血液过滤装置和方法

专利名称：血液过滤装置和方法
血液过滤装置和方法发明领域和背景
本发明涉及一种用于过滤生物流体的装置，和更具体的，涉及一种自洁过滤装置，其能够除去循环血浆中多余的水。肾脏过滤了血液和除去多余的流体，矿物质和废物。它们还产生了激素来保持骨头强度和血液动态平衡。当肾不能进行这些正常的功能时，有害的废物积聚在体内，血压会升高，身体会保持多余的流体，并且不产生足量的红血球。同样，肾衰竭需要治疗来校正或者弥补这样的衰竭。当肾脏处于不再能够发挥日常生活所必需的功能水平，直到其中肾功能小于正常的无病肾脏功能的大约10%时，会发生终末期肾病(ESRD)。一种相当低的血管小球过滤率通常是通过血清中的肌氨酸酐水平来间接确定的。ESRD最常见的原因是糖尿病。ESRD的症状可以包括例如无意识的体重变轻，恶心或者呕吐，通常的患病感，疲劳，头痛，尿量减少， 易于瘀伤或者渗血，吐血或者便血，升高的血尿氮(BUN)水平和降低的肌氨酸酐清除率。因为ESRD患者不能充分的排泄出保留在体内的流体，水和其它流体，直到它们在透析过程中通过超滤除去(从体内除去多余的流体)。因此，随着肾功能的降低，流体体积超负荷，并且血压升高。导致流体超负荷的另外一种主要的原因(其会受益于超滤)是充血性心力衰竭 (CHF)，其仅次于局部缺血性心脏病，动脉粥状硬化或者遗传疾病。归因于心脏泵衰竭，肾脏具有减少的流量，这导致了血压升高和流体超负荷。透析例行的是对于急慢性肾衰竭患者进行的，其具有ESRD或者CHF相关的流体超负荷。该方法包括从血液中除去废物和流体(其通常是由肾脏来消除的)。透析还可以用于曝露于有毒物质的人员，来防止发生肾衰竭。这里可以进行两种类型的透析血透析和腹膜透析。血透析包括通过超滤除去流体，使得游离的水和一些溶解的溶质横跨(across) 隔膜移动，产生压力梯度。血透析利用了逆流流动，其将横跨隔膜的浓度梯度保持在最大， 并且提高了透析的效率。血液是通过称作动静脉(AV)瘘管的特定类型的入口来采集的，其通常是通过外科手术来置于手臂中的。在入口已经设立之后，排出血液，虽然大的血透析机在专门的透析液溶液中清洗血过滤筒，这调整了溶质浓度和除去了废物和流体。该“清洁的”血液然后返回血液流中。血透析通常一周进行三次，并且每次处理持续3-5个或者更多个小时。因为血透析装置(例如隔膜，泵)的正确维护是关键的，因此血透析部分通常作为处理中心来进行。血透析可能的并发症可以包括肌肉抽筋和低血压，其是由于除去了过多的流体和/或过快的除去了流体而引起的。腹膜透析使用腹膜隔膜来过滤血液。腹膜透析是如下来进行的通过外科手术将专门的、柔软的空心管置于接近肚脐更低的腹部中。将称作透析液溶液的溶解在水中的矿物质和糖的混合物慢慢灌注到腹腔中，并且在腹中放置指定的时间，在此期间透析液流体吸收了通过腹膜的废物、毒素和额外的水。在几小时之后，将该含有来自血液的废物的用过的溶液通过管子从腹部排出。然后将该腹部重新填充新的透析溶液，并且重复这样的循环。该排出和重新填充的过程称作交换。患者通常每天进行4-6次透析溶液的交换。腹膜透析最常见的问题是腹膜感染，或者腹膜炎。虽然透析是一种常用方法，但是它具有几种缺点，包括流体平衡损伤，需要专门的膳食，高血压，心理问题，该心理问题是因为每周需要进行几次透析处理(每次几小时)这样的生活方式改变而造成的。已经进行了几种尝试来发明这样的系统，其克服了透析装置的至少一些前述的局限。US5037385和10/922478公开了一种可植入的腹膜透析装置。前述的系统包括了一种可植入的腹膜尿液泵系统和一种可植入的透析液灌注系统。当使用时，该装置具有植入腹腔中的半透性存储器。该存储器接收了血液废物，并且经由泵通过一种或多种管道排出到生物膀胱中，其是一种复杂的排列。US5902336描述了另外一种可植入的系统，其使用超滤装置来从肾衰竭患者的血液中除去低到中分子量的溶质和流体。在这种系统中，流体通过到动脉和/或静脉的入口， 在患者的脉管系统和患者的膀胱或者尿道之间流动。同样，这种系统需要外科手术来将金属或者硬塑料装置附加到软的生物组织(动脉或者静脉)上，这种方法经常产生不期望的副作用例如脉管剪切/撕裂，凝块，纤维化，感染和血栓症。此外，这样的系统需要将泵安装到患者体内。还考虑了基于移植的或者植入的生物活性细胞或者组织的类似于肾透析的功能， 并且骨髓已经被假定为一种潜在合适的位置，这归因于它能够容忍外来的抗原和它能够使用循环系统。骨髓是一种免疫豁免的位置，并因此能够用于将外来材料引入到主体中。这样的例子公开在US6463933中，其描述了一种方法，用于通过将生物活性物质引入到骨头或者骨髓中，来将该生物活性物质传递给哺乳动物，该活性物质包括细胞，组织，核酸，带菌者， 蛋白质或者药物组合物。’ 933提到的一种实施方案，涉及到将肾细胞植入到骨髓中用于透析，但是这样的系统远未实现。非生物植入(其不具有上述缺点例如凝块，感染，组织坏疽，肿瘤形成和血栓症， 并且避免了撕裂问题)仍然在长期摸索中，并且不能满足需要。虽然本发明仍在实践中，但是本发明人已经发明了一种非生物透析装置，其被设计用于植入到患者的骨髓中，并且提供了超滤的血浆，由此克服了前述的现有装置的局限。

