(1Hm)2.57-2.32(4Hm)1.84-1.55(4Hm)
<5>
14--4-(驶)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
慰1<7>同姆貌4玫幕(1.00g)玫饣 0.57g)
NMR(*DMSO-d6100)ppm7.38-7.27(5Hm)5.12(2Hs)5.01(1HddJ4.9Hz)4.36-4.27(1Hm)4.26-4.17(1Hm)3.81-3.65(2Hm)3.12-3.06(1Hm)2.98-2.74(3Hm)2.64-2.54(2Hm)1.67-1.60(2Hm)1.55-1.47(2Hm)
<6>
14--4-(驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
5玫幕(0.1g)4-(0.33g)掖(2.9ml)液屑N-一(56l)芊小150-160录冉琛Ｓσ黑佳古硅胶色追[Chromatorex NHTM](洗液眉状982-955)啤诩压浓目荩-呀薪峋 桑玫饣 60mg)
NMR(DMSO-d6100)ppm8.13(2HddJ2.5Hz)7.40-7.25(5Hm)6.76(2HddJ2.5Hz)5.13(2Hs)5.07(1HddJ4.9Hz)4.38-4.28(1Hm)4.23(1HdJ18Hz)3.84-3.73(2Hm)3.52-3.23(4Hm)3.17(1HdJ11Hz)3.04-2.92(1Hm)1.90-1.60(4Hm)
<7>
14--7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
慰1<8>同姆6玫幕(100mg)募状(2.4ml)液屑10-炭(20mg)铡陆1小时螅朔应液诩压浓液玫牟霉杞荷穂Chromatorex NHTM](洗液眉状91)疲玫饣 60mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.31-8.22(2Hm)6.72-6.63(2Hm)5.00(1HddJ4.8Hz)3.96-3.88(1Hm)3.65-3.28(7Hm)3.19-3.10(1Hm)2.66(1HddJ8.13Hz)2.00-1.55(4Hm)(慰4)
<1>
14--1-谢-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮
慰2<1>同姆貌慰3<4>玫(50mg)玫饣 15mg)
NMR(*CDCl3)ppm7.40-7.25(5Hm)4.94(1HddJ4.8Hz)3.83(1HdJ11Hz)3.62-3.37(5Hm)3.14(1HdJ11Hz)2.62(1HddJ8.13Hz)2.65-2.35(4Hm)1.95-1.53(4Hm)
<2>
14--1-谢-4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
慰2<2>同姆貌1玫幕(10.0mg)氐玫饣。
<3>
实施1<A-1>同姆貌1玫幕(10mg)玫饣 22mg)(慰5)
14--7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮铣
慰1<8>同姆貌慰3<5>玫(10.0mg)玫饣 6.0mg)
NMR(*CDCl3)ppm4.97(1HddJ4.8Hz)3.87(1HdJ12Hz)3.59(1HdJ18Hz)3.51-3.38(2Hm)3.15(1HdJ12Hz)3.15-2.97(2Hm)2.94-2.77(2Hm)2.63(1HddJ8.13Hz)1.88-1.63(4Hm)
实施玫谋墓图1-9示图11-20示暮铣路摺
些实施NMR图21-32示
猓疽彩凳┩合成
Y1O D1CO2HT1SO2
Y2NH D2CO2Et T2CH2
Y3NMeD3HQ D4CH2OMe
<X呓峋凳 gt;
A.FXa氡臼凳 (-)旃 鲁为A)X呓峋
(A-1)去Gla(domain)FXa(鲁Des-Gla-FXa)峋
Enzyme Research LaboratoriesInc刖礔Xa品J.Biol.Chem.27116614-16620(1996)为顺去Gla(1-44(榈懊 )玫酶Mono-P(amershampharmacia biotech司)Des-Gla-FXa散薪峋
浓品26(w/v)PEG1500瞥傻牡渭26(w/v)PEG1500液散缘玫玫慕峋
-180牡拢R-AXIS(辚 ))愿X实椋贾 .8菁模占群为P212121为a72.7b78.17c56.04媒峋и非对称滴恍 樱Vm值为2.23/佟
使媒峋白癤sight(MSI司)REPLACE(Tong1993)梅没臁Ｚ弛鼓Ｊ姑 菘1hcg
(A-2)峋雇拒
使玫芏图FXaAIle16-The244BLys877-Leu137(榈懊 细谩
些使冒装XtalView(McRee1993)邪模凸Xfit侄
X-PLOR(Brunger1987)些原慕峋а的 芑芑通X-PLOR募侄原位媒使R小芑直玫约20值
司芑FXa牖疉母峋 (PDB式)A示
械1为PDB募募录ID2为PDB募诘牛3为原4为谢5为谢(榈懊 6为原拥X辏 为原拥Y辏 为原拥Z辏 为占(潭为1.0)10为露印
