专利名称：醋酸乌利司他片剂的制作方法
醋酸乌利司他片剂本发明涉及用于口服给药的醋酸乌利司他片剂及其制法和应用。
背景技术：
醋酸乌利司他，以前被称为⑶B4914，在本申请的文本中是指17α-乙酰氧基-11 β - (4-Ν, N- 二甲基氨基-苯基)-19"去甲孕甾-4，9- 二烯_3，20- 二酮，其由式I表醋酸乌利司他及其制备方法，描述在例如美国专利No. 4，954，490,5, 073，548和 5，929，262 以及国际专利申请 W02004/065405 和 W02004/078709 中。醋酸乌利司他具有抗孕激素和抗糖皮质激素活性，并已被提出用于避孕、特别是用于紧急避孕，以及用于各种激素疾病的治疗。这种化合物的性质进一步描述在Blithe 等，Steroids. 2003,68(10-13) :1013-7中。到目前为止，已经使用醋酸乌利司他的口服胶囊进行了临床试验(Creinin 等，Obstetrics & Gynecology 2006 ； 108 :1089-1097 ；Levens 等，Obstet Gynecol. 2008，111 (5) :1129-36)。为了增加这种分子的性质和临床益处，对于其改进制剂存在着需求。发明概述本发明涉及醋酸乌利司他的新制剂。更具体来说，本发明涉及微粉化醋酸乌利司他的特殊口服片剂。本发明人现在已经显示，当在特定条件下将醋酸乌利司他配制成片剂时，能够提高醋酸乌利司他的生物利用度，并因此提高其效能。更具体来说，本发明人已进行了许多试验，并发现当使用特定类型和量的赋形剂将醋酸乌利司他配制成口服片剂时， 可以改进这种化合物的性质。因此，本发明涉及用于口服给药的药物片剂，其包含含量为1至18重量％的醋酸乌利司他、以及下列赋形剂含量为50至98. 5重量％的稀释剂，含量为0至10重量％的粘合剂，含量为0. 5至10重量％的崩解剂以及含量为0至10重量％的润滑剂。在优选实施方案中，本发明涉及用于口服给药的药物片剂，其包含含量为3至18 重量％的醋酸乌利司他、以及下列赋形剂含量为60至95重量％的稀释剂，含量为0至10 重量％的粘合剂，含量为1至10重量％的崩解剂以及含量为0至5重量％的润滑剂。在另一个优选实施方案中，本发明涉及用于口服给药的药物片剂，其包含含量为3
不至18重量％的醋酸乌利司他、以及下列赋形剂含量为60至95重量％的稀释剂，含量为1 至10重量％的交联羧甲基纤维素钠以及总量为0至5重量％的润滑剂。在另一个优选实施方案中，本发明涉及用于口服给药的药物片剂，其包含含量为3 至18重量％的醋酸乌利司他、以及下列赋形剂含量为60至95重量％的稀释剂，含量为0 至10重量％ (优选为1至10重量％ )的粘合剂，含量为1至10重量％的交联羧甲基纤维素钠以及含量为0至5重量％的硬脂酸镁。令人吃惊的是，本发明人已经显示，本发明的微粉化醋酸乌利司他制剂不仅表现出用于制造片剂的非常好的药学技术特性(特别是硬度、脆性、稳定性)，而且为醋酸乌利司他提供了显著改进的溶出特性。根据优选实施方案，该制剂包含10重量％的醋酸乌利司他，并且被设计成包含5 至50mg的醋酸乌利司他。本发明的另一个目的涉及制造醋酸乌利司他片剂的方法，所述方法包括将上述成分与醋酸乌利司他混合并形成片剂。本发明的另一个目的在于避孕方法，所述方法包括向需要的对象给药有效量的本发明的片剂。本发明的另一个目的是如上定义的醋酸乌利司他片剂，其作为避孕药。本发明的优选目的是如上定义的醋酸乌利司他片剂，其用于紧急避孕。本发明的另一个目的在于治疗激素疾病例如子宫平滑肌瘤的方法，所述方法包括向需要的对象给药有效量的本发明的片剂。本发明的另一个目的是如上定义的醋酸乌利司他片剂，其作为用来治疗激素疾病的药物。
