专利名称：生物可吸收的发泡组织敷料的制作方法
生物可吸收的发泡组织敷料
背景技术：
1.发明领域本发明大体上涉及组织处理系统，并且特别地涉及用于制造和使用可倾倒的和/ 或可注入的凝胶或形成凝胶的溶液的方法、系统和组合物。2.相关技术的描述临床研究和实践已经显示，在接近组织部位处提供减压加强和加速组织部位处的新组织的生长。这种现象的应用有很多，但减压的应用在处理伤口方面尤其成功。这种处理(在医学界经常被称为“负压伤口治疗”、“减压治疗”或“真空治疗”)提供了很多益处， 包括上皮组织和皮下组织从健康组织朝向组织部位的迁移、更快地愈合和增强肉芽组织的形成。减压通常通过多孔垫或其他歧管装置被应用于组织。多孔垫包含能够将减压分配至组织并且能够引导从组织抽取的流体的小室或孔。多孔垫经常被结合入具有有助于处理的其它成分的敷料中。典型地，多孔垫或其他歧管装置的尺寸被设计以配合存在的伤口并且被放置为与伤口接触。然后，当伤口开始愈合并且变小时，垫或装置被较小的片状敷料周期性地更换。 虽然使用多孔垫或其他歧管装置的减压治疗已经非常成功，但是这种方法仍然存在各种困难。例如，可能难以获得对充分填充伤口来说合适的宽度、长度或深度的多孔垫或其他歧管装置。此外，当去除多孔垫或其他歧管装置时，也可能除去健康组织，由此导致对组织部位的进一步的创伤。之前已经提出，使用生物可降解材料制造多孔垫或其他歧管装置，由此消除将其从组织部位除去的需要。此外，其他人已经尝试制造不同形状的生物可降解聚合物的各种方法。然而，在所有这些方法中，生物可降解聚合物都被预先形成为特定的形状。然而，不同的伤口具有不一致的形状和尺寸。Cavi-Care 是由 Smith&N印hew Healthcare Limited 生产的作为二组分室温硫化泡沫的泡沫敷料，其中聚二乙基硅氧烷基底与钼催化剂和氢气释放剂混合，它们共同反应成被倾倒到伤口上的与伤口形状一致的形式。Cavi-Care 不是生物可降解的并且必须被定期地除去和清理。泡沫Cavi-Care 敷料不是多孔到足以用于减压治疗。因此，存在对与伤口的确切形状一致的生物可吸收组合物的需要，其中该组合物可以起到敷料的作用。本发明满足了这种需要。概述这些和其他需要通过被设计为容易地与组织部位的尺寸和形状一致的生物可吸收组织敷料的使用得到满足。因此，在最广的意义上，本发明提出用于制造和使用以各种配置的凝胶或形成凝胶的溶液的组合物、方法和系统。根据本发明的第一实施方案是包含形成气体的致孔剂和凝胶或形成凝胶的溶液的可流动的生物可吸收组织敷料。根据本发明的另一个实施方案是用于制备上述组织敷料的药盒，其包含在第一容器中的形成气体的致孔剂混合物以及在第二容器中的凝胶或形成凝胶的溶液或用于凝胶或形成凝胶的溶液的脱水成分。根据本发明的另一个实施方案是使用上述敷料处理哺乳动物的组织部位的方法， 其包括混合形成气体的致孔剂与凝胶或形成凝胶的溶液，以产生可流动的发泡混合物，然后在发泡混合物发泡时将发泡混合物传送至组织部位上。根据本发明的另一个实施方案是用于将减压组织处理应用于组织部位的减压传送系统，其包括上文描述的药盒、减压源和歧管。在这些实施方案中，歧管包括减压传送管， 其中减压管包括近端、远端和经管延伸的管腔，其中近端与减压源流体连通而远端与敷料流体连通。参照下文的附图
和详细描述，本发明的其他目的、特征和优点将变得明显。示例性实施方案的详细描述这些实施方案被足够详细地描述，以使本领域技术人员能够实施本发明，并且应理解，可以采用其他实施方案并做出逻辑结构、机械、电和化学的改变，而不背离本发明的精神或范围。为了避免对于本领域技术人员实施本文描述的实施方案来说不必要的细节， 本说明书可能省略了某些对于本领域技术人员来说已知的信息。因此，下面的详细说明不应以限制性的意义来理解，且示例性实施方案的范围仅由所附权利要求限定。在此说明书的上下文中，术语“减压”一般指比正经受处理的组织部位处的环境压力小的压力。在多数情况下，此减压将小于患者所处位置的大气压。尽管术语“真空”和 “负压”可以用于描述应用于组织部位的压力，但应用于组织部位的实际压力可以显著大于通常与绝对真空相关的压力。