发明内容
根据本发明的一方面，这里提供一种过滤装置(BFD)，其能够植入到患者的骨髓中。该装置包括装置体(作为收集器或者筒而形成，其被配置用于植入到受治疗者的骨髓中)，和布置在该装置体之中或者之上的过滤器材料。该装置体被配置来将骨髓血液引导通过所述过滤器，以使得废物被该过滤器截留，而水和溶质通过其中，由该装置体收集，并且从血液中除去。根据在下述的本发明一种优选实施方案中另外的特征，该装置进一步包括管道， 用于将从血液中除去的水和溶质导入到膀胱、泌尿生殖器(Genito-Urinary，⑶)系统或者存储器中。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该装置保持了在流入到骨髓和过滤器材料中的血液流之间的压力梯度。该压力梯度足以将多余的水导入到膀胱或者GU系统中，同时截留了所述的大分子。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，所述的过滤器材料选自这样的组合物，其适于从循环的骨髓血液流中提取水。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该装置另外包含笼罩(cage)，其包容着该收集器 / 筒(collector/cartridge)。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该笼罩用于保护收集器/筒来防止骨头组织向内生长。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该笼罩包含钛和/或羟磷灰石，其用于模拟在收集器/筒中的网状骨质(cancellous growth)生长，由此促进了该收集器/ 筒的骨整合(osteointegration)。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该笼罩涂覆有钛和/或羟磷灰石， 用于模拟网状骨质生长，由此促进了该收集器/筒的骨整合。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该管道/管子是与可植入的过滤器材料流体连通的；该管道/管子包含流体连通装置，来将所收集的水传输到患者的膀胱或者⑶系统。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该装置用于植入到骨头的骨髓位置中，该骨头选自长骨，优选邻近或者处于高于患者膀胱或者GU系统的位置的骨头，包括髂嵴，肋骨，胸骨，臀骨，小臂骨和上臂骨。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该管道/管子用于重力辅助流动到膀胱/GU系统中。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该过滤器材料能够经受大约 200mmHg的流体压力。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该装置采用这样的尺寸，形状，材料和过滤器组合物类型，来植入到骨髓中的位置上，以使得该过滤流体实现足够梯度的压力， 而不需借助于泵。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该过滤器材料的最小表面表面积是 0. 5cm2 ο根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该过滤器材料的截留分子量是大约 5 KDa 和大约 50 KDa0根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该过滤器材料至少部分的包含金