图1.基于线性和对数线性标度，醋酸乌利司他的平均(士S. D)血浆浓度随时间的变化情况。比较了从包含IOmg醋酸乌利司他的片剂与在120mg微晶纤维素中含有IOmg醋酸乌利司他的胶囊收集到的数据。X-轴时间，单位为小时Y-轴测量到的血浆中醋酸乌利司他的浓度，单位为ng/mL。醋酸乌利司他浓度使用带有串联质谱检测的液相色谱法LC-MS/MS进行测量， 其有效校准范围在0. 100-20. Ong/mL之间。样品在后来使用非特异性放射免疫测定RIA Bioqual Inc重新测定。图2.片剂的溶出特性，所述片剂包含30mg醋酸乌利司他以及下列赋形剂79重
量％乳糖一水合物，5重量％聚乙烯吡咯烷酮，5重量％交联羧甲基纤维素钠和1重量％硬脂酸镁。X-轴时间，单位为分钟Y-轴溶出的组合物％发明详述本发明涉及具有改进性质的醋酸乌利司他新制剂。正如上面所公开的，本发明涉及口服片剂，其包含与特定类型和量的赋形剂的组合的醋酸乌利司他，所述赋形剂为
-稀释剂，-任选的粘合剂，-崩解剂，和-润滑剂。术语“稀释剂”是指可以使用一种稀释剂或使用几种稀释剂的混合物。同样地，术语“崩解剂”是指可以使用一种崩解剂或使用几种崩解剂的混合物。术语“粘合剂”是指可以使用一种粘合剂或使用几种粘合剂的混合物。术语“润滑剂，，是指可以使用一种润滑剂或使用几种润滑剂的混合物。除非另有指明，否则术语“含量为……的稀释剂”与“总量为……的至少一种稀释剂”同义。术语“含量为……的崩解剂”与“总量为……的至少一种崩解剂”同义。术语“含量为……的粘合剂”与“总量为……的至少一种粘合剂”同义。术语“含量为……的润滑剂” 与“总量为……的至少一种润滑剂”同义。正如在实验部分中描述的，所选的赋形剂允许获得具有良好的加工性质(压缩性、流动性)的颗粒以及获得具有以下改进的药学技术特性的片剂良好的硬度范围、低脆性和快速崩解。成分的比例本发明的片剂包含-含量为3至18重量％、优选为5至15重量％、更优选为8_12重量％的醋酸乌利司他，以及下列赋形剂-含量为50至98.5重量％、优选为60至95重量％、更优选为65至92重量％、更优选为70-85重量％的稀释剂；-含量为0至10重量％、优选为1至10重量％、更优选为1.5至8.5重量％的粘合剂；-含量为0.5至10重量％、优选为1至10重量％、更优选为1.5至8.5重量％的崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠，以及-含量为0至5重量％、优选为0.5至4重量％的润滑剂，例如硬脂酸镁。术语“重量％”表示以重量计占组合物总重量的百分数的量。片剂中所述成分的总百分数合计为100。在优选实施方案中，组合物包含5-15重量％、更优选为8-12重量％、更优选为约 10重量％的醋酸乌利司他。本发明的优选组合物包含-含量为5-15重量％、优选为8-12重量％、更优选为约10%的醋酸乌利司他，-含量为65至92重量％的稀释剂，-含量为0至10重量％、优选为1至10重量％的粘合剂，-含量为1至10重量％的交联羧甲基纤维素钠，以及-含量为0.5至5重量％的硬脂酸镁，片剂中上述成分的总百分数为100。在特定实施方案中，醋酸乌利司他以每片1至50mg、优选5至30mg、特别是10或 30mg的剂量使用。
正如在实验部分中所公开的，这些相对量产生了适合为醋酸乌利司他提供改进性质的片剂。具体来说，所展现的结果显示出与胶囊相比，使用片剂提高了生物利用度，并且在权利要求书中定义的赋形剂的特定比率和微粉化改进了溶出特性。稀释剂稀释剂可以从任何可药用的能够增加醋酸乌利司他的体积量以便能够生产实用尺寸的压缩片剂的试剂或试剂的组合中选择。在优选实施方案中，稀释剂选自适合的盐、单糖、二糖、单糖的衍生多元醇及其水合物。术语“单糖的衍生多元醇”表示糖醇例如甘露醇、木糖醇或山梨醇。优选情况下，稀释剂选自磷酸钙、磷酸钠、碳酸钙、碳酸钠、纤维素、微晶纤维素、乳糖一水合物和甘露醇。例如，申请人已进行了研究，用于评估几种不同稀释剂对片剂的影响。测试了不同的批次以评估稀释剂的相对效能。在添加5重量％交联羧甲基纤维素和1 重量％硬脂酸镁后，具有70至85重量％的乳糖一水合物或甘露醇的组合物导致片剂具有出色的外观、压缩和流动性性质。此外，优选情况下，稀释剂选自乳糖一水合物、微晶纤维素和甘露醇。在最优选实施方案中，稀释剂是乳糖一水合物，其含量为65至92重量％、更优选为70-85重量％。