专利名称：作为血管生成抑制剂的螺取代化合物的制作方法
作为血管生成抑希挤啲螺取代化合物该申请要求提交于2007年3月14日的美国临时申请60/894,693和提交 于2007年6月4日的美国临时申请60/941,699的利益。发明领域本发明涉及螺(四碳)取代的化合物，它们的制备方法，含有它们作为活 性成分的药物组合物，治疗与血管生成相关的疾病状态的方法，比如与蛋白 质酪氨酸激酶相关的癌症，涉及它们作为用于在比如人类的哺乳动物中产生 抑制酪氨酸激酶还原作用的作用的药物的用途。发明背景受体酪氨酸激酶是横跨细胞膜的较大的酶，并且其具有生长因子的胞外 结合域、跨膜结构域和起激酶作用从而在蛋白质中磷酸化具体酪氨酸残基并 且由此影响细胞增殖的胞内部分。酪氨酸激酶可以分类为生长因子受体(例 如EGFR、 PDGFR、 FGFR和erbB2)或者非受体(例如c-src和bcr-abl)激 酶。所述激酶可以在一般人类癌症中异常表达，所述一般人类癌症比如乳腺 癌、胃肠道癌症(比如结肠、直肠或者胃癌)、血癌和卵巢癌、支气管癌症或 者胰癌。异常的erbB2活性与乳腺癌、非小细胞肺癌、胰癌、胃癌和结肠癌 具有复杂的联系。正常的血管生成在多种过程中起着重要作用，包括胚胎发育、创伤愈合 和几种雌性组分的再生功能。不期望或者病理血管形成与疾病状态相关，包 括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、风湿性关节炎、粥瘤。肿瘤血管形成、 新血管的形成和它们的渗透性主要通过(源于肿瘤的)血管内皮细胞生长因 子(VEGF)调节，其经至少两种不同的受体发挥作用VEGF-R1 (FIt-l); 和VEGF-R2 (KDR， FIk-l)。 VEGF KDR受体对血管内皮细胞是高度特异的 (Endocr. Rev. 1992， 13， 18; FASEBJ. 1999， 13， 9)。多种人类肿瘤，特别是神经胶质瘤和恶性肿瘤，高水平表达VEGF和它的受体。由此产生了以下假设，肿瘤细胞释放的VEGF以旁泌性方式刺激血液微血管的生长和肿瘤内皮增殖，和通过改良的血液供应，促进肿瘤生长。VEGF在体内作为肿瘤血管生成因子的作用的直接证据在抑制VEGF表达或者VEGF活性的研究中己经得到了表明。这由抗-VEGF抗体、抑制信号转导的支配性-阴性VEGFR-2变种和反义-VEGF RNA技术实现。由于抑制肿瘤血管形成的结果，所有这些途径都导致体内胶质瘤细胞系或者其它肿瘤细胞系的生长降低。
三种主要的机制在抗肿瘤的血管生成抑制剂的活性中起着重要作用1)抑制血管生长，特别是毛细管生长成血管静止瘤，从而由于细胞死亡和增殖之间实现的平衡而导致不存在网状肿瘤生长；2)由于缺乏流向肿瘤和从肿瘤流出的血液，因此抑制肿瘤细胞的迁移；和3)抑制内皮细胞增殖，由此避免由通常排齐血管的内皮细胞施加在周围组织上的旁分泌生长-刺激作用。
本发明基于以下发现惊人地抑制VEGF作用的化合物，在治疗与血管形成和/或增强的血管通透性相关的疾病状态中的有价值性能，所述疾病状态比如癌症、糖尿病、牛皮癣、风湿性关节炎、Kaposi's、血管瘤、急性和慢性肾病、粥瘤、动脉再狭窄、自身免疫病、急性炎症、过度的瘢痕形成和粘连、淋巴水肿、子宫内膜异位、不正常的子宫失血和具有视黄醛血管增殖的眼部疾病。
现在己经发现，如下所述的式I螺取代化合物是具有有利的药理学性能和抑制蛋白质酪氨酸激酶活性的一类新化合物，比如VEGFr、 EGFr、 c-kit、PDGF、 FGF、 SRC等等。它们还可以是不可逆转的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂。
在结构上与本发明化合物类似的化合物的实例公开于以下文献中
W09717329、 W09722596、 WO0047212、 WO2002032872、 WO2004018430、WO2005073224 、 WO2005080377 、 WO2005097134 、 WO2005097137 、W02005114219、 WO2005070891、 WO05021553、 WO2005063739。
发明概述
本发明涉及式I的螺取代化合物<formula>formula see original document page 14</formula>
其中
A选自直接键或者-N(R')-;
B选自直接键、O、 -N(R'》、-C(=X)—C(=X)N(R，)-、低级亚烷基-C(-X)-或者低级亚烷基-C(-X)N(R，)-;
X选自O或者S; R'选自H、卤素、卤代低级烷基低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基垸氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、垸氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级芳基、杂环基或者低级杂环基；
R,、 R2和R3各自独立地选自H、卣素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或者低级炔基；
R4和R5各自独立地选自H、卣素、卣代低级垸基、低级烷基、羟基低级垸氧基、低级垸氧基垸氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-OC(K))-、芳基-OC(O)-、芳謝氏级亚烷基-OC(K))-、低级烷基-<:(=0)-、芳基-C(O)-、芳Sf氐级亚垸基-C(O)-、低级烷基-S02-、芳基-S02-、芳Sf氐级亚烷基-S02-、
低级烷基-c^o)-、芳基-c(o)-、芳基低级亚垸基-c(o)-、低级烷基
-N(R)C(=0)-、芳基-N(R)C(-O)-或者芳超氐级亚烷基-N(R)C(KD)-; R4和R5与它们连接的氮合起来连接形成3-8元饱和或者不饱和的环；
R6选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基；
W和Z各自独立地选自O、 S、 N-R或者CH-R;
G选自C-R、 C-(CN)或者N;
a和c各自独立地选自0、 1、 2、 3或者4;b选自1、 2、 3、 4或者5;
环Q为5 13元单环、二环或者三环部分，该部分可以饱和或者不饱和，可以芳香或者非芳香，和任选可以含有1-3个独立地选自O、 N和S的杂原子；
或者其药学上可接受的盐。发明详述
本发明涉及可以抑制蛋白酪氨酸激酶的新颖化合物，和这些化合物在需要其的哺乳动物中用于由过度或者不适当血管形成导致的肿瘤或者增殖或者慢性炎症或者血管生成疾病的治疗中抑制血管形成的用途。
在式I化合物中，
A选自直接键或者-N(R')-;优选选自直接键或者-NH-;B选自直接键、O、 -N(R，》、-C(=X>-C(-X)N(R，)-、低级亚烷基-C(-X)-或者低级亚烷基-C(-X)N(R，)-;，选自-NH-、 -C(-O)-或者-C(-O)NH-;
X选自O或者S;优选O;
R'选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级垸氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级垸基芳基、低级烷基杂环基或者杂环基；优选选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、芳基、低级芳基、杂环基或者低级杂环基；
R,、 R2和R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级垸氧基、低级烷氧基垸氧基、低级烯基或者低级炔基；优选选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基；
R4和Rs各自独立地选自H、卤素、卣代低级垸基、低级烷基、羟基、低级垸氧基、低级烷氧基垸氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-oc—o)-、芳基-OC(=0)-、芳超氏级亚烷基-OC(O)-、低级烷基-C(-O)-、芳基-C(=0)-、芳割氐级亚垸基-C(O)-、低级烷基-S02-、芳基-SOr、芳割氏级亚垸基-S02-、低级垸基-C(K))-、芳基-C(=0)-、芳基低级亚烷基-C(K))-、低级垸基-N(R)C(=0)-、芳基-N(R)C(-O)-或者芳割氏级亚烷基-N(R)C(K))-;优选选自H、卤素、卤代低级垸基、低级垸基、低级垸氧基、叔丁基-OC(O)-、苄基-OC(-O)-或者CH3C(=0>; R4和R5与它们连接的氮合起^接形成3-8元饱和或者不饱和的环；优选Rj和Rs与它们连接的氮形成4-6元环；