jM ο根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该金属是带电的和/或带有磁性的。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该金属是带负电的，来排斥蛋白质结垢。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该金属是顺磁性的。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该金属包含选自下面的生物相容性材料单或者多不锈钢合金，镍钛合金，钴-铬合金，钼合金，钨-铼合金，或者其任意的组
5口 O根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该过滤器材料包括生物相容性聚合物物质。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该过滤器是皱纹化的，褶状的，圆柱形的，圆锥形的，螺旋形的，涡卷形的或者平坦的片或者空心纤维，或者其任意的组合。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该生物相容性聚合物物质(其是生理学上可接受的物质)选自聚丙烯腈，聚砜，聚醚砜，聚乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯，聚四氟乙烯，聚酯，聚丙烯，聚醚醚酮，尼龙，聚醚-嵌段共聚-聚酰胺聚合物，聚氨酯例如脂肪族聚醚聚氨酯，聚氯乙烯，热塑性塑料，氟化乙烯丙烯，纤维素，胶原质，有机硅或者其任意的组合。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该管道/管子的直径是大约1-大约 30mm和大约5-大约10mm。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该管道/管子的长度是大约5-大约 40 cm和大约10-大约20 cm。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该装置体是由选自下面的生物相容性材料制成的聚酯，聚丙烯，PTFE，ePTFE, PEEK,尼龙，聚醚-嵌段共聚-聚酰胺聚合物，聚氨酯例如脂肪族聚醚聚氨酯，PVC，PAN，PS，聚醚砜，聚乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，聚甲基丙烯酸羟甲基酯(PHMMA)，热塑性塑料，FEP，纤维素，挤出的胶原质，有机硅或者其任意的组合。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该管道/管子连接到膀胱和/或GU 系统上，来便于流体的排泄。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该装置包括自洁机构，用于清洁该过滤器ο根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该装置进一步包含泵系统，其提供了高压梯度和流量。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该泵还自洁了过滤器的结垢物质。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该过滤器提供有这样的机构，其用于连续的疏通蛋白质和脂质凝块。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，所述机构是一种团状机构，用于提供蠕动/泵送功能来撞击凝块；一种微螺旋桨机构，用于提供正压和负压来提高静水压 (hydrostatic pressure)，改进过滤和撞击凝块；洗涤器机构，用于从过滤器侧面上剥离过滤器堵塞物；包含可充能的松弛压电线的增强机构；该线用于产生电诱导振荡来定期清洁该过滤器；包含至少两个圆筒或者片的机构，用于彼此相靠移动以使得过滤器孔清洁 ’海绵状机构，用于主动清洁该过滤器；电透析逆转机构，用于逆转沿着所述组件的电流，由此除去从一个循环到另一循环的结垢和污垢成分。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该装置进一步包含可充电电源。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该过滤器是圆柱形配置的，该洗涤器被配置成环形，来从该圆柱形配置的过滤器侧面剥离过滤器堵塞物。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该洗涤器包括缠绕着过滤器结构侧面的线；该线是由形状记忆合金制成的；该线用于可逆的沿着所述侧面延伸，用于剥离过滤器堵塞物。