优选情况下，稀释剂其他赋形剂的比率(重量％ 重量％)在约5至约25、优选在约7至约18、更优选在约7至约12的范围内。优选情况下，稀释剂醋酸乌利司他的比率(重量％ 重量％ )在约5至约40的范围内。当片剂中存在粘合剂时，稀释剂粘合剂的比率(重量％ 重量％ )优选在约10 至约20的范围内。优选情况下，稀释剂崩解剂的比率(重量％ 重量％ )在约10至约80的范围内。优选情况下，稀释剂润滑剂的比率(重量％ 重量％ )在约20至约90的范围内。粘合剂当存在时，粘合剂可以选自任何可药用的、赋予粉末化物质以粘着特性的试剂 (或试剂的组合)。粘合剂可以选自淀粉、明胶、糖类例如纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素)，并且可以使用天然和合成的胶类(例如藻酸盐)。有利情况下，本发明的片剂的粘合剂选自聚合物。粘合剂可以是天然聚合物材料例如多糖，或合成聚合物例如塑性聚合物。优选情况下，粘合剂是羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。例如，如下文中所述，通过湿法造粒制造了包含1至20重量％的不同粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、羟丙基甲基纤维素或玉米淀粉)的不同片剂。基于这些试验，保留了 1-10重量％的粘合剂的相对量，因为使用其他量获得的某些颗粒不能耐受干燥步骤(粉末的形成)和/或具有较低的溶出特性。聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素给出了最好的结果，因为不论使用何种稀释剂(70至85重量％的乳糖一水合物或甘露醇)，它们都能获得颗粒。聚乙烯吡咯烷酮是特别优选的，因为使用聚乙烯吡咯烷酮获得了非常硬且均勻的颗粒，其能够容易地耐受干燥步骤。因此，在优选实施方案中，粘合剂是或包括聚乙烯吡咯烷酮，优选为1.5%至8. 5 重量％、更优选在3-7重量％之间、最优选为约5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。优选情况下，粘合剂其他赋形剂的比率(重量％ 重量％ )在约0. 025至约 0. 075的范围内。优选情况下，粘合剂醋酸乌利司他的比率(重量％ 重量％ )在约0. 25至约 0. 75的范围内。优选情况下，粘合剂崩解剂的比率(重量％ 重量％ )在约0. 5至约1. 5的范围内。优选情况下，粘合剂润滑剂的比率(重量％ 重量％)在约3至约7的范围内。崩解布丨本发明的片剂包含至少一种例如促进片剂破碎的崩解剂。崩解剂可以选自玉米淀粉、藻酸和交联羧甲基纤维素钠。例如，交联羧甲基纤维素钠可以单独使用或与其他崩解剂组合使用，优选情况下单独使用。由本申请人进行的实验显示，当与本发明的其他成分组合使用时，当以0. 5至10 重量％、优选1至10重量％、优选1. 5至8. 5重量％、更优选4. 5至5. 5重量％或更优选约 5重量％的量存在时，交联羧甲基纤维素钠允许减少崩解时间并保持良好的药物技术特性。优选情况下，崩解剂其他赋形剂的比率(重量％ 重量％ )在约0. 005至约0. 1 的范围内。优选情况下，崩解剂醋酸乌利司他的比率(重量％ 重量％ )在约0. 25至约 0. 75的范围内。优选情况下，崩解剂润滑剂的比率(重量％ 重量％ )在约0. 5至约7的范围内。润滑剂本发明的片剂包含一种或多种润滑剂。润滑剂可以选自硬脂酸、滑石和硬脂酸镁。在优选实施方案中，本发明的片剂至少含有硬脂酸镁，并任选含有滑石。事实上， 本发明人已经显示，硬脂酸镁是防止制造过程中片剂材料粘附于表面以及在醋酸乌利司他片剂制造过程中改进粉末材料的流动特征的最适合的润滑剂。硬脂酸镁可以与其他润滑剂组合使用或单独使用，其含量为0.5至4重量％之间。优选情况下，润滑剂其他赋形剂的比率(重量％ 重量％ )在约0. 01至约0. 06 的范围内。