R6选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基；优选为H; W和Z各自独立地选自O、 S、 N-R或者CH-R;优选W和Z选自O或者N-R;
G选自C-R、 C-(CN)或者N;优选C-R或者N
a和c各自独立地选自0、 1、 2、 3或者4;优选0、 l或者2;
b选自1、 2、 3、 4或者5;皿1、 2或者3;
环Q为5 13元单环、二环或者三环部分，该部分可以饱和或者不饱和，可以芳香或者非芳香，和任选可以含有1-3个独立地选自O、 N和S的杂原子；优选环Q为芳基或者含有1-3个独立地选自O、 N和S的杂原子的9-10-元杂芳基二环部分；或者其药学上可接受的盐。
除非另有说明，在此使用的术语"卤素"包括氟、氯、溴或者碘。比如氟和氯。
除非另有说明，在此使用的术语"卤代低级烷基"包括1 6个卤素取代的垸基，比如三氟甲基。
除非另有说明，在此使用的术语"低级烷基"包括具有直链或者支链部分的1 6饱和一价烃基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基等等。
除非另有说明，在此使用的术语"低级烯基"包括具有至少一个碳-碳双键的如上所定义的低级烷基，比如-CH2-CH《H2。
除非另有说明，在此使用的术语"低级炔基"包括具有至少一个碳-碳三键的如上所定义的低级烷基，比如-CH2-C^CH。
除非另有说明，在此使用的术语"低级烷氧基"包括-O-低级烷基，其中低级烷基如上所定义，比如甲氧基和乙氧基。
除非另有说明，在此使用的术语"低级烷氧基烷氧基"包括-O-低级烷基-O-低级烷基其中低级烷基如上所定义，比如-OCH2CH20CH3。
除非另有说明，在此使用的术语"低级亚烷基"包括1 6个饱和-CH2-基团。
除非另有说明，在此使用的术语"氨基"包括-NH2基团、-NH-低级垸基或者-N(低级烷基)2基团，其中低级烷基如上所定义，比如甲胺和二甲胺。除非另有说明，在此使用的术语"烷基氨基"包括-低级烷基-NH2基团、-低级烷基-NH-低级烷基或者-低级烷基-N(低级烷基)2基团，其中低级烷基如上所定义，比如-CH2CH2NHCH3。
除非另有说明，在此使用的术语"烷氧基氨基"包括-CH氏级烷基-NH2基团、-0-低级烷基-!^-低级烷基或者-0低级烷基->1(低级烷基)2基团，其中低级垸基如上所定义，比如-OCH2CH2NHCH3。
除非另有说明，在此使用的术语"芳基"包括通过除去一个氢而由芳烃衍生得到的有机基团，比如苯基或者萘基，优选苯基，并且未被取代或者被一个或者两个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代低级烷基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、氰基、低级烷基氰基、羟基、低级烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、脲基、巯基、硫代、低级垸基亚硫酰基、低级烷磺酰基、磺酰胺；芳基包括一个与脂族环稠合的芳环，所述脂族环比如饱和或者部分饱和的环，比如四氢萘基。
除非另有说明，在此使用的术语"杂环基"包括在各个环中适当的含有高达四个杂原子的非芳香、单环或者稠合环，各个杂原子独立地选自O、 N和S，和所述环可以未被取代或者独立地被例如高达三个取代基取代。各个杂环适当地具有4 7个环原子，优选5或者6个。稠合环系统可以包括碳环和需要包括仅仅一个可以部分饱和或者饱和的杂环。杂环基包括含有高达四个各自选自O、 N和S的杂原子的单环、二环或者三环杂芳环系统，优选含有1或者2个杂原子。各个环可以具有4 7个环原子，优选5或者6个。二环或者三环系统可以包括碳环。碳环包括环垸基、环烯基或者芳环，杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡唑啉和乙内酰脲、吡咯、吲哚、吡唑、刚唑、三唑、苯并三唑、咪唑、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、噁唑、苯并恶唑、异噁唑、四唑、吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、二氢吲哚、二氢吲哚酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、亚甲基-二氧基苯基。杂环基和杂环可以任选被取代，和取代基选自如上关于芳基所定义的取代基。
除非另有说明，在此使用的术语"环烷基"包括具有3 8个环碳原子的环状基团，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等等。环烷基可以任选被取代一次或者多次，取代基选自以上对芳基所定义的基团，优选齒素、低级烷基。
除非另有说明，在此使用的术语"环烯基"包括具有至少一个碳-碳双键的如上所定义的环烷基。
除非另有说明，在此使用的术语"低级烷基芳基"包括其中低级烷基和芳基如上所定义的低级烷基芳基。
除非另有说明，在此使用的术语"低级烷基杂环基"包括其中低级烷基和杂环基如上所定义的低级烷基杂环基。几种体外酪氨酸激酶抑制活性可以
根据以下说明进行测量Rewcastle， GW， J. Med. Chem. 1996， 39， 918-928禾口 Edwards M， IntemationalBiotechnology Lab 5(3)， 19-25， 1987. Oncogene,'1990 5 : 519-524。 The Baculovirus Expression System : A Laboratory Guide, L. A,King 1992. Sambrook等人，1989， Molecular cloning-A Laboratory Manual,第二版，Cold Spring Harbour Laboratory Press. O areilly等人，1992， BaculovirusExpression Vectors-A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co ， New York。
受体酪氨酸激酶可以由细胞类似于以下所述以部分纯化形式获得Carpenter等人，J. Biol. Chem.， 1979， 254， 4884， Cohen等人，J. Biol. Chem.，1982， 257, 1523和Braun等人，J. Biol. Chem.， 1984， 259， 2051。这些测试中的一些测试还可以与Millipore Upstate Ltd结合进行筛选。
实施例中列举的化合物对多种受体酪氨酸激酶具有亚-纳摩尔至微摩尔抑制活性的IC50。例如
化合物激酶IC50 (nM)
AL3810cKit(h)234
AL3810c-RAF(h)293
AL3810Fltl(h)4
AL3810Flt4(h)2
AL3810KDR(h)15
AL3810PDGFRa(h)219
动物抗肿瘤活性测试可以进行如下
将化合物与吐温80和0.5% CMC混合成悬浮液。使用Nude雌性鼠(17-19
18g)。人类LOVO结肠癌的腹水(或者鼠HAC肝癌)用0.9n/。NaCl溶液(1:4)稀释，并且向各只鼠皮下注射0.2 ml。将所有动物(n=12)均匀地无规分离为测试组和对照组。测试组从肿瘤注射后第二天以0.5-500 mg/Kg剂量口服给药药物，持续十八天。在第21天时将动物杀死，和从两组中提取各自的肿瘤和进行称重，并且计算抗肿瘤活性的百分比差异。
以下是一些在动物模型上表明的比SU11248和Nexavar更有效的活性人类结肠癌KT29异种移植结果 人类肝癌Bd-7402异种移植结果
AL3810对人类乳腺癌MDA-MB-435异种移植的作用
5.00
"0L 3.5mg/kg| 7 …w…3810 M 10mg/kg | z,
4. 003810 H 30rag/ks |
3. 50
3.00Control ! /
￡ 2—50
2.00/ —*""
1.50^^^f.:.........论..........《............
