专利名称：用于诱导程序性细胞死亡的方法
技术领域：
本发明通常涉及用于诱导或促进非caspase依赖性细胞凋亡和抑制mTOR活性的方法。本发明还涉及与异常/不需要的细胞生长和/或增殖相关的疾病和状况的治疗。
背景技术：
程序性细胞死亡是进化上保守的途径，其的激活导致能量依赖性细胞自杀机制。 在文献中通常描述了两种形式的程序性细胞死亡，细胞凋亡或caspase依赖性细胞死亡和非caspase依赖性细胞死亡。Caspase依赖性凋亡是两种程序性细胞死亡类型中被更好表征的途径，以致术语程序性细胞死亡和凋亡通常可交替使用。Caspases介导细胞凋亡涉及一组蛋白酶，caspases的顺序激活，并且可以通过如FAS和TNFR的死亡受体的结扎激活 (外在途径)，或通过线粒体去极化激活(内在途径)。具有促凋亡(Bak、Bax等)和抗凋亡成员(Bcl2、Bclx)的Bcl2蛋白家族控制线粒体的完整性，并且，采用内在途径的决定取决于外部线粒体膜中促凋亡和抗凋亡成员的比率。非Caspase依赖性细胞死亡包括当细胞在不存在capase激活下死亡时发生的事件。自我吞噬是表征最多的非caspase依赖性程序性细胞死亡途径，并经常被称为型程序性细胞死亡。它涉及自噬体的受控形成，双膜细胞质囊泡，其可与溶酶体融合因而导致在自噬体内分子的消化。自我吞噬被Akt-mTOR途径控制并涉及关键蛋白例如Beclin-I和第 III类PI3激酶。它是一条激活的途径以促进细胞生存，但是由于调用的固有机制，也可以导致细胞死亡。其它用于非caspase依赖性细胞死亡的途径，包括非caspase依赖性细胞凋亡综述于Hail et al，2006中。众多研究显示大部分化疗药剂通过激活细胞凋亡途径诱导细胞死亡，由于高细胞内抗凋亡阻滞剂如XIAP水平而抵抗细胞凋亡是化疗抗性的主要原因。实际上，如XIAP的细胞凋亡阻滞剂的分子或药物靶向导致反向的化疗抗性(参见，例如，Alvero et al,2006 ； Kluger et al，2007)。异常的细胞生长和/或增殖也与多种疾病状况相关并且在细胞凋亡诱导剂治疗应用上的兴趣越来越大。如本文所描述的，本发明人识别了一类异黄酮化合物，其诱导人类细胞中的非 caspase依赖性非自噬程序性细胞死亡，因此开创了一系列新型治疗途径。
发明内容
根据一方面，提供一种用于诱导或促进细胞中非caspase依赖性细胞凋亡的方法，该方法包括向细胞施用有效量的式(I)化合物
权利要求
1. 一种用于诱导或促进细胞中非caspase依赖性细胞凋亡的方法，该方法包括向该细胞施用有效量3-(4-羟基苯基)-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇，结构为
2.权利要求1的方法，其中向细胞施用该化合物在半体内或体外进行。
3.权利要求1的方法，其中向细胞施用该化合物在体内进行。
4.权利要求1-3任一的方法，其中该细胞不为癌症细胞。
5.权利要求1-4任一的方法，其中该细胞选自心肌细胞或免疫细胞。
6.一种用于抑制细胞中mTOR活性的方法，该方法包括向该细胞施用有效量3-(4-羟基苯基)-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇，结构为
7.权利要求6的方法，其中向细胞施用该化合物在半体内或体外进行。
8.权利要求6的方法，其中向细胞施用该化合物在体内进行。
9.权利要求6-8任一的方法，其中mTOR活性的抑制包括mTOR的脱磷酸作用。
10.一种用于治疗或预防疾病或状况的方法，该方法包括向需用药的受体给予有效量 3-(4-羟基苯基)-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇，结构为
11. 一种用于治疗或预防疾病或状况的方法，该方法包括向需用药的受体给予有效量 3-(4-羟基苯基)-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇，结构为OMe或其药学上可接受的盐或衍生物，可选地与一种或多种药学上可接受的稀释剂、佐剂和/或赋形剂联合，其中该化合物在受体的至少一个细胞中抑制mTOR活性。
12.权利要求10或11的方法，其中该细胞不为癌症细胞。
13.权利要求10-12任一的方法，其中该细胞为增殖T细胞。
14.权利要求10-13任一的方法，其中该疾病或状况与异常或另外不需要的细胞生长或增殖相关。
15.权利要求10-14任一的方法，其中该疾病或状况选自器官狭窄、再狭窄、移植排斥反应、类风湿关节炎、T细胞白血病、自身免疫性疾病、和移植或移植排斥反应。
16.权利要求15的方法，其中用于治疗器官狭窄或再狭窄的该化合物或包括该化合物的组合物被涂层或另外与支架结合以导入冠状动脉。
17.权利要求16的方法，其中该支架可如此，其中该化合物或组合物可经历一段时间而从支架中洗脱以实现所需的结果。
18.权利要求17的方法，其中该自身免疫性疾病选自硬化、银屑癣、狼疮、类风湿关节炎、阿狄森氏病、传染性单核细胞增多症、塞泽里氏综合症和Epstein-Barr病毒感染。
19.一种用于治疗或预防与异常或另外不需要的细胞生长和/或增殖相关的疾病或状况的药剂，该药剂包括(3-(4-羟基苯基)-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇，结构为OMe或其药学上可接受的盐或衍生物。
20. 一种用于递送至少一种活性药剂至受体细胞或组织的可植入医疗装置，其中该至少一种活性药剂包括3-(4-羟基苯基)-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇，结构为
21.权利要求20的医疗装置，其中该化合物被涂层或另外结合该装置以将该化合物给予至该细胞或组织。
22.权利要求20或21的医疗装置，其中该装置为药物洗脱支架。
23.3-(4-羟基苯基)-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇，结构为
24. 3-(4-羟基苯基)-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇，结构为OMe或其药学上可接受的盐或衍生物用于制造用于治疗或预防疾病或状况的药物的用途， 其中该化合物在受体的至少一个细胞中诱导或促进非caspase依赖性细胞凋亡和/或抑制 mTOR活性。
25.用于诱导或促进非caspase依赖性细胞凋亡和/或抑制细胞中mTOR活性的组合物，该组合物包括3-(4-羟基苯基)-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇，结构为
26. 一种用于治疗或预防受体疾病或状况的组合物，该组合物包括3-(4-羟基苯基)-4- -甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇，结构为
全文摘要
本发明涉及用于诱导或促进细胞中非caspase依赖性细胞凋亡的方法，该方法包括向细胞施用有效量如本文所描述的式I化合物。本发明还涉及通过给予需用药的受体有效量的式I化合物而治疗或预防疾病和失调的方法，其中该化合物在受体的至少一个细胞中诱导或促进非caspase依赖性细胞凋亡。
文档编号A61P37/00GK102596196SQ200980152701
公开日2012年7月18日 申请日期2009年10月19日 优先权日2008年10月22日
发明者亚伦·杰姆斯·哈斯本德, 伊万·M·泰勒, 吉尔·摩尔, 大卫·布朗 申请人:诺沃根研究控股有限公司