优选情况下，润滑剂醋酸乌利司他的比率(重量％ 重量％ )在约0. 1至约2 的范围内。在具体实施方案中，交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁的比率(重量％ 重量％ ) 在约0. 75至约5的范围内，优选为约5、或在约1至约2的范围内、更优选为约1. 5或1. 7。优选实施方案优选情况下，本发明的片剂包含乳糖一水合物作为稀释剂以及包含聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂。
可选地，本发明的片剂包含甘露醇和纤维素(例如微晶纤维素)作为稀释剂，并且不含任何粘合剂。在更具体的实施方案中，片剂包含5至15重量％醋酸乌利司他，71至87重量％ 乳糖一水合物，4. 5至5. 5重量％聚乙烯吡咯烷酮，4. 5至5. 5重量％交联羧甲基纤维素钠和1至4重量％硬脂酸镁，其中总百分数合计为100。在更具体的实施方案中，片剂包含10重量％醋酸乌利司他，79重量％乳糖一水合物，5重量％聚乙烯吡咯烷酮，5重量％交联羧甲基纤维素钠和1重量％硬脂酸镁。在另一个具体实施方案中，片剂包含约10mg(6.7重量％ )醋酸乌利司他，约 9Img(61重量％ )微晶纤维素，约41mg(27重量％ )甘露醇，约2. 5mg(l. 7重量％ )交联羧甲基纤维素钠，约細g(2. 6重量％ )滑石和约1. 5mg(l重量％ )硬脂酸镁，其中总百分数合计为100。片剂可以以例如5、10、15、20或30mg醋酸乌利司他的剂量制备。制片本发明的片剂可以按照本技术领域中本身已知的技术来制备。适合的方法包括直接压制(“干法混合”)、干法造粒后压制和湿法造粒后干燥并压制。几种方法包括使用压实辊技术例如chilsonator辊压机或滴注辊，或成型、浇铸或挤压技术。所有这些方法本身在本技术领域中是已知的，并且详细描述在例如Lachman等，《工业药剂学理论与实践》(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy),第 11 章(第三版，1986)中，其在此弓丨为参考。本发明的片剂可以有包衣或无包衣，和/或有刻痕或无刻痕。用于生产本发明的片剂的优选方法是湿法造粒工艺。事实上，本发明人已经显示， 这样的方法改进了粉末在压制前的性质，并减小了片剂的尺寸。更具体来说，湿法造粒工艺对混合物产生了更好的药物技术结果、改进了压缩性特征并减小了最终片剂质量。因此，本发明的目的在于制造醋酸乌利司他片剂的方法，所述方法包括将上述成分与醋酸乌利司他进行混合并形成片剂。在优选实施方案中，片剂通过湿法造粒形成，特别是在制备10至30mg醋酸乌利司他片剂、更优选30mg醋酸乌利司他片剂时。所述成分可以同时全部在一起混合，或相继混合。在典型实施方案中，首先将稀释剂(例如乳糖一水合物)、醋酸乌利司他和粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)混合在一起，然后加入纯水。然后在该造粒步骤后进行干燥步骤(例如在约40°c的烤箱中，或在流化空气床上，或在一锅造粒机中)。任选地，然后进行校准步骤，例如使用约600至850 μ m之间的筛，例如SOOym筛或710μπι Frewitt筛。然后加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁用于润滑。然后将获得的制剂压制以得到片剂(压制步骤)。作为该过程的结果，交联羧甲基纤维素(其在造粒步骤后被加入)处于片剂的外相中，从而允许更好的崩解和溶出。在本发明片剂的制备中，可以使用包含稀释剂和粘合剂的商业化混合物，例如 Avicel (微晶纤维素)、Marlac (85%乳糖一水合物和15%玉米淀粉)、或Ludipress (93%乳糖一水合物和7%聚乙烯吡咯烷酮)。在另一个实施方案中，片剂通过直接压制形成，特别是当制备5或IOmg醋酸乌利司他片剂时。当进行直接压制时，可以避免粘合剂的存在。