1.00
0.50
0. 00dO d4 d8 d12d16 d18 Days of Tes:
本发明化合物可以用于在对象中治疗癌症的方法中，所述方法包括给药有效量的所述化合物。
本发明化合物可以用于在对象中治疗血管形成的方法中，所述方法包括
Control— "AL38I0 3.5mgZkg—AL3810 lOmg/b
0 2 4 6 8 101214 16Days after treatment
0 3 6 9 12 15
Days after dosing
- —Control
--、、--AUB10 2(hg/Vs--AL3810 hg/k
-:、--AL3813 4Qag/kg
ssm一OA Jcus-l 3A!luay
§o o o o
(n音)9BnOA .IOSnJ-
19给药有效量的所述化合物。
式I化合物可以单3虫给药或者协同一种或者多种其它治疗剂给药，可能的联合疗法采取固定组合或者交叉给药本发明化合物和一种或者多种其它治疗剂或者彼此独立地给药，或者结合给药固定组合和一种或者多种其它治疗剂。
此外或者另外，式I化合物可以协同化学治疗、放射治疗、外利手术或者这些疗法的组合给药，特别是对于肿瘤治疗而言。同样可以是长期疗法，比如在如上所述的其它治疗策略的期间作为添加疗法。其它可能的治疗时在肿瘤消退之后或者甚至是在化学预防性疗 去(例如在处于危险的患者中)之后保持患者状态的疗法。
根据本发明的化合物不仅可以用于处理人类，而且可以用于治疗其它温血动物，例如商业上有用的动物。所述化合物还可以在如上所述的测试系统中用作参比标准，使其与其它化合物对比。
盐特别是式I化合物的药学上可接受的盐。适宜的药学上可接受的盐对
本领域熟练技术人员将是显而易见的，并且包括那些描述在J. Phami. Sd.，1977， 66， 1-19中的盐，比如与无机酸形成的酸加成盐，比如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或者磷酸；和与有机酸形成的盐，比如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或者萘磺酸。可以使用其它盐，例如分离或者纯化的式(I)化合物，都包括在本发明范围内。
本发明化合物可以为晶体或者非晶体形式，和如果为晶体形式，则可以任选为水合或者溶剂化形式。在本发明范围内包括化学计量的水合物以及含有可变化量的水的化合物。
本发明延伸至所有的异构形式，包括式(I)化合物的立体异构体和几何异构体，包括对映异构体及其混合物，例如外消旋物。不同的异构形式可以通过常规方法与其它异构形式分离或者拆分，或者任何给定的异构体可以通过常规的合成方法或者立体特异性或不对成合成获得。
本领域熟练技术人员应当认可，多种合成方法可以用于制备式I包括的化合物的无毒的药学上可接受的前药。本领域熟练技术人员应当认识到多种可以用于制备本发明化合物的溶剂化物的无毒药学上可接受的溶剂，比如水、乙醇、矿物油、植物油和二甲亚砜。
通式I化合物可以在含有常规无毒的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂的剂量单位制剂中口服、局部、胃肠外、通过吸入或者喷雾或者飾给药。特别优选以丸剂、胶囊、酏剂、糖浆剂、锭剂、或者片剂等等形式进行口服给药。在此使用的术语胃肠外包括皮下注射、真皮内、血管内(例如，静脉内)、肌内、脊柱、鞘内注射或者比如注射或者输注技术。此外，提供了含有通式I化合物和药学上可接受的载体的药物制剂。 一种或者多种通式I化合物可以协同一种或者多种无毒药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或助剂以及可能期望的其它活性成分存在。含有通式I化合物的药物组合物可以为适用于口服应用的形式，例如，为片剂、药片、锭剂、水或者油混悬剂、可分散性粉剂或者粒剂、乳剂、硬或者软胶囊、或者糖浆剂或者酏剂。
设计用于口服应用的药物组合物可以根据本领域制造药物组合物的任何已知方法进行制备，并且为了提供药学上精美和可口的制剂，所述组合物可以含有一种或者多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂含有与适合制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或者藻酸；粘合剂，例如淀粉、凝胶或者阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。所述片剂可以无包衣或者它们可以通过已知的工艺进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可以使用延时物质(比如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯)。
用于口服应用的制剂还可以作为硬胶囊存在，其中将活性成分与惰性固
体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土)混合，或者作为软胶囊存在，
其中将活性成分与水或者油类介质(例如花生油、液体石蜡或者橄榄油)混合。
含水混悬剂含有与适合制造含水混悬剂的赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或者润湿剂可以氏天然存在的磷脂，例如卵磷脂或者氧化烯与脂肪酸的縮合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸盐)或者氧化乙烯与长链脂族醇的縮合产物(例如十七烯-氧基鲸
21蜡醇)或者氧化乙烯与衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇的縮合产物(比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或者氧化乙烯与衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的
縮合产物(例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。所述7jC混悬剂还可以含有一种或者多种防腐剂，比如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸酯正丙酯；一种或者多种着色剂； 一种或者多种增香剂；和一种或者多种甜味剂，比如蔗糖或者糖精。
油混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油)或者悬浮在矿物油(比如液体石蜡)中得到制备。所述油混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇。可以将比如如上所列举的甜味剂和增香剂加入其中，从而提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(比如抗坏血酸)进行保存。
适用于通过加入水制备含水悬剂的可分散性粉剂和粒剂提供了与分散剂或者润湿剂、助悬剂和一种或者多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或者润湿剂和助悬剂的例证如上所述。还可以存在其它赋形剂，比如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳化剂的形式。所述油相可以为植物油(比如橄榄油或者花生油)、矿物油(比如液体石蜡)或者它们的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或者黄蓍树胶；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂；和由脂肪酸和己糖醇、酸酐衍生得到的酯或者偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯；和所述偏酯与氧化乙烯的縮合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂和增香剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(比如甘油、丙二醇、山梨醇或者蔗糖)进行配制。所述制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
本发明化合物还可以为用于直肠或者阴道给药药物的栓剂形式。这些组合物可以通过将药物与在常温下为固体但是在直肠或者阴道温度下为固体并且由此将在直肠或者阴道中熔化从而释放药物的适宜无刺激性赋形剂混合得到制备。所述物质包括可可脂和聚乙二醇。
本发明化合物的药物组合物可以为无菌可注射含水混悬剂或者无菌可注射油质混悬剂。所述混悬剂可以利用上述的适宜分散剂或者润湿剂和助悬剂根据本领域己知的方法进行配制。所述可注射的无菌制剂还可以为在无毒的
胃肠外可接受的稀释剂或者溶剂中的无菌可注射溶液或者悬浮液，例如为1,3-丁二醇溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用的为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌、固定油类用作溶剂或者悬浮介质。基于上述目的，任何无味的固定油都可以使用，包括合成单或者甘油二酯。此外，在可注射制剂中可以应用比如油酸的脂肪酸。