与本命名法一致，减压或真空压力的增加是指绝对压力的相对降低，而减压或真空压力的降低是指绝对压力的相对增加。描述组织的减压处理的各种方法和组合物在以下的专利公布中描述W008091521A2、W008042481A2、W008036361A2、 W008036359A2、W008036162A2、W008013896A2、W007143060A2、W007133556A2、 W007133555A2、 W007106594A2、 W007106592A2、 W007106591A2、 W007106590A2、 W007106589A2、W007092397A2、W007067685A2、W005033273A2、W005009488A2、 W004105576A2, W004060148A2, W003092620A2, W003018098A2, W00061206A1, W00038755A2, US20070123895、US7351250、US7346945、US7316672、US7279612、US7214202、US7186244、 US7108683、US7077832、US7070584、US7004915、US6994702、US6951553、US6936037、 US685682U US6814079,US6767334, US6695823 和 US6135116。除非上下文以其他方式明确表明，否则如本文所使用的，单数形式“一(a)”、“一 (an)”和“该(the)”意图也包括复数形式。此外，除非上下文以其他方式明确表明，否则 “或”的使用意图包括“和/或”。本申请基于可以被倾倒或注入组织部位中的组织敷料的开发，其中敷料具有足够的孔隙率，使得其可以被用作支架，减压处理可以通过该支架来应用。在某些实施方案中，本申请涉及包含形成气体的致孔剂以及凝胶或形成凝胶的溶液的可流动的生物可吸收组织敷料。如本文所使用的，致孔剂是可溶解的颗粒，其在组织工程结构的制造期间被结合入组织工程结构中，然后被溶解而在所述结构中留下孔。形成气体的致孔剂(也称为气体发泡致孔剂)在被溶解时形成诸如二氧化碳的气体，其中该气体通过发泡形成所述结构中的孔。
这些实施方案不限于任何具体的形成气体的致孔剂。在某些实施方案中，致孔剂是酸和诸如碳酸盐的盐的混合物。碳酸盐和酸混合时形成二氧化碳。碳酸盐的实例包括碳酸氢铵、碳酸氢钠和碳酸钙。使用碳酸钙可以得到比使用碳酸氢钠更结实的泡沫状物，这是因为Ca+2离子可以与普遍使用的阴离子凝胶如藻酸盐或泊洛沙姆形成非共价交联。如本领域中已知的，泊洛沙姆是非离子型两性三嵌段共聚物，其也被称为Pluronics 。参见例如美国专利第3，925，241号。可用于本发明的Pluronic 的非限制性的实例是Pluronic F127。 通过将半水合硫酸钙加入敷料中也可以获得交联刚度。这些实施方案也不限于与盐混合的任何特定的酸。技术人员可以选择对于任何具体的应用来说合适的酸，而无需过度的实验。在某些实施方案中，酸是柠檬酸。在这些组织敷料中，碳酸盐和酸可以以化学计量的量被使用。也设想，碳酸盐和酸在某些情况下以非化学计量的量被使用。通常，凝胶表观上是固体材料并且具有固体的结构粘聚力。凝胶可以是多于一种化合物或结构的均勻混合物或非均勻混合物。形成凝胶的溶液可以是能够形成凝胶的液体溶液。对本领域的技术人员来说将容易地明显的是，通过改变制剂中的材料的分子量和百分比浓度可以获得期望的粘度范围。例如，可以通过使用低分子量材料或低百分比浓度的材料或两者的组合来获得具有低粘度的凝胶。相反地，可以通过使用较高分子量材料和较高的百分比浓度来获得高粘度凝胶。可以通过相应地改变分子量和百分比浓度来获得中间粘度。应用不限于用于凝胶或形成凝胶的溶液的材料的任何具体的化学组合物。这些组合物可以包含但不限于在水合之后自发地形成凝胶的材料、需要交联剂形成凝胶的材料以及类似物。此外，凝胶的化学组合物可以包含能够形成粘稠水溶液的水溶性聚合物或也可以形成粘稠溶液的非水溶性的水可溶胀的聚合物。在某些实施方案中，凝胶或形成凝胶的溶液可以由溶解在合适的溶剂中的一种或多种生物可吸收材料制造，即，其降解副产物可以被生物同化或通过身体中的自然路径被排泄的生物相容材料。