为朔悖珹陌谢为M32原贸X-PLOR械募胁模确原位谩
些莸FXa墓(状图)图37示FXa牖 A母峋 状图)图38示
图37图38贸MOLSCRIPT(KraulisP.J.Appl.Crystallogr.24946-950(1991))傻摹
FXa幕圆位图39示
FXa-A幕圆位图40示
为图药效婕癝1S3系亩应圈
FXa-A幕圆位41示图贸MOLSCRIPT傻摹
X呓峋紸FXaS1水嗷ッ1稀细原S1诓Tyr228谋嗷ッ1诓AFXaAsp189之没芯嗷ッ1慕式知FXa萍丫私涓村构DX-9065aFX-2212a慕式全同
猓珹鹊酶越细叩选裕为诨AS1慕式嘶A鹊酶Ser190璋碍芄痈选缘要亍
A4-啶餐ㄔ睸3母缁 嗷ッ禨3希为诨A鹊酶血酶C织酶原选浴
猓珹驶原Gly218NH纬懿希约颖墓缘墓系眉FXa模为眉蔚效使FXa苹效FXa母模凸墓
示InsightIIDiscoverSearchCompare为疲Molecular Simulations Inc.San DiegoCAUSA鄣摹慰
InsighIIB4-[3-(6--2-)-2-[1-(4-啶 -4-谆]]-11-(愿平11-180909实施8幕)约
C(R)-4-(6--2-)-6-驶-1-[1-(4-啶 -4-谆]-2-酮(WO 99/33805实施60幕(票圆崭说椤ａ构式图10示)模凸臁 通使Discover悖鼓Ｍ寡恢 InsightII系侄使BC卤通实施慕峋的羔晶械幕A卤睾希FXa牖疊C母模统诠臁 墓
BC卤止潭S1胁SearchCompare值墓
使BC值谋为诓转募系统转摹转嵌为Sp3原蛹募120鹊60转300龋Sp3原Sp2原蛹募为30鹊0转330取转嵌枪去MSI司为榷幕募萍慕嵌取
慕为诨B校圆旨4-挚S3稀时BFXa慕态[17-b]睢Ｚ籆校圆旨4-啶 S3稀时CFXa慕态[17-b]睢 圆舛
帽实施1a)示学舛˙IC50值为0.031mMCIC50值为0.028mM
药效删萁拥锏寄 通潭骞雇Ｚ谷Xa谋未泄药效诺姆要谩腔确通圆懈霉羌艿幕蟹疲乇通苑骞鼓恍菲 药效羌为要模芄玫应谩业系目
幕缘FXa强谩猓驹Ｊ姑Ｊ 裕全也细摺耍幕为药欠浅玫摹
杀锏寄币┬縁Xa片蔚幕圆位系萍募峁┟迪
权利要求
1.式(I)幕药学峡山艿危
(式校
A为原踊选
(1)突虿槐5-6元状呕弑突虿槐5-6元踊拧(2)(3)前((1)-(3)幕趴跃取)幕牛
B为驶-S(O)x-员取C1-2
D为原印-CO-R5(R5为原踊取)员取C1-6
X为原踊员A-B-取拇渭谆(A示选A亩幕牛B示选B亩幕)
Y为原印-S(O)y-员取前(-NH-)
Z为羌谆驶驶
T为-S(O)z-驶员取C1-2
Q为踊些趴跃取
lmnxyz为选012lm同时为0r为01
X幕Y幕Z幕跃员取Z幕校吆实弑示募示r为0时示双)
2.碌幕铩⑶ +)(-)旃瑰、堑药学峡山艿危
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(腔谆)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(驶谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
6-(谆)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-((E)-4-缺烯)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(2-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮(幞矿スホ
(-)-14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-6-(驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-7--6-(驶)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-6-(烯驶)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-6-(2-驶)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--6-(宥∈ -4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-铵
(+)-14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-铵
(-)-14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-铵
4-[14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--2-[[4.3.0]-84-]-1-]1-铮
1-前一-14--4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮
6-(谆)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(驶谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-谆-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
4-[14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-]铵
147--4-(6--2-)-6-(谆)-7-谆-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
147--4-(6--2-)-6-(谆)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(7--2H--3-)-(6-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(7--2H--3-谆)-(6-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6-缺-2-)-(6-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6-缺-2-谆)-(6-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(5-缺呋-2-)-(6-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(5-缺呋-2-谆)-(6-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮约
14--4-(6-缺呋-2-)-(6-谆)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
3.权要12幕药学峡山艿蔚前药铩
4.药铮菏 I)示药学峡山艿为效煞帧
5.FXa萍诤式(I)示药学峡山艿巍
6.式(V)幕危
(式ABXYlm亩式(I)同X幕秃Y幕跃员取R为原印C1-6C1-6员卤原取C1-6R希纬C1-6C1-6员腔卤原取C2-4)
7.式(VI)幕危
(式ABXYZTQlmn亩式(I)同X幕Y幕跃员取n1时Z系员取R为原印C1-6C1-6员腔卤原取C1-6R希纬C1-6C1-6员腔卤原取C2-4)
8.式(Ik)幕危
(式P1P2示原踊前谋YZDlmnr亩式(I)同3跃员取)
9.式(I-a)幕危
(式ABDXYZQTlmnr亩式(I)同W为去呕员浠晃ヅ的慌幕Y幕跃员取n1时Z系员取)
10.诜芯式(I)牟纸峁笷Xa苹缘幕药学峡山艿危
(式-X为-CH-NX幕Y幕Z幕3跃员取YZDTQlmnr亩式(I)同)
11.诜芯式(I)牟纸峁笷Xa苹缘幕药学峡山艿危
(式X为渭谆原樱X幕Y幕Z幕3跃员取ABYZDlmnr亩式(I)同)
12.式(I)示FXa苹缘幕药学峡山艿危
(式校D为原印-CO-R5(R5为原踊取)员取C1-6
X为渭谆原樱
Y为原印-S(O)y-员取前(-NH-)
X幕Y幕Z幕3跃员取
Z为羌谆驶驶
lmny为选012lm同时为0r为01
吆实弑示募示叩r为0时示双
LaLb式(I)幕FXa时
La示FXaS3[Trp215Phe174Tyr99Thr98Glu97Lys96陌谢纬傻目占]系募圆值幕牛
Lb示FXaS1(Val213Ser214Trp215Gly216Glu217Gly218Cys220Asp189Ala190Cys191Gln192Gly193Asp194Ser195Gly226Ile227Tyr228陌谢纬目占)系水郑S1械Tyr228嗷ッ 牡Ser195纬晒奂幕拧(FXa陌为菘(PDB)牡羌ID1FAX(J.Biol.Chem.1996 Nov.22271(47)29988-92)屑氐榈懊
13.幕药学峡山艿危
FXa慕慕峋ё刺 牛没啪FXaS3(Trp215Phe174Tyr99Thr98Glu97Lys96陌谢纬傻目占)系募圆郑
慕峋ё刺XaS1(Val213Ser214Trp215Gly216Glu217Gly218Cys220Asp189Ala190Cys191Gln192Gly193Asp194Ser195Gly226Ile227Tyr228陌谢纬傻目占)系水郑
慕峋ё刺Ｋ甋1械Tyr228嗷ッＤ礢er195纬晒奂
芫FXa苹浴
14.药铮喝ㄒ 0-13械一药学峡山艿为效煞帧
15.FXa品要FXa牟槎 权要14药铩
16.FXa权要10-13械一只蔚慕慕峋
17.诩FXa片蔚幕圆位系萍时玫药效牛药效(a)-(c)
(a)骞瓜的裁财妓睩XaS1时娑ㄊ揭该睸1诘Tyr228嗷ッ
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全文摘要
以通式(I)表示的具有环状氨基的芳族化合物或其盐。这些化合物作为药物,特别是作为活化凝血因子X的抑制剂是有用的,表现出强力的抗凝固作用,可以经口投药。源自所述化合物的药效基团对于FXa抑制剂的分子设计是有用的。
文档编号A61P7/02GK1371375SQ0081197
公开日2002年9月25日 申请日期2000年6月30日 优先权日1999年6月30日
发明者西田英光, 齐藤文彦, 原田晃辅, 白水郁也 申请人:持田制药株式会社