本发明化合物还可以利用本领域熟练技术人员已知的的方法经皮给药(参见，例如Chien; "transdermal Controlled Systemic Medications"; MarcelDekker， Inc.; 1987.Lipp等人，WO 94/04157， 3Mar94)。
通式I化合物可以在无菌介质中胃肠外给药。取决于使用的载体和浓度，所述药物可以悬浮或者溶解在载体中。有利地，可以将比如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的助剂溶解在载体中。
对于给药非人类动物，还可以将组合物添加到动物饲料或者饮用水中。
合意地配制这些动物饲料和饮用水组合物，从而使得动物连同其饮食一起服用适当量的组合物。还可以合意地使组合物以加入到饲料或者引用水中的预混料的形式存在。
对于所有使用在此公开的式I化合物的治疗制度，每日口服剂量制度将优选为0.01 200mg/Kg总体重。通过注射，包括静脉内、肌内、皮下和胃肠外注射和利用输注工艺给药的每日剂量将优选为0.01 200mg/Kg总体重。每日直肠给药方案将优选为0.01 200mg/Kg总体重。每日阴道给药方案将优选为0.01 200 mg/Kg总体重。每日局部剂量给药方案将优选为0.01 200 mg，每日给药1 4次。优选透皮浓度是保持0.01 200 mg/Kg的日剂量所需的浓度。每日吸入给药方案将优选为0.01 200 mg/Kg总体重。
然而，应当理解，对于任何具体患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、 一般健康、性别、饮食、给药次数、给药途径和排泄速率、药物联用和经受治疗的具体疾病的严重程度。本发明的优选化合物将具有某些药理学性能。所述性能包括但不限于口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白结合和合意的体外和体内半衰期。
测定可以用于预测这些合意的药理学性能。用于预测生物利用度的测定包括运送通过人类肠细胞单层，包括Caco2细胞单层。对培养肝细胞的毒性可以用于预测化合物的毒性。在人类中化合物的血脑渗透屏障可以用于预测在静脉内给药化合物的试验动物中的化合物的脑水平。
血清蛋白结合可以根据白蛋白结合测定进行预测。所述测定描述在
Oravcova等人的综述中(Journal of Chromatography B (1996) volume 677， pages1-27)。
化合物的半衰期与化合物的剂量给药频率成反比。化合物的体外半衰期可以根据如Kuhnz和Gieschen所述的微粒体半衰期测定(Drug Metabolism andDisposition, (1998) volume 26， pages 1120-1127)进《亍预观!1。
制备本发明化合物的代表性例证说明给出于方案I-方案VI中。本领域熟练技术人员应当认可，为了生产本发明包括的化合物，原料可以变化和可以使用另外的步骤。
方案I
<formula>formula see original document page 24</formula>
方案n方案III
<formula>formula see original document page 25</formula>方案IV
<formula>formula see original document page 26</formula>方案V
<formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula>
喹唑啉构架衍生物可以根据如上所述的化学过程类似地制备。 以下式n的实施例，但不限于这些，可以根据方案I-方案VI中所述的方法类 似地制备。
<formula>formula see original document page 29</formula>
A选自直接键或者-N(R')-;
去保护B选自直接键、-N(R，)-、 -C一X)-或者-C(-X)-N(R，)-; X选自O或者S; R'选自H、卤素、劍戈低级烷基、低级烷基、芳基或 者杂环基；
W和Z各自独立地选自O或者N-R; G选自C-R或者N;
R卜R2和R3各自独立地选自H、卣素、卣代低级烷基、低级烷基、羟基、 低级烷氧基；
R4和Rs各自独立i雌自H、囱素、卣代低级垸基低级烷基、羟基、低 级烷氧基、低级垸氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-OC(K))-、 芳基-OC(O)-、芳割氏级烯基-OC(K))-、低级烷基-C(K))-、芳基-C(O)-或 者芳割氏级烯基-C(O)-;
R^为H或者F;
b选自1、 2或者3;
环Q选自以下基团
、、J "V、、'"k^ 、N、Y 、,N
RN & Rl ri rl
sN、S、i 、、、、JD ;、Q 、N'
R, R
\上7R
v、 -t €0
、R
R A、
、V
或者其药学上可接受的盐。
以下式m的实施例，但不限于这些，还可以根据方案i-方案vi中所述 的方法类似地制备。
式m
射
A选自直接键或者-N(R')-;B选自-N(R，)-、 -CeX)-或者化X)N(R，h
R'选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、芳基或者杂环基；
X选自O或者S
G选自C-R或者N;
R,、 R2和R3各自独立i她自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、 低级垸氧基；
R4和R5各自独立地选自H、卣素、齒代低级烷基、低级烷基、羟基、低 级院氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-OC(K))-、 芳基-OC(O)-、芳割氐级烯基-OC(K))-、低级烷基-C(O)-、芳基-C(K))-或 者芳謝氐级烯基-C(O)-;
b选自1、 2或者3;
或者其药学上可接受的盐。
以下式IV的实施例，但不限于这些，还可以根据方案I-方案V中所述 的方法类似地制备。
式IV
其中
R,选自H或者5-F; Rt为H或者CH3;
Rs选自H、 CH3、 CH3CO-、 BzlOCO-或者t-BuOCO-; b选自1、 2或者3; G为CH或者N;
R，选自以下基团H、 CH:
力d或者其药学上可接受的盐。
以下式v的实施例，但不限于这些，还可以根据方案I-方案VI中所述
的方法类似地制备。
其中
R,选自H、 3-F或者2-Cl: R4为H或者CH3; Rs选自H、 CH3、 CH3CO b选自1、 2或者3; G为CH或者N;
式V
-、BzlOCO-或者t-BuOCO-;
N
R，选自以下基团H、 CH3、 GH3 或者其药学上可接受的盐。
以下实施例，但不限于这些，还可以根据方案I-方案VI中所述的方法类 似地制备。
32或者其药学上可接受的盐。在一些情形中，可能需要对某些活性官能团进行保护以实现一些以上转 化。通常，所述保护基的需要对于有机合成领域的熟练技术人员是显而易见 的，以及连接和除去所述基团所需的条件同样是显而易见的。本领域熟练技 术人员应当认可，在某些情形中，将需要使用不同的溶剂或者试剂以实现一 些以上转化。
在本申请中，所有论文和参考文献(包括专利)的公开内容全部在此引 入作为参考。
本发明进一步通过以下实施例进行说明，不应当认为其在范围和精神上 将本发明限于其中所述的具体方法。
原料和多种中间体可以由商业来源获得、由市售有机化合物制备或者利 用熟知的合成方法制备。
制备本发明中间体的代表性方法在以下描述于实施例中。
使用以下縮略语和其它全部以标准化学式表示。
EtOH:乙醇，MeOH:甲醇，RT:室温，DMA: N，N-二甲基乙酰胺， DIPEA: 二异丙基乙胺，DCM: 二氯甲垸，DMF: N,N-二甲基甲Stl安，DMAP: 二甲基氨基吡啶，EtOAc:乙酸乙酯，HOBt: 1-羟基苯并三唑水合物，EDC: l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，MsCl:甲磺酰氯，eq:当量，
g:克，mg:毫克，ml:毫升，"1:微升
l-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基虔-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环
丙基氨基甲酸节酯
方法A:
将6-羟基-l-萘甲酸(1 g)与乙酸酐(5 ml)和硫酸(5滴)混合。将混 合物回流3小时并且在室温下冷却IO分钟，然后使其与7jC (15 ml)混合。 过滤固体和用水与冷MeOH洗涤，从而给出为6-乙酰氧基-l-萘甲酸(900mg) 的产品，在DCM(25ml)中将其与EDC(1.5当量)、HOBt(1当量)、MeNH2.HCl (2.5当量，盐酸甲胺)和DEPEA (2.5当量)混合。在室温下将反应搅拌过 夜和用NaHC(V溶液洗涤，进行干燥。对溶液进行蒸发，和在MeOH(10ml) 中与15% KOH (2 ml)混合，进一步在室温下搅拌30分钟。将溶剂蒸发和 所得残余物用2NHC1调节至弱酸性，过滤固体和用水洗涤两次，用冷MeOH洗涤，从而给出6-羟基-N-甲基-l-萘甲酰胺(720mg)。