在另一个实施方案中，凝胶或形成凝胶的溶液包含一种或多种非生物可吸收材料。在又一个实施方案中，凝胶或形成凝胶的溶液包含生物可吸收材料和非生物可吸收材料两者。凝胶或形成凝胶的溶液还可以是热致可逆的，即它们可以随温度的升高从液体变化成凝胶。已知主要由聚氧丙烯和聚氧乙烯组成的聚合物在被结合入水溶液时形成热致可逆的凝胶。这些聚合物具有在接近体温的温度时从液态变成凝胶态的能力。参见例如Roy， S. ^A, 2001, Antimicrob Agents Chemother 45:1671—1681。因此，凝胶或形成凝胶的溶液可以包含但不限于以下材料中的一种或多种乙烯基聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、多糖、聚(环氧乙烷)、聚乙二醇、丙烯酰胺聚合物、 合成的以及天然的聚氨基酸、乙交酯聚合物、聚乙醇酸、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚氨酯、 聚磷腈、聚(乙二醇)_聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物、多羟基酸、乙二醇/交酯共聚物、聚碳酸酯、聚酐、多原酸酯、聚缩醛、可降解的聚氰基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚富马酸酯及其衍生物或盐。在一个实施方案中，凝胶或形成凝胶的材料包含聚氧乙烯-聚乙二醇聚合物。
乙烯基聚合物可以是选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、交酯、聚交酯和聚乙烯醇的组的一种或多种。此外，凝胶或形成凝胶的溶液的材料可以包含一种或多种多糖，例如纤维素或纤维素衍生物、葡糖胺多糖、琼脂、果胶、藻酸、葡聚糖、淀粉或壳聚糖。设想淀粉可以呈任何形式，包括α-直链淀粉和支链淀粉。合适的葡糖胺多糖包括透明质酸、软骨素、4-硫酸软骨素、6-硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、硫酸肝素和肝素。凝胶或形成凝胶的溶液还可以包含一种或多种蛋白，例如胶原、明胶、白蛋白和纤连蛋白。此外，凝胶或形成凝胶的溶液的材料中的一种或多种可以共价地或非共价地交联以形成凝胶。这例如通过使用诸如戊二醛的双官能试剂发生。交联还可以通过光聚合被引发。例如，使不饱和基团暴露可以导致交联，所述不饱和基团包括乙烯基、烯丙基、肉桂酸酯、丙烯酸酯、二丙烯酸酯、低聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、低聚甲基丙烯酸酯或其他生物学可接受的可光聚合基团。此外、交联可以通过温度升高发生。例如，引发自由基聚合的材料可以在生理温度下发生交联。这样的材料包括例如具有或不具有四甲基乙二胺的过硫酸钾；具有或不具有三乙醇胺的过氧化苯甲酰；以及具有亚硫酸氢钠的过硫酸铵。非共价交联可以在带负电荷的化合物和带正电荷的化合物之间发生。例如，带负电荷的聚丙烯酸酯可以与带正电荷的壳聚糖混合，导致聚合物的交联以及凝胶的强化。在某些实施方案中，凝胶或形成凝胶的溶液包含Pluronic F127、聚丙烯酸酯、 泊洛沙姆、聚乙二醇、壳聚糖、胶原、明胶、透明质酸或其组合。在具体的实施方案中，凝胶或形成凝胶的溶液包含聚丙烯酸酯和壳聚糖的组合。这些实施方案的组织敷料还可以包含不形成气体的致孔剂，例如为敷料增加额外的孔隙率。本领域已知的作为致孔剂的任何化合物可以潜在地用于这些敷料，包括盐类、糖类、明胶球或石蜡球。在某些实施方案中，不形成气体的致孔剂是盐。应用不被盐的类型限制，只要盐具有合适的粒度并且在流体，即气体、液体或可流动的材料中能够溶解，所述流体包括但不限于胶体、液体、浆料、悬浮液、粘稠凝胶、糊剂、油灰和粉碎固体粒子。本文使用的合适的盐的实例包括但不限于氯化钠和氯化钾。不形成气体的致孔剂还可以是糖，例如蔗糖(sucrose)、蔗糖(saccharose)或任何其他糖。当然，所得到的孔的尺寸取决于所使用的致孔剂体系的类型。