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该过滤器用于可逆的改变其形状。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该装置包括海绵状机构，用于通过扭曲、绞干或者压榨来主动诱导流动和过滤器清洁。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该装置进一步包含电透析逆转机构，其包括电压转换装置，用于可逆的改变横跨隔膜的电势差，由此促进过滤器的疏通。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该泵系统包括(a)微泵，用于在透过物腔中产生正压；(b)微阀，用于可逆的密封该透过物腔；(c)控制器，用于根据预定方案来控制所述微泵和微阀；和(d)电池，用于为微泵、微阀和控制器提供能量。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该微泵用于在装置体的透过物腔中诱导负压推动。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该过滤器包括至少一个水能透过的隔膜片。该隔膜片具有第一面和第二面，以使得(i)截留物腔插入到该隔膜片的第一侧面层；和(ii)透过物腔插入该隔膜片的第二侧面层。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该装置进一步包含部分的分散或者固定在隔膜片的透过物腔侧中的生物相容性亲水材料；该材料用于提供横跨(across)隔膜的提高的静水压梯度，其大于在不存在该材料时横跨相同的隔膜所获得的梯度。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该装置体包括至少一个截留物腔， 其曝露于循环血液。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该装置体包括至少一个防泄漏歧管，其与透过物腔以流出物连接。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该过滤器布置在过滤器筒中，其包括(a)多个棒，该棒具有纵向排列的延长的空心隔膜纤维；(b)至少一个透过物腔，其与所述纤维的外壁液体接触；(c)布置在空心纤维中的多个截留物腔；(d)分散在至少一个透过物腔中的生物相容性亲水材料。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，所述的筒组件包含实心棒隔膜排列，另外其中该棒的外壁形成了截留物腔，和该棒的内壁形成了透过物腔。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该实心隔膜棒的内部至少部分的包含亲水材料，其在透过物腔和截留物腔之间提供了提高的静水压梯度。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该隔膜包含选自下面的生物相容性聚合物物质聚丙烯腈，聚砜，聚醚砜，聚乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯，聚四氟乙烯，聚酯，聚丙烯，聚醚醚酮，尼龙，聚醚-嵌段共聚-聚酰胺聚合物，聚氨酯例如脂肪族聚醚聚氨酯，聚氯乙烯，热塑性塑料，氟化乙烯丙烯，纤维素，胶原质，有机硅或者其任意的组合。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，所述组件进一步包含在透过物腔和患者的泌尿膀胱和/或者GU系统之间流体连接的排水口。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该组件用于血透析。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该组件用于超滤。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该隔膜涂覆有至少一种生物相容性亲水材料。