使7-节氧基-6-甲氧基-喹啉4-醇(WO2006108059) (1 g)与P0C13 (8 ml) 回流3小时。对反应进行蒸发和将其溶于DCM (80 ml)中，用冰水洗涤， 随后用盐水洗涤。所得有机层用Na2S04干燥和将其蒸干，从而给出为4-氯-7-节氧基-6-甲氧基-喹啉的暗黄色固体，在二氧己环(40 ml)中将其与6-羟基-N-甲基-l-萘甲酰胺(600 mg)、 DMAP (1.5 eq)混合。将反应回流三天，和用 EtOAc、水稀释，并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用水、盐7jC洗涤， 并且进行干燥。对溶液进行蒸发和用硅胶柱进行纯化，从而给出6-(7-(节氧 基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-l-萘甲酰胺(210mg)。在EtOH (20ml) 中将该产品与Pd/C (120mg， 10%)、 HCONH4 (210 mg)混合。将混合物回 流1小时，进行蒸发，然后将其与水(2 ml)混合。过滤固体和用7jC洗涤两 次，用冷MeOH洗涤，从而给出6-(7-羟基-6-甲氧基喹啉4-基氧基)->^-甲基画1-萘甲翻安，不需进一步纯化即可用于下一步骤。
将N-CBZ-氨基-l-(羟甲基)环丙烷(根据JMC31， 2004， 1998类似地制 备)(250 mg)溶于DCM (25 ml)与DIPEA (2501)中，并且在0。C下搅拌 15分钟。向反应中加入MsCl( 1.1 eq)，并且将其搅拌30分钟。反应用NaHC03 溶液、水、盐水洗涤，和用Na2S04干燥。对溶液进行蒸发，从而给出为灰白 色固体的N-CBZ-氨基-l-(甲磺酰基氧基甲基)环丙烷。在DMA (4 ml)中将 该固体与以上6-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-l-萘甲酰胺和 Cs2C03 (250 mg)混合。在10(TC下将反应加热10小时，与EtOAc和水混合， 然后过滤，进一步用EtOAc提取。对合并的有机层进行蒸发，和用硅胶柱进 行纯化，从而给出标题产品。Mass:(M+l),578
方法B:
在DMSO (11 ml)中，将4-氯-7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉(3g)与6-羟基 小萘甲酸(2g)和KOH (2.5 g)混合。在130。C下将混合物加热5小时，和 冷却至室温。然后，将反应缓缓倾倒入搅拌的水(60ml)溶液中，从而给出 沉淀，过滤，给出6-(7-(节氧蜀-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-l-萘甲酸(2.8 g)。 在DCM (80 ml)中，将该产品与MeNH2,HCl (2 g)、 EDC (3.3 g)、 HOBt (2g)和DIPEA (4 ml)混合。在室温下将反应搅拌过夜和用NaHC03溶液 洗涤，进行干燥。对溶液进行蒸发和用硅胶柱进行纯化，从而给出6-(7-(苄氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-l-萘甲SII安。然后，标题化合物根据与方 法A中所述相同的方法进行制备。方法C:
在MeOH (40 ml) /7jC (4 ml)中，将l，l-环丙烷二羧酸二甲酯(5 ml) 与NaOH (1.4 g)混合。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且将溶剂蒸发。 向所得残余物中加入醚(50rnl)、水(50 ml)并且提取一次。所述7jC层用6N HC1酸化和用醚提取三次，合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥和蒸发，从 而给出l-(甲氧羰基)环丙烷羧酸(4g)。
在THF中将上述产品与DIPEAa2当量)混合和在0'C下搅拌10分钟， 向反应中缓缓加入氯甲酸乙酯(1当量)，和在0匸 室温下进一步搅拌1.5 小时。向冷却至0'C的反应中缓缓加入NaBH4 (1.5当量)，随后加入MeOH (2当量)，和在(TC 室温下搅拌2小时。反应用EtOAc、水稀释，并且用 EtOAc提取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，并且进行干燥。对溶液进 行蒸发和用硅胶柱进行纯化，从而给出l-(羟甲基)环丙烷羧酸甲酯(2.5 g)。
将以上产品溶于DCM (40ml)与DIPEA (4ml)中，并且在(TC下搅拌 15分钟。向反应中加入MsCl (l.leq),并且将其搅拌30分钟。反应用饱和 NaHC03溶液、水、盐水洗涤，并且用Na2S04干燥。对溶液进行蒸发和在DMF (20ml)中使其与4-羟基-3-甲氧基-苯乙酮(0.9当量)和K2C03 (1.5当量) 混合。在IO(TC下将反应加热6小时，和用EtOAc、水稀释，并且用EtOAc 提取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤并且进行干燥，进一步进行蒸发， 从而给出l-((4-乙酰基-2-甲氧基苯氧萄甲蜀环丙烷羧酸甲酯(1.8 g)。将该 产品溶于乙酸(5 ml)中和在室温下进行搅拌，向反应中非常缓慢地加入硝 酸(8ml， 60%)和在室温下搅拌1小时。将反应倾倒入冰水中，并且用EtOAc 提取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，并且进行干燥。
对溶液进行蒸发和在EtOH7H20 (80 ml， 9/1)中，将其与铁粉(1.5 g) 和NH4Cl (150mg)混合。使反应回流3小时，滤过硅藻土和随后进行蒸发。 将所得残余物与EtOAc/H20混合，并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用 水、盐水洗涤，并且进行干燥。对溶液进行蒸发和用硅胶柱进行纯化，从而 给出l-((5-氨基-4-乙酰基-2-甲氧基苯氧萄甲萄-环丙烷羧酸甲酯(lg)。
在乙二醇二甲醚(30 ml)中将以上产品与新鲜制备的NaOMe (2当量) 混合，并且在室温下搅拌l小时。向混合物中加入HCOOEt (3当量)，反应在室温下搅拌过夜和用6NHC1中和。反应与硅胶一起蒸发至干燥和在硅胶柱 上进行纯化，用DCM/MeOH作为洗脱液，从而给出l-((4-羟基-6-甲氧基喹啉 -7-基氧基)甲基)环丙烷羧酸甲酯(600 mg)。将该产品与POCl3 (4 ml) —起 回流3小时和进行蒸发，然后将其溶于DCM中。溶液用冰水随后用盐水洗 涤。有机层用Na2S04干燥和进行蒸发，从而给出l-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基 氧基)甲萄环丙烷羧酸甲酯(500 mg)。
在二氧己环(20 ml)中，将以上产品与DMAP (1.5当量)、6-羟基-N-甲基-l-萘甲i^安(300 mg)混合。将反应回^H天，和用EtOAc、 7jC稀释， 并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，和进行干燥。对溶 液进行蒸发和用硅胶柱进行纯化，从而给出l-((6-甲氧基斗(5-(甲基氨基甲酰 基虔-2-基氧蜀喹啉-7-基氧萄甲基>环丙垸羧酸甲酯(200 mg)。在MeOH( l5 ml)将该产品与15。/。NaOH (3当量)混合，并且将其回流30分钟。反应进 行蒸发和调节PH=6，然后用EtOAc、水稀释，和用EtOAc提取三次。合并 的有机层用7jC、盐水洗涤，进行干燥和蒸发，从而给出l-((6-甲氧基-4-(5-(甲 基氨基甲酰萄萘-2-基氧萄喹啉-7-基氧萄甲蜀-环丙烷羧酸(120 mg)。
在0。C下，将以上产品与DIPEA (0.3 ml)混合在丙酮(5 ml)中。向反 应中缓缓加入C1C00CH2CH(CH3)2 (1001)，和在(TC 室温下搅拌2小时。 将NaN3 (0.2 g) /H20 (0.5 ml)加入到上述反应中，并且将其搅拌30分钟。 反应用EtOAc、水稀释，并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用水、盐水 洗涤，进行干燥和蒸发，无需进一步纯化。在甲苯(10 ml)中将所得残余物 与节醇(1501)混合，并且将其回流1.5小时。对反应进行蒸发，和用硅胶柱 进行纯化，从而给出标题产品。Mass:(M+l),578
实施例2
1 -((4-(5-(环丙基氨基甲酰基湊-2-基氧基>6-甲氧基喹啉；基氧萄甲萄-
环丙基氨基甲酸苄酯
标题化合物通过与实施例1类似的方式制备，使用环丙胺而不是盐酸甲 胺。Mass:(M+l)，604
实施例3
6-(7-((l-氨基环丙蜀甲氧基)-6-甲氧基喹啉车基氧萄-N-甲基-l-萘甲酰
胺在EtOH (30 ml)中将实施例1的产品(100mg)与Pd/C (10°/。， 40mg) 混合，并且在50psi下氢化12小时。将反应滤过硅藻土和进行蒸发，从而给 出标题产品。Mass:(M+l)，444