例如，如果致孔剂体系是盐，那么所得到的孔径近似是所使用的盐颗粒的尺寸。然而，如果致孔剂体系是形成气体的体系，如采用碳酸盐和酸，那么所得到的孔径取决于碳酸盐和酸颗粒的尺寸以及所产生的气体的量。因此，可以使用任何方法控制致孔剂体系的尺寸，包括但不限于筛分和离心。在一个实施方案中，致孔剂体系通过一个或多个筛进行筛分，以产生具有某个尺寸的颗粒。因此，孔径将至少是通过筛分所产生的颗粒的尺寸。此外，所使用的致孔剂体系的量以及致孔剂体系的粒度将控制所得到的多孔凝胶的百分比孔隙率。当然，由操作者所优选的百分比孔隙率可以取决于诸如以下的因素在凝胶或形成凝胶的溶液内使用的材料(例如生物可吸收聚合物)的机械性能、期望的细胞浸润、伤口愈合或组织处理物质的存在或不存在以及类似因素。在一个实施方案中，百分比孔隙率是至少约50%。在另一个实施方案中，百分比孔隙率是约70%。
典型地，由本文采用的致孔剂体系产生的孔径是约50微米至约1，500微米。在一个实施方案中，孔径在约100微米至约500微米之间。在另一个实施方案中，孔径在约100 微米至约250微米之间。在某些实施方案中，组织敷料还包含增加敷料的机械强度的结构。非限制性的实例包括微球或纤维或两者。用于结合入敷料中的微球可以通过本领域已知的任何手段被制备。例如，微球可以通过如本领域已知的喷雾法、双水相法或油/水乳液法被制备。在水包油乳液法中，至少一种生物可吸收聚合物被溶解在溶剂中以形成第一混合物。然后聚合物混合物被加入到优选含有表面活性剂的水溶液中，并且被剧烈搅拌。然后蒸发掉溶剂，留下所得到的微球。微球中的孔可以使用气体发泡致孔剂来形成(Kim TK等人，2006，Biomaterials 27: 152-159)。用于微球的生物可吸收聚合物可以包括但不限于交酯、聚交酯(PLA)、乙交酯聚合物、聚乙醇酸(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、乙二醇/交酯共聚物、聚己内酯 (PCL)、聚羟基丁酸酯、聚氨酯、聚磷腈、聚(乙二醇)-聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物、 多羟基酸、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酐、聚氨基酸、多原酸酯、聚缩醛、可降解的聚氰基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚富马酸酯、可降解的聚氨酯、诸如白蛋白、胶原、血纤蛋白的蛋白、合成的以及天然的聚氨基酸、多糖例如藻酸盐、肝素，以及糖单元的其他天然存在的生物可降解聚合物。在某些实施方案中，所述结构包含聚交酯(PLA)、聚乙醇酸(PLG)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚乙二醇-PLA、PLA-聚己内酯(PCL)、多原酸酯、聚磷腈或聚磷酸酯。在更具体的实施方案中，微球包含PLA PCL共聚物，其中PLA与PCL的比可以在1000 1至 1 100的范围。在一个实施方案中，PLA PCL共聚物的比是约90 10。在另一个实施方案中，PLA PCL共聚物的比是约80 20。在又另一个实施方案中，PLA PCL共聚物的比是约70 30。此外，微球的尺寸可以是对于操作者来说便利的任何尺寸。在一个实施方案中，微球尺寸在约50微米至约2，500微米之间。在另一个实施方案中，微球在约100微米至约 1，000微米之间。在又一个实施方案中，微球在约250微米至约500微米之间。微球的尺寸可以通过任何手段，包括但不限于筛分和离心来进行控制。在一个实施方案中，微球通过一个或多个筛进行筛分以产生具有某个尺寸的微球。短纤维也可以被结合入组织敷料中以用于强化。纤维可以通过本领域已知的任何手段被制造。纤维还可以由与上文刚描述的微球相同的成分被制造，所述成分包括但不限于聚交酯(PLA)、聚乙醇酸(PLG)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚乙二醇-PLA、PLA-聚己内酯(PCL)、多原酸酯、聚磷腈或聚磷酸酯。