根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该隔膜中插入有至少一片生物相容性亲水材料。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该生物相容性亲水材料是生理学上可接受的衍生物，选自聚乙烯醇，乙烯醇-乙烯共聚物，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸羟乙酯， 聚甲基丙烯酸羟乙酯，聚酰胺丙烯酸酯，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，壳质，壳聚糖，褐藻酸和凝胶或者其任意组合。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该装置用于植入到具有大约40mm Hg静水压的骨髓中，该组件不需要借助于泵而实现了用于过滤流体的足够的梯度压力。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该装置用于通过腹腔镜手段来植入。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该装置提供有这样的机构，该机构用于控制药物向该截留物腔中的释放。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该药物选自麻醉药、电解质和消炎药。根据本发明的另一方面，这里提供一种过滤血液的方法。该方法包括将血液过滤装置植入受治疗者的骨髓中，该血液过滤装置包括过滤器，用于捕集流过骨髓的血液中的废物，并且将水和溶质送到膀胱、GU系统或者存储器中。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该血液过滤装置(BFD)包含(i)收集器/筒，其尺寸或者形状适于植入到患者的骨髓中；(ii)容纳在该收集器筒中的过滤器材料；(iii)管道/管子，用于将所收集的水传输到患者的膀胱或者泌尿生殖器(⑶)系统； 和(iv)装置，用于在原位运行中，在骨髓和过滤器材料中的血液流之间提供静水压梯度， 该压力梯度足以将多余的水导向膀胱或者GU系统，同时截留所述的大分子；
根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，植入是在患者骨髓中的。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，该方法进一步包括在骨髓和过滤器材料中的血液流之间原位施加静水压梯度，该静水压梯度足以将多余的水导出血液，同时截留血液和所述大分子，由此治疗终末期肾病。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，血液的过滤是对于患有CHF或者 ESRD的受治疗者进行的。根据在所述的优选的实施方案中另外的特征，药物植入是经由微创技术来进行的。本发明通过提供血液过滤装置而成功的解决了目前已知的构造的缺点，该血液过滤装置能够从流过骨髓的血液中过滤废物和大分子。除非另有指示，否则这里所用的全部科技术语具有与本发明所属领域的技术人员通常的理解相同的含义。虽然类似于或者等价于此处所述的这些的方法和材料能够用于本发明的实践或者试验中，但是合适的方法和材料在下面进行描述。在相矛盾的情况中，将以该专利申请文件(包括定义)为准。另外，所述的材料、方法和实施例仅仅是示例性的，而非用于限制。


本发明在此参考附图来仅仅作为示例性进行描述。现在具体详细的参考附图，要强调的是具体所示的内容是为了举例和仅仅出于示例性讨论本发明优选的实施方案的目的，并且提出来提供据信是最有用的和容易理解本发明的原理和概念方面的说明的内容。 在这点而言，没有试图表示出比理解本发明的基本原理所必需的内容更详细的本发明的结构细节，带有附图的说明使得本领域技术人员更明白本发明的几种形式如何用于实践中。在附图中
图1是植入到患者体内的一种血液过滤装置的主示意图。图2是容纳在植入到患者体内的笼罩中的一种血液过滤装置体的主示意图。图3是根据本发明的实施方案，用于治疗终末期肾病的血液过滤装置的可选择性视图的示意图。图4是植入到髂嵴骨髓中的本发明一种血液过滤装置的示意图。图5是血液过滤装置可选择的实施方案的图的例证。图6是该血液过滤装置可选择的实施方案的示意图。图7是一种示意图，说明了团状结构或者机构的泵送动作，其进行了血液过滤装置的自洁。图8是一种微螺旋桨辅助的机构的示意图，该机构用于自洁血液过滤装置。图9A是一种泵辅助的血液过滤装置的示意性横截面图。图9B是图4A的包含微螺旋桨系统的泵辅助的血液过滤装置的示意性横截面图。图IOA和IOB是用于自洁该血液过滤装置的一种洗涤器辅助的机构的等大图。图IlA和IlB是用于自洁该血液过滤装置的一种形状记忆线辅助的机构的等大图。图12是用于自洁该血液过滤装置的一种压电辅助的机构的示意性横截面图。图13是一种海绵状结构的示意图，该结构本身充当了主动过滤器，并且具有用于自洁的机构。