将实施例1的产品(100mg)与乙酸(lml)和33。/。HBr/乙酸(0.6ml) 混合。在室温下将反应搅拌1小时，用EtOAc/H20稀释和然后用Na2C03进 行碱化。对有机层进行干燥、蒸发，和用硅胶柱进行纯化，从而给出标题产 品。Mass:(M+l)，444
实施例4
6-(7-((l-(二甲基氨萄环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉4-基氧基)^-甲基-l-萘甲酰胺
在DCM (5ml)中，将实施例3的产品(60 mg)与HCHO (30 1，在 H20中37%)、 NaBH(OAc)3 (2当量)混合，并且在室温下搅拌3小时。对 反应进行蒸发，和用硅胶柱进行纯化，从而给出标题产品。Mass:(M+l)，472
实施例5
6-(7-((l-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-冬基氧基)-N-环丙基-l-萘甲
标题化合物通过类似于实施例3的方法由实施例2的化合物开始进行制 备。Mass:(M+l),470 实施例6
N-环丙基-6-(7-((l-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧
基H-萘甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例4的方法由实施例5的化合物开始进行制 备。Mass:(M十1),498 实施例7
6-(7-((l-氨基环丙基)甲氧基》6-甲氧基喹啉-4-基氧基)->^-(5-甲基异恶唑 -3-基)-1-萘甲酰胺
将6-乙酰氧基-l-萘甲酸(200 mg，得自于实施例1)与DLPEA (1.2当 量)在THF中混合和在0匸下搅拌10分钟，向反应中缓缓加入氯甲酸乙酯(1 当量)和在0'C 室温下进一步搅拌1.5小时。向反应中加入DIPEA (1.2当 量)和3-氨基-5-甲基异恶唑(1.2当量)，将反应在室温下搅拌12小时和与EtOAc/H20混合，进一步用EtOAc提取和进行干燥。对溶液进行蒸发，和在 MeOH (10 ml)中与15%KOH (2 ml)混合，进一步在室温下搅拌30分钟。 将溶剂蒸发和所得残余物用2N HC1调节至弱酸性，过滤固体和用7jC洗涤两 次，用冷MeOH洗涤，从而给出6-羟基-N-(5-甲基异恶唑-3-基)-l-萘甲酰胺(90 mg)。
然后，标题化合物通过类似于实施例1、实施例3的方式，通过使用6-羟基-N-(5-甲基异恶唑-3-基)-l-萘甲,进行制备。Mass:(M十1)， 511 实施例8
6-(7-((l-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉4-基氧基)-N-(5-甲基 异恶唑-3-基)-l-萘甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例4的方法由实施例7的化合物开始进行制 备。Mass:(M+l)，539
实施例9
6-(7-((l-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(3-甲基异恶唑 -5-基)小萘甲醐安
标题化合物通过与实施例7类似的方式，使用5-氨基-3-甲基异恶唑而不 是3-氨基-5-甲基异恶唑进行制备。Mass:(M+ 1),511 实施例10
6-(7-((1 -(二甲基氨萄环丙萄甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧萄*(3-甲基 异恶唑-5-萄-l-萘甲醐安
标题化合物通过类似于实施例4的方法由实施例9的化合物开始进行制 备。Mass:(M+l)，539
实施例11
6-(7-((l-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲
蜀-苯萄-l-萘甲酰胺
标题化合物通过与实施例7类似的方式，使用3-三氟甲基-4-氯苯胺而不 是3-氨基-5-甲基异恶唑进行制备。Mass:(M + 1), 608
实施例12
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯萄-6-(7-((l-(二甲基氨萄环丙萄甲氧萄_6_甲氧 基_喹琳_4-基氧萄-1-萘甲酰胺标题化合物通过类似于实施例4的方法由实施例11的化合物开始进行制
备。Mass:(M+l),636 实施例13
6-(7-((l-(环丙基甲基氨萄环丙萄甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基》N-甲 基-l-萘甲翻安
在EtOH (8 ml)中，将实施例3的化合物(100 mg)与环丙烷甲醛(2 当量)回流4小时。向反应中加入NaBH4 (2.2当量)，将反应回流20分钟并 且进行蒸发。所得残余物用硅胶柱进行纯化，从而给出标题产品(40 mg)。 Mass:(M十1), 498
实施例14
6-(7-((l-((环丙基甲基)(甲基)氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧 基)-N-甲基-l-萘甲EI安
将实施例13的化合物(40 mg)与HCHO (2当量，在&0中37%)、 NaBH(OAc)3 (2当量)混合在DCM (5ml)中，并且在室温下搅拌3小时。 反应进行蒸发和用硅胶柱进行纯化，从而给出标题产品(20mg)。 Mass:(M + 1)，512
实施例15
N-环丙基-6-(7-((l-(环丙基甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基 氧基)-l-萘甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例13的方法由实施例5的化合物开始进行制 备。Mass:(M十1),524 实施例16
N-环丙基各(7-((l-((环丙基甲萄(甲萄氨基)环丙基)甲氧萄-6-甲氧基喹 啉-4-基氧基)-l-萘甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例14的方法由实施例15的化合物开始进行 制备。Mass:(M+l)，538
:(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-(7-((1-(环丙基甲基氨基)环丙蜀甲氧萄-6-甲氧基喹啉-4-基氧萄-1 -萘甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例13的方法由实施例11的化合物开始进行制备。Mass:(M+l)，662 实施例18
N-(4-氯-3-(三氟甲基傳基)-6-(7-((l-((环丙基甲基)(甲基廣基)环丙基)-甲 氧基》6-甲氧基喹啉4-基氧基)-1-萘甲
标题化合物通过类似于实施例14的方法由实施例17的化合物开始进行 制备。Mass:(M+l),676 实施例19
6-(7-((1-(环丙基甲基氨基)环丙基)甲氧基>6-甲氧基喹啉-4-基氧基)^-(5-甲基异恶唑-3-基)-l-萘甲^S安
标题化合物通过类似于实施例13的方法由实施例7的化合物开始进行制 备。Mass:(M+l)，565
实施例20
6-(7-((l-((环丙基甲基)(甲基)氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧 基)-N-(5—甲基异恶唑_3-基)-1-萘甲醐安
标题化合物通过类似于实施例14的方法由实施例19的化合物开始进行 制备。Mass:(M+l)，579 实施例21
1-(4-(7-((1-氨基环丙基)甲氧蜀-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯萄脲
在乙腈/DMF (20ml， 1/1)中，将l-((4-羟基-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲 基)环丙烷羧酸甲酯(600 mg,得自于实施例l)与Cs2CC)3 (2当量)禾口 l，2-二氟-4-硝基苯a2 当量)混合。在60。C下将反应加热1小时，和用EtOAc/H20 稀释，然后用EtOAc提取三次。对合并的有机层进行干燥、蒸发和用硅胶柱 进行纯化，从而给出l-((4-(2-氟-4-硝基-苯氧萄-6-甲氧基喹啉-7-基氧蜀甲基) 环丙垸羧酸甲酯(300mg)。在EtOH/H20 (20ml， 9/1)中，将该产品与铁粉 (300 mg)禾nNH4Cl (30mg)混合。使反应回流3小时，滤过硅藻土和随后 进行蒸发。将所得残余物与EtOAc/H20混合，并且用EtOAc提取三次。合并 的有机层用水、盐水洗涤，并且进行干燥。对溶液进行蒸发和用硅胶柱进行 纯化，从而给出l-((4-(2-氟-4-氨基-苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧萄甲萄环丙 烷羧酸甲酯(150mg)。将以上产品与DEPEA (1.5当量)混合在DCM (10ml)中，并且冷却至 0°C。在(TC下，向反应中加入三光气(0.5当量)和搅拌l小时。然后，向反 应中加入DIPEA (1.5当量)和3-三氟甲基4-氯苯胺(1.1当量)，在室温下 进一步搅拌4小时和进行蒸发。用硅胶柱进行纯化，从而给出1-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基傳萄脲基)-2-氟苯氧基>6-甲氧基喹啉-7-基氧蜀甲蜀环丙烷 羧酸甲酯。