纤维可以与本发明的任何实施方案共同使用，并且因此可以在具有或不具有生物可吸收微球、各种致孔剂体系以及类似物的情况下被用于减压治疗系统。在某些实施方案中，敷料还包含生物活性剂，即可以改善处理结果的化合物或元素(例如铁)。实例包括营养补充剂、抗生素、小(< 2000mw)有机化合物(例如血清素、前列腺素、前列腺环素、血栓素、组胺)、肽类(例如缓激肽)、核酸(例如适配体或基因载体) 以及蛋白，例如生长因子。这些实施方案不限于任何具体的生长因子的使用。在这些实施方案的范围内的潜在使用的生长因子的实例包括生长激素(GH)、骨形态发生蛋白(BMP)、
9转化生长因子-a (TGF-a)、TGF-i3、成纤维细胞生长因子(FGF)、粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)、白细胞介素、肿瘤坏死因子-a (TNF-α )或神经生长因子(NGF)。生长因子可以来源于任何物种，包括人类。在某些实施方案中，组织敷料包含哺乳动物细胞。实例包括胚胎干细胞、成体干细胞、诱导性多潜能干细胞、上皮细胞、内皮细胞、间充质细胞、肌细胞、成纤维细胞、软骨细胞、脂肪细胞或骨细胞。细胞可以是任何哺乳动物物种的，包括人类。上文描述的组织敷料中的任意一种可以为了分配和制备的简便而以药盒形式被制备。因此，本发明还涉及用于制备上文描述的组织敷料的药盒。药盒包括在第一容器中的形成气体的致孔剂混合物和在第二容器中的凝胶或形成凝胶的溶液或用于凝胶或形成凝胶的溶液的脱水成分。在某些实施方案中，药盒还包含用于使用敷料处理组织部位的说明书。在多个实施方案中，致孔剂是酸和碳酸盐的混合物。碳酸盐可以是例如碳酸氢铵、 碳酸氢钠或碳酸钙。这些实施方案也不限于与盐混合的任何具体的酸。在某些实施方案中， 酸是柠檬酸。应用不限于用于凝胶或形成凝胶的溶液的材料的任何具体的化学组合物。在某些实施方案中，凝胶或形成凝胶的溶液包含Pluronic F127、聚丙烯酸酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、壳聚糖、胶原、明胶、透明质酸或其组合。在这些药盒的多个实施方案中，第二容器还包括增加敷料的机械强度的结构。这样的结构的非限制性的实例包括微球或纤维，如上文讨论的。这些药盒中的某些还包含生物活性剂，例如抗生素或生长因子。其他药盒还包含哺乳动物细胞，如上文讨论的。上文描述的组织敷料可以被用于处理脊椎动物例如哺乳动物(包括人类)中的组织部位。因此，在某些实施方案中，本发明涉及使用上文描述的组织敷料处理哺乳动物的组织部位的方法。方法包括混合形成气体的致孔剂与凝胶或形成凝胶的溶液，以产生可流动的发泡混合物，然后在发泡混合物发泡时将该发泡混合物传送至组织部位上。敷料中利用的生物活性剂或细胞可以在任何时间与凝胶或形成凝胶的溶液组合。 此外，生物活性剂可以通过例如以下而被共价地或非共价地结合至凝胶或形成凝胶的溶液交联剂的使用、特定的反应性基团的引入、静电相互作用、亲水性相互作用、疏水性相互作用、通过使用例如链霉亲和素的分子的附接或通过使用共价相互作用和非共价相互作用的组合。发泡混合物可以通过任何合适的方法被传送至组织部位上。在某些实施方案中， 发泡混合物通过将混合物倾倒或注入至组织部位上而被传送至组织部位。在其他实施方案中，发泡混合物通过借助减压传送系统的歧管传送管进行传送而被传送至组织部位。歧管传送管可以是与减压被从其传送的管相同的或不同的。发泡凝胶或形成凝胶的溶液因此被倾倒、散布或注入组织部位内或其上，并在该组织部位处原位形成凝胶。在一个实施方案中，在将凝胶或形成凝胶的溶液放置入伤口中之前，使致孔剂体系完全反应，即致孔剂体系已经停止发泡并且不能够形成另外的孔。在