图14A是该可植入的螺旋形缠绕的超滤隔膜组件的横切面图，该组件具有位于外部的亲水材料。图14B是该可植入的螺旋形缠绕的超滤隔膜组件的纵切面图，该组件具有位于外部的亲水珠子。图15A是该可植入的螺旋形缠绕的超滤隔膜组件的横切面图，该组件具有位于内部的亲水珠子。图15B是该可植入的螺旋形缠绕的超滤隔膜组件的纵切面图，该组件具有位于内部的亲水珠子。图16是该可植入的延长的空心纤维超滤隔膜组件的横切面图，该组件具有位于外部的亲水珠子。图17是该可植入的延长的空心纤维超滤隔膜组件的横切面图，该组件具有位于内部的亲水珠子。图18是植入到兔子体内的血液过滤装置的所选择实施方案的例证。
具体实施例方式
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本发明是一种装置，其可以用于过滤流过骨髓的血液。具体的，本发明可以用于弥补或者校正衰竭的肾功能。本发明的原理和操作可以参考附图和附加的说明而更好的理解。在详细的解释本发明的至少一种实施方案之前，应当理解本发明并非将它的应用限制到在下面的说明或者实施例的例证中的细节中。本发明能够是其它实施方案或者能够以不同的方式来实践或者进行。同样，应当理解这里所用的措词和术语是用于说明性目的， 不应当认为是限制性的。已经进行了诸多的尝试来发明一种透析装置，其没有常规血透析和腹膜透析方案的局限。虽然这些尝试中的一些已经产生了可有效的用于透析中的装置，但是非生物植入 (其不限于凝块，感染，组织坏疽，肿瘤形成和血栓症，并且避免了撕裂问题)仍然是长期摸索，没有满足的需要。本发明人提出了一种具有过滤器的非生物装置，其植入到受治疗者的骨髓中，并且可有效的用于过滤血液血浆，同时克服了现有技术装置的上述局限。因此，根据本发明的一方面，这里提供了一种装置，其用于过滤受治疗者例如人的血浆。这样的装置可用于血液透析，并因此可用于补充或者替代ESRD和CHF的肾功能。该装置(在此也称作血液过滤装置或者BFD)包括了装置体(其被配置来部分的或者完全的植入到受治疗者的骨髓中)和布置在该装置体之中或者之上的过滤器，该过滤器被配置来过滤流过所述骨髓的血液。该装置体可以经由使用骨头锚，螺钉、钉子、插针、胶水等来连接到或者植入到任何骨头中。该装置体优选植入到骨髓区域中，但是应当理解该装置体不需要完全植入到骨髓区域中，只要在骨髓血液和过滤器之间建立流体连通就行(即，将过滤器曝露于流过骨髓的血液)。因此，本发明人还设计了部分的植入，其中带有过滤器的装置体的一端处于骨髓区域中，另一端处于骨头之外。骨头的例子包括但不限于长骨，髂嵴，肋骨，胸骨，臀骨，小臂骨和上臂骨。邻近或者处于高于患者膀胱或者GU系统的位置的骨头是优选的。该装置体可以具有适于部分的或者完全的植入到骨头的骨髓区域中的任何形状和任何尺寸。例如，在髂嵴内的植入中，该装置体可以是圆柱体，直径为大约0. 5 cm,长度是 10-20 cm或者更高。该装置体可以由例如生物相容性材料制成，例如聚酯，聚丙烯，PTFE， ePTFE, PEEK，尼龙，聚醚-嵌段共聚-聚酰胺聚合物，聚氨酯例如脂肪族聚醚聚氨酯，PVC, PAN, PS，聚醚砜，聚乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，聚甲基丙烯酸羟甲酯(PHMMA)，热塑性塑料，FEP,纤维素，挤出的胶原质，有机硅或者其任意组合。该本发明的装置还可以包括布置在该装置体之上的笼罩(cage)结构。这样的笼罩结构被配置来用于为该装置体提供另外的载体(例如通过进一步将它固定到骨头组织) 和/或用于防止骨头向该装置体内生长，同时支持骨整合(osteointegration)。这样的笼罩可以由钛构成，并且涂覆有羟磷灰石。本发明装置的过滤器是水和溶质能透过的，和是高于预定尺寸的血液细胞和分子 (例如蛋白质，糖(carbohydrates)等等)不能透过的。本发明装置的过滤器优选的截留尺寸是5-50 kDa，即，本发明所用过滤器的不同构造具有这样的孔尺寸和排列，其限制了高于5 kDa, 10 kDa, 15 kDa, 20 kDa, 25 kDa, 30 kDa,35 kDa,40 kDa，45 kDa 或者 50 kDa 的分子
通过所述的过滤器。该过滤器优选被配置来承受200mm Hg或者更高的压力，而不撕裂，并且最小表面积是0.5 cm2，虽然5-10 cm2的更大的表面积是优选的。这样的表面积可以通过将过滤器卷绕成棒或者通过将它折叠成三维结构来实现。该过滤器可以包含任何适于这样的目的材料，例子包括金属、合金、聚合物、陶瓷或者其组合。金属或者合金过滤器可以包含不锈钢，镍钛合金，钴-