然后，标题化合物通过类似于实施例l中方法C的方式，由以上产品开 始进行制备。Mass:(M+ 1), 591 实施例22
l-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(7-((l-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲 氧基-喹啉-4-基氧蜀-3-氟苯萄脲
将实施例21的化合物(40 mg)与HCHO (2当量，在&0中37%)、 NaBH(OAc)3 (2当量)混合在DCM (5ml)中，并且在室温下搅拌3小时。 反应进行蒸发和用硅胶柱进行纯化，从而给出标题产品(15mg)。 Mass:(M + 1)，619
实施例23
1-(4-(7-((1-氨基环丙萄甲氧萄-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯萄-3-(5-甲基-异恶唑-3-基)脲
标题化合物通过与实施例21类似的方式，使用3-三氨基-5-甲基异恶哇 而不是3-三氟甲基-4-氯苯胺进行制备。Mass:(M + 1), 494
实施例24
1-(4-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯 基)-3-(5-甲基异恶唑-3-萄脲
标题化合物通过类似于实施例22的方法由实施例23的化合物开始进行 制备。Mass:(M+1)，522
实施例25
1-(4-(7-((1-氨基环丙萄甲氧萄-6-甲氧基喹啉-4-基氧萄-2-氯苯萄-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲
标题化合物通过与实施例21类似的方式，使用l-氟-3-氯-4-硝基苯而不 是1，2-二氟-4-硝基苯进行制备。Mass:(M+ 1)， 607实施例26
l-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯斗(7-((l-(二甲基氨基)环丙基)甲氧 基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)脲
标题化合物通过类似于实施例22的方法由实施例25的化合物开始进行 制备。Mass:(M+l)，635
实施例27
1-(4-(7-((1-氨基环丙基)甲氧萄-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(5-甲基-异恶唑-3-蜀脲
标题化合物通过与实施例25类似的方式，使用3-三氨基-5-甲基异恶唑 而不是3-三氟甲基-4-氯苯胺进行制备。Mass:(M十1)，510
实施例28
l-(2-氯-4-(7-((l-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基》6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯 基)-3-(5-甲基异恶唑-3-基)脲
标题化合物通过类似于实施例22的方法由实施例27的化合物开始进行 制备。Mass:(M+l),538
盐的制备实施例
将选自实施例3-28的化合物(100mg)与EtOAc (lml)混合，并且向 溶液中加入2NHCl/醚溶液(0.5 ml)。对溶液进行蒸发，从而给出为它的HC1 盐的灰白色固体。
其它药物可接受的盐，比如氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或者琥珀酸、 马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、 萘磺酸盐可以以类似的方式制备。它可以在更高的温度下使用EtOH、 MeOH 或者异丙醇以及其它制药学上可接受的溶剂制备。
制剂实施例
以下是制剂的实施例，它们仅仅是例证性的，不能以任何方式将其视为 是限制性解释。 制剂实施例l:
各个胶囊含有
化合物实施例21 100.0 mg (或者实施例24，或者实施例25，或者实施例27，或者实施例28)
43玉米淀粉 羧甲基纤维素钙 羟丙基甲基纤维素 硬脂酸镁
23.0 mg 22.5 mg 3.0 mg 1.5 mg
150.0 mg
制剂实施例2: 溶液含有
化合物实施例20 l 10g
(或者实施例24，或者实施例25，或者实施例27，或者实施例28)
乙酸或者氢氧化钠 0.5 1 g
对羟基苯甲酸乙酯 0.1 g
净化水 88.9 98.4g
制剂实施例3: 与词料混合的粉剂含有 化合物实施例20 1 10g
(或者实施例24，或者实施例25，或者实施例27，或者实施例28) 玉米淀粉 98.5 89.5 g 轻无水硅酸 0.5 g
100.0 g
100.0 g
权利要求
1、式I化合物，式I其中A选自直接键或者-N(R’)-；B选自直接键、O、-N(R’)-、-C(＝X)--C(＝X)N(R’)-、低级亚烷基-C(＝X)-或者低级亚烷基-C(＝X)N(R’)-；X选自O或者S；R’选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级芳基、杂环基或者低级杂环基；R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或者低级炔基；R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-OC(＝O)-、芳基芳基-OC(＝O)-、芳基低级亚烷基-OC(＝O)-、低级烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、芳基低级亚烷基-C(＝O)-、低级烷基-SO2-、芳基-SO2-、芳基低级亚烷基-SO2-、低级烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、芳基低级亚烷基-C(＝O)-、低级烷基-N(R)C(＝O)-、芳基-N(R)C(＝O)-或者芳基低级亚烷基-N(R)C(＝)-；R4和R5与它们连接的氮合起来连接形成3-8元饱和或者不饱和的环；R6选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基；W和Z各自独立地选自O、S、N-R或者CH-R；G选自C-R、C-(CN)或者N；a和c各自独立地选自0、1、2、3或者4；b选自1、2、3、4或者5；环Q为5～13元单环、二环或者三环部分，该部分可以饱和或者不饱和、可以芳香或者非芳香，和任选可以含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子；或者其药学上可接受的盐。
2、 根据权禾腰求l的化合物，其中-雄自直機或者-N(R,》；b选自直皿、o、 -N(R，)"、 -C(=X>-C(=X)N(R，;k低级亚烷基C一X)"或者 低级亚^S-C(-X)N(R')"; 雄自O或者S;R'选自H、卤素、卣代低级烷基、低级烷基、羟基低 氧基、低级烷 氧基烷氧基、低级烯基、低级' 、氨基、烷基氨基、烷 氨基、环'^S、 环烯基芳基低级芳基,顿基赫低级杂环基；Ri、 R2、 R3各自独立土雌自H、卣素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、 低级烷 、低级烷M^烷M、低级烯基或者低级,；R4禾吸5各自a^雌自H、卤素、卣代低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、叔丁基-0<:(=0>、节基-oc(o》赫cH3C(o)";R4禾吸5与它们连接的氮合起来形膨-8元t顿口或者不饱和环；R6选自H、卤素、卣代低级縫、低级縫； W和Z各自敝鹏自O、 S、 N-喊者CH-R; G选自C-R、 C-(CN)或者N; 条各自^jt雌自0、 1、 2、 3或者4; b选自l、 2、 3、 4或者5;环Q为5 13元单环、二环或者三环部分，该部分可以饱和或者不饱和、可 以芳香或者非芳香，和任选可以含有l-3个3^i也选自0、 N和S的杂原子；或者 其药学上可接受的盐。
3、 根据权利要求l的化合物，其中 感自直接键或者-N(R，》B选自直離、O、 -N(R，》、-C(=X>-C(=X)N(R，>、低级亚烷基-，)"或者 雄自O或者S;R'选自H、卤素、卣代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷 ft^烷氧基、低 基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、 环烯基、芳基、低级芳基、杂环基赫低级杂环基；R4禾吸5各自3tei鹏自H、卤素、卣代低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、叔丁基-oc(o)"、节基-0<:(=0>或者<:恥(=0>;R4禾吸5与它们连接的氮合起来形跑-6元饱和或者不饱和环； 麟自H、卣素、卣代低级縫、低级縫；W和Z各自3媳雌自0、 S、 N-喊者CH-R; G选自C-R、 C-(CN)赫N;讽C各自,雌自O、 l繊； b选自l、 2或者3;环Q为芳基或者含有l-3个独忍也选自O、 N和S的杂原子的9-10元杂芳基二环部分；或者其药学上可接受的盐。