10另一个实施方案中，凝胶或形成凝胶的溶液在致孔剂体系仍然发泡时被放置在伤口内/其上。所得到的凝胶应当具有足够的所增加的机械强度，使得凝胶和由致孔剂体系形成的孔将在减压环境中大体上保持它们的形状，因此允许空气和/或液体流过孔。在这些方法中的某些方法中，形成气体的致孔剂还包括增加敷料的机械强度的结构。合适的结构的实例包括微球和切断纤维。在多个实施方案中，凝胶或形成凝胶的溶液是热致可逆的。这样的敷料在敷料被注入或倾倒时是特别有用的，因为敷料将保持液态直到其在组织部位处受热。这些方法可以在任何脊椎动物组织部位上使用，例如在哺乳动物包括人类上的组织部位上使用。在某些实施方案中，组织部位包括哺乳动物上的暴露的伤口。这样的伤口的实例包括急性外科伤口、压疮、外伤性伤口、糖尿病伤口、皮肤移植物、开放性腹部伤口或烧伤。组织部位还可以是缺损的部位，所述缺损例如先天性缺损或由于组织的除去导致的缺损，例如由于癌症或感染。本发明的方法包括利用组织敷料促进生长以填充这样的缺损。在这些方法的某些实施方案中，组织部位是内部部位，并且发泡混合物被透皮传送至组织部位。任何内部部位都可以被这些方法处理，包括内部器官。在某些实施方案中， 组织部位在骨上。这些组织敷料可以在减压处理中被利用，只要敷料包含足以在混合物停止发泡之后产生多个流动通道的开放的孔。在这些实施方案中，方法还包括使用盖布覆盖敷料并且通过敷料将减压应用于伤口部位。在这些方法中的某些方法中，减压通过歧管传送至伤口部位。在这些实施方案中， 歧管包括减压传送管，其中减压管包括近端、远端和经管延伸的管腔，其中近端与减压源流体连通而远端与敷料流体连通。在利用减压的方法的某些实施方案中，组织部位和凝胶被由柔性物质制造的并且在大多数情况下由不可渗透的材料制造的盖布覆盖，因此阻挡或减慢液体或气体的传输。 盖布将在组织部位和凝胶的表面上延伸并且延伸超出伤口的边缘。至少一个减压传送管被放置在盖布下方并且从盖布下方延伸出来。减压传送管被放置为与减压源流体连通，减压源优选包括通过与减压源流体连通而被安全地放置在真空下的罐。现在已知的或今后发现的减压治疗装置的任何结构和配置可以被用于这些方法。 在一个实施方案中，组织部位和凝胶被由柔性物质制造的并且优选由不可渗透的材料制造的盖布所覆盖，因此阻挡或减慢液体或气体的传输。盖布将在组织部位和凝胶的表面上延伸并且延伸超出伤口的边缘。至少一个减压传送管被放置在盖布下方并且从盖布下方延伸出来。减压传送管被放置为与减压源流体连通。然后将减压治疗应用于伤口。当然，治疗性处理的减压的频率和水平取决于身体的位置、组织部位的尺寸和形状、凝胶的组成以及被应用于部位的各种成分(如果有的话) 的种类。此外，取决于治疗方案，减压治疗可以是基本上连续的应用或循环的，使得其随着时间推移使压力波动。在又一个实施方案中，歧管被放置在凝胶敷料上。敷料和/或歧管促进减压基本上均勻地分配在整个组织部位上。然后将减压治疗应用于伤口，压缩凝胶并且将微球机械地压入组织部位(305) 中。微球的使用是有益的，这是因为紧贴伤口的机械压力促进肉芽形成，由此缩短愈合和/ 或组织生长时间。在另外的实施方案中，本发明涉及用于将减压组织处理应用于组织部位的减压传送系统。该系统包括上文提出的用于制备组织敷料的药盒、减压源和歧管。在这些实施方案中，歧管包括减压传送管，减压传送管包括近端、远端和经管延伸的管腔。管的近端与减压源流体连通，而远端与敷料流体连通。在这些实施方案的某些中，歧管还包括适合于将上文描述的敷料传送至组织部位的第二管。在以下的实施例中描述了优选的实施方案。从对如本文公开的本发明的说明书或实践的考虑，在本文的权利要求的范围内的其他实施方案将对于本领域的技术人员来说是明显的。意图是说明书连同实施例一起仅被视为是示例性的，本发明的范围和精神由实施例之后的权利要求表明。棚列1.舰啦械成汽侧&孔剤_糖綱Φ細_通过首先制备^%&Pluronic F127 (BASF Corporation)制备包含微球和热致可逆的凝胶的可倾倒的原位发泡制剂。选择Pluronic F127的百分比，因为以前的研究已经表明，观％在37°C下缓慢地胶凝，而30% Pluronic F127在室温下胶凝过夜。通过将 2. 9g的F127溶解在IOmL H2O中制备IOmL的Pluronic F1127。在冷冻器中放置过夜以辅助溶解。使0. 9g 碳酸钙(Sigma, Incorporated)和 0. 55g 柠檬酸(J. Τ. Baker)相结合，使得所得到的致孔剂体系以干重计是F127的50%的量。