直接压制方法的实例包括覆盖步骤(例如用甘露醇)，然后是加入乌利司他的预混步骤，然后过筛，并在加入微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠后混合。然后通过加入其它赋形剂(例如滑石和硬脂酸镁)进入润滑步骤，然后制片。本技术领域的专业人员当然可以调整这些步骤以获得所需片剂。治疗应用本发明的醋酸乌利司他片剂可用于大量的治疗适应症，包括避孕、包括紧急避孕。本发明的片剂可用于其它适应症，包括但不限于子宫内膜异位、痛经、子宫平滑肌瘤、子宫肌瘤、特发性或由自发或医原性凝血障碍引起的过量子宫出血(月经过多)、脑膜瘤、激素疾病例如激素响应性癌、内分泌激素依赖性肿瘤、乳腺癌和子宫内膜增殖的抑制。此外，还考虑到了为其它抗孕激素药物提供类似制剂，例如在国际专利申请 W02008/083192或W02008/067086中描述的抗孕激素药物。本发明的其他特点和优点将在下面的实施例中公开，所述实施例应该被当作说明性的，而不限制本申请的范围。
实施例^MM 1 诵i寸擺法诰粒牛产的30mg醋酸乌利司他,片剂制备了含有下述成分的30mg醋酸乌利司他片剂表1:
权利要求
1.用于口服给药的药物片剂，所述片剂包含含量为3至18重量％的醋酸乌利司他、以及下列赋形剂含量为60至95重量％的稀释剂，含量为0至10重量％的粘合剂，含量为1 至10重量％的交联羧甲基纤维素钠以及含量为0至5重量％的硬脂酸镁，重量％表示以重量计占组合物总重量的百分数的量。
2.权利要求1的片剂，其中粘合剂的含量为1至10重量％。
3.权利要求1或2的片剂，其中稀释剂的含量为65至92重量％。
4.权利要求1到3任一项的片剂，其中粘合剂的含量为1.5至8. 5重量％。
5.权利要求1到4任一项的片剂，其中交联羧甲基纤维素钠的含量为1.5至8. 5重量％。
6.权利要求1到5任一项的片剂，其中硬脂酸镁的含量为0.5至4重量％。
7.权利要求1到6任一项的片剂，其包含10重量％的醋酸乌利司他。
8.权利要求1到7任一项的片剂，其包含5至30mg的醋酸乌利司他。
9.权利要求1到8任一项的片剂，其中稀释剂选自单糖、二糖、单糖的衍生多元醇及其水合物。
10.权利要求9的片剂，其中稀释剂选自乳糖一水合物和甘露醇。
11.权利要求1到10任一项的片剂，其中粘合剂选自聚合物。
12.权利要求11的片剂，其中粘合剂选自羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
13.权利要求1到12任一项的片剂，其中稀释剂是乳糖一水合物且粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
14.权利要求1到13任一项的片剂，其包含6至12重量％的醋酸乌利司他、71到87 重量％的乳糖一水合物、4. 5到5. 5重量％的聚乙烯吡咯烷酮、4. 5到5. 5重量％的交联羧甲基纤维素钠和1到4重量％的硬脂酸镁。
15.权利要求14的片剂，其包含10重量％的醋酸乌利司他、79重量％的乳糖一水合物、5重量％的聚乙烯吡咯烷酮、5重量％的交联羧甲基纤维素钠和1重量％的硬脂酸镁。
16.制备权利要求1到15任一项的醋酸乌利司他片剂的方法，所述方法包括将所述成分与醋酸乌利司他混合，并优选通过湿法造粒或通过直接压制形成片剂。
全文摘要
本发明涉及用于口服给药的药物片剂，其包含醋酸乌利司他以及下述赋形剂含量为50至98.5重量％的至少一种稀释剂，含量为0至10重量％的至少一种粘合剂，含量为0.5至10重量％的至少一种崩解剂，以及含量为0至10重量％的至少一种润滑剂。
文档编号A61K31/56GK102245173SQ200980149309
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月8日 优先权日2008年12月8日
发明者丹尼斯·吉凯尔, 伊莲娜·吉亚尔, 埃林·盖纳, 玛丽安娜·昂里翁, 赛琳·哥那卡梅内 申请人:Hra医药实验室