4、根据权利要求1的化，，由幼表示<formula>formula see original document page 4</formula>幼 其巾感自直接键或者-N(R，》B选自直離、-N(R}、 -C(:X)-或者化X)N(R，)-; 雄自O或者S;R，选自H、卤素、卣代低级縫、低级縫、芳基或者杂环基;W和Z各削,腿自O赫N-R;G选自C-喊者N;R,、 R2禾吸3各自^i^自H、卤素、卣代低级烷基、低鄉基、羟基、R4禾吸5各自3竝i雌自H、卤素、卣代低级縫、低级烷基、羟基、低级 烷氧基、低级烷M^烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-OC(K)》、芳基-oc(o>、芳8{氏,基-0<:(=0>、低级^S-c(oy、芳基-c(^o)"或者芳超氐 级烯基-c(,R6为H或者F;b选自l、 2或者3;环Q选自以下基团、\'、\J 、、、、J。或者其药学上可接受的盐。
5、根据权利要求i的化合物，由^nm^XN、R,。\人B餅感自直接键或者画N(R,》；B选自-N(R)-、 -C(=X)^-C(=X)N(R，)-;R，选自H、卤素、卣代低级縫、低级縫、芳基或者杂环基；雄自O或者SG选自C-喊者N;R卜R2禾吸3各自独立土雌自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、 低级烷氧基；R4禾吸5各自^^i鹏自H、卤素、卣代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基低级烷ft^烷氧基、低级烯基、低级鹏、低级縫-0C(0》、芳基-OC(O》、芳^f氏,基-0C(O)"、低I^S-C(^0》、芳基-c(o》或者芳割氐b选自l、 2或者3;或者其药学上可接受的盐。
6、根据权利要求1的化，，由^IV标H其中R逸自喊者5-F;Rt为H或就H3;Rs选自H、 CH3、 CH3CO-、 BzlOCO"或新-BuOCO匿;b选自l、 2或者3;G为C喊者N;R'选自以下基团H、 CH3、或者其药学上可接受的盐。
7、根据权利要求l的化合物，由式V表示<formula>formula see original document page 7</formula>其中Rj选自H、 3-F或乾-Cl;R4为喊者CH3;R逃自H、 CH3、 CH3CO-、 BzlOCO"或教-BuOCO;b选自l、 2繊；G为CH或者N;R，选自以下基团H、 CH3、<formula>formula see original document page 7</formula>或者其药学上可接受的盐。
8、根据权禾腰求l的化合物，选自:<formula>formula see original document page 8</formula> 或者其药学上可接受的盐。
9、根据权利要求l的化合物，选自:K(6"甲氧基斗(H甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)娜-7-基氧蜀甲萄环丙基氨基甲酸,酯1-((4-(5<环丙基氨基甲酰基)蔡2-基^8》6-甲氧 脉7-,基)甲基)>环丙基錢甲,酯6-(7-((l-MS^丙萄甲^S)"6-甲^tffr4^ftS》N-甲基l-萘甲醐安6-(7-((l-(二甲基氨萄环丙萄甲ft^)^甲氧基 -4-基氧基)^-甲基l-萘甲鹏6-(7-((l-氨基环丙基)甲氧基)-6^甲氧基喹啉斗基氧基)^N-环丙基-l-萘甲酰胺N-环丙基-6-(7-((l-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)4甲氧基喹啉4-基氧基》l-naphth6-(7-((1 -氨基环丙基)甲氧基>6-甲氧基喹啉-4~基氧基>>^5-甲基异恶唑-3-基H-萘甲翻安6-(7-((l-(二甲基氨萄环丙萄甲氧基》6-甲氧基喹ffr4-基氧基)-N-(5-甲基异恶唑-3-基>1-萘甲,6-(7-((l-氨基环丙蜀甲氧基)-6-甲氧基喹啉_4-基氧基)谷(3-甲基异恶唑-5-基)-l-萘甲翻安6-(7-((l-(二甲基氨萄环丙萄甲氧基)"6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(3-甲基异恶挫-5_基)_1_萘甲醐安6-(7-((1-氨基环丙蜀甲氧基>6-甲氧基喹啉4-基氧基)^-(4-氯-3-(三氟甲基)"苯萄-l-萘甲醐安沖(4-氯-3-(三氟甲蜀苯基>6<7-((1-(二甲基氨萄环丙萄甲氧基>6-甲氧基-喹啉-4-基ft^)-l-萘甲醐安6-(7-((l-(环丙基甲基氨基)环丙萄甲氧基》6-甲氧基喹啉4基氧基》N-甲基-l-萘甲醐安6_(7_((1_((环丙基甲基X甲基)氨蜀环丙蜀甲氧基》6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-l-萘甲醐安N-环丙基-6-(7-((l-(环丙基甲基氨基)环丙基)甲氧基)"6-甲氧基喹啉-4"基氧基)"l-萘甲翻安沖环丙基_6_(7_((1 _((环丙基甲基X甲基)氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-SM)"l-萘甲翻安N-(4-氯-3《三氟甲萄苯基》6-(7-((H环丙基甲基氨萄环丙萄甲氧基)-6-甲 11#4-基 ^)"1-萘甲翻安N-(4-氯-3《三氟甲萄苯基》6"(7《(H(环丙基甲基X甲萄氨蜀环丙基> 甲氧基)"6-甲 1 ^^^>1-萘甲自6-(7-((l-(环丙基甲基氨萄环丙蜀甲M)^甲縫^M-基縫》N-(5-甲基异恶挫_3_基)_1_萘甲翻安- -6-(7-((1 -((环丙基甲基X甲基)氨基)环丙基)甲氧基)"6-甲氧基喹脉4-基氧基)"N-(5-甲基异恶唑-3-基)-l-萘甲翻安1-(4-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基>6^甲氧基喹啉斗基氧基>3-氟苯基>3~(4~氯-3-(三氟甲基)苯基)脲l-(4-氯-3-(三氟甲萄苯基"-(4-(7-((l-(二甲基氨萄环丙萄甲氧基)-6-甲氧基-Pgfr4-基^^》3-氟苯萄服l-(4-(7-((l-氨基环丙蜀甲氧基)"6-甲氧基喹啉4基氧基)-3-氟苯基>3-(5-甲基-异恶唑-3-萄脲1-(4-(7-((1-(二甲基氨蜀环丙萄甲氧基>6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基>3-(5-甲基异恶唑-3-萄脲1-(4-(7-((1-氨基环丙蜀甲氧基>6-甲氧基喹啉4-基氧基)-2-氯苯基"-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲l-(4-氯-3-(三氟甲萄苯基)~3-(2-氯4-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基 4-基 萍萄脲l-(4-(7-((l-氨基环丙萄甲氧基)-6-甲氧基喹啉4基氧基)-2-氯苯基>3-(5-甲基_异恶唑_3-萄脲l-(2-氯-4-(7-((l-(二甲基氨萄环丙蜀甲氧基)"6-甲氧基喹啉-4-基氧萄苯基)_3-(5-甲基异恶唑-3-基)脲或者其药学上可接受的盐。
10、 一种生产权利要求l的贞化，的方法，应用以下化学反应过程<formula>formula see original document page 11</formula>喹唑財材勾架衍生物可以根据如上戶腿的化学过程對班也制备。
11、 一种药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1 9任一项所定义的化合物或者化合物的药学上可接受的盐或者化合物的水合物或者溶剂化物和药学上可接受的载体。
12、 一种iCT^中治疗癌症的方法，戶腿方、 跑撤合药有效量的如权利要求l-9任一项所定义的化合物。
13、 一种M^中治疗血管形成的方法，所述方^a括给药有效量的如权利要求l-9任一项所定义的化合物。
全文摘要
本发明涉及螺(四碳)取代的式I化合物，它们的制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，治疗与血管形成相关的疾病状态的方法，比如与蛋白质酪氨酸激酶相关的癌症，涉及它们作为用于在比如人类的哺乳动物中产生抑制酪氨酸激酶还原作用的作用的药物的用途。
文档编号A61K31/517GK101558055SQ200880000747
公开日2009年10月14日 申请日期2008年2月24日 优先权日2007年3月14日
发明者健 丁, 林莉萍, 陈国庆 申请人:美国爱德程实验室有限公司;中国科学院上海药物研究所;南京爱德程医药科技有限公司