制备生物可吸收微球，并且将约5mL 与致孔剂体系混合。将200 μ 1 H2O加入到F127溶液中，然后将该F127加入到微球致孔剂体系混合物中。手动混合，使致孔剂体系与F127溶液反应。将混合物转移至37°C水浴中保持10分钟。放置在组织部位中，连接于V.A.C 治疗系统，并且使用盖布密封。应用减压。鉴于上述内容，应看到获得了本发明的一些优势且得到了其它的优势。由于对上述方法和组成可做出各种变化而并不偏离本发明的范围，因此意图是以上描述中包含的和附图中示出的所有物质应被解释为示例性的，而不应以限制性意义来解释。本说明书中所引用的所有参考文献在此通过引用被并入。本文对参考文献进行讨论仅意在概括作者所做出的论断，而并未承认任何参考文献构成了现有技术。申请人保留对所引用的参考文献的准确性和针对性提出质疑的权利。
权利要求
1.一种可流动的生物可吸收组织敷料，包含形成气体的致孔剂以及凝胶或形成凝胶的溶液。
2.如权利要求1所述的敷料，其中所述致孔剂是酸和碳酸盐的混合物。
3.如权利要求2所述的敷料，其中所述酸是柠檬酸。
4.如权利要求2所述的敷料，其中所述碳酸盐是碳酸氢铵、碳酸氢钠或碳酸钙。
5.如权利要求1所述的敷料，其中所述凝胶或形成凝胶的溶液包含Pluronic F127、 聚丙烯酸酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、壳聚糖、胶原、明胶、透明质酸或其组合。
6.如权利要求1所述的敷料，其中所述凝胶或形成凝胶的溶液包含聚丙烯酸酯和壳聚糖的组合。
7.如权利要求1所述的敷料，其中所述凝胶或形成凝胶的溶液是热致可逆的。
8.如权利要求1所述的敷料，还包含不形成气体的致孔剂。
9.如权利要求8所述的敷料，其中所述不形成气体的致孔剂是盐。
10.如权利要求9所述的敷料，其中所述盐是氯化钠或氯化钾。
11.如权利要求8所述的敷料，其中所述不形成气体的致孔剂是糖。
12.如权利要求1所述的敷料，还包含增加所述敷料的机械强度的结构。
13.如权利要求12所述的敷料，其中所述结构是微球或纤维。
14.如权利要求12所述的敷料，其中所述结构包含聚交酯(PLA)、聚乙醇酸(PLG)、聚 (丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚乙二醇-PLA、PLA-聚己内酯(PCL)、多原酸酯、聚磷腈或聚磷酸酯。
15.如权利要求1所述的敷料，还包含增加所述敷料的刚度的化合物。
16.如权利要求15所述的敷料，其中所述化合物是半水合硫酸钙。
17.如权利要求1所述的敷料，还包含生物活性剂。
18.如权利要求17所述的敷料，其中所述生物活性剂是抗生素。
19.如权利要求17所述的敷料，其中所述生物活性剂是生长因子。
20.如权利要求19所述的敷料，其中所述生长因子是生长激素(GH)、骨形态发生蛋白 (BMP)、转化生长因子- α (TGF- α )、TGF-β、成纤维细胞生长因子(FGF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子/ 分散因子(HGF/SF)、白细胞介素、肿瘤坏死因子-a (TNF-α )或神经生长因子(NGF)。
21.如权利要求1所述的敷料，还包含哺乳动物细胞。
22.如权利要求21所述的敷料，其中所述哺乳动物细胞是胚胎干细胞、成体干细胞、诱导性多潜能干细胞、上皮细胞、内皮细胞、间充质细胞、肌细胞、成纤维细胞、软骨细胞、脂肪细胞或骨细胞。
23.如权利要求21所述的敷料，其中所述哺乳动物细胞是人类细胞。
24.一种用于制备权利要求1所述的组织敷料的药盒，所述药盒包含在第一容器中的形成气体的致孔剂混合物以及在第二容器中的凝胶或形成凝胶的溶液或用于凝胶或形成凝胶的溶液的脱水成分。
25.如权利要求M所述的药盒，其中所述致孔剂是酸和碳酸盐的混合物。
26.如权利要求25所述的药盒，其中所述酸是柠檬酸。
27.如权利要求25所述的药盒，其中所述碳酸盐是碳酸氢铵、碳酸氢钠或碳酸钙。
28.如权利要求M所述的药盒，其中所述凝胶或形成凝胶的溶液包含 Pluronic F127、聚丙烯酸酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、壳聚糖、胶原、明胶、透明质酸或其组合。
29.如权利要求M所述的药盒，其中所述第二容器还包括增加所述敷料的机械强度的结构。
30.如权利要求四所述的药盒，其中所述结构是微球或纤维。
31.如权利要求M所述的药盒，还包含生物活性剂。
32.如权利要求31所述的药盒，其中所述生物活性剂是抗生素。
33.如权利要求31所述的药盒，其中所述生物活性剂是生长因子。
34.如权利要求28所述的药盒，还包含哺乳动物细胞。
35.一种使用权利要求1所述的敷料处理哺乳动物的组织部位的方法，所述方法包括混合所述形成气体的致孔剂与所述凝胶或形成凝胶的溶液，以产生可流动的发泡混合物， 然后在所述发泡混合物发泡时将所述发泡混合物传送到所述组织部位上。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述发泡混合物通过将所述混合物倾倒或注入到所述组织部位上而被传送至所述组织部位。
37.如权利要求35所述的方法，其中所述发泡混合物通过借助减压传送系统的歧管传送管进行传送而被传送至所述组织部位。
38.如权利要求35所述的方法，其中所述凝胶或形成凝胶的溶液是热致可逆的。
39.如权利要求35所述的方法，其中所述形成气体的致孔剂还包括增加所述敷料的机械强度的结构。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述结构是微球或纤维。
41.如权利要求35所述的方法，其中所述组织部位包括所述哺乳动物上的暴露的伤
42.如权利要求41所述的方法，其中所述暴露的伤口是急性外科伤口、压疮、外伤性伤口、糖尿病伤口、皮肤移植物、开放性腹部伤口或烧伤。
43.如权利要求35所述的方法，其中所述组织部位是内部部位，并且所述发泡混合物被透皮传送至所述组织部位。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述组织部位在骨上。
45.如权利要求35所述的方法，其中所述敷料包含在所述混合物停止发泡之后产生多个流动通道的开放的孔。
46.如权利要求34所述的方法，还包括使用盖布覆盖所述敷料并且通过所述敷料将减压应用于所述伤口部位。
47.如权利要求46所述的方法，其中通过歧管将所述减压传送至所述伤口部位， 所述歧管包括减压传送管，其中所述减压管包括近端、远端和经所述管延伸的管腔， 其中所述近端与减压源流体连通，而所述远端与所述敷料流体连通。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述发泡混合物通过所述减压传送管被传送至所述组织部位。
49.如权利要求47所述的方法，其中所述歧管还包括第二管，其中所述发泡混合物通过所述第二管被传送至所述组织部位。
50.如权利要求35所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
51.一种用于将减压组织处理应用于组织部位的减压传送系统，所述系统包括权利要求M所述的药盒、减压源、和歧管，所述歧管包括减压传送管，其中所述减压管包括近端、远端和经所述管延伸的管腔，其中所述近端与所述减压源流体连通，而所述远端与所述敷料流体连通。
52.如权利要求51所述的减压传送系统，其中所述歧管还包括第二管，所述第二管适合于将权利要求1所述的敷料传送至组织部位。
全文摘要
提供了一种可流动的生物可吸收组织敷料，其包含形成气体的致孔剂以及凝胶或形成凝胶的溶液。还提供了用于制备上文描述的组织敷料的药盒。还提供了使用上文的敷料处理哺乳动物的组织部位的方法。还提供了用于将减压组织处理应用于组织部位的减压传送系统。
文档编号A61L15/36GK102264400SQ200980152490
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月23日 优先权日2008年12月31日
发明者阿切尔·安布罗休 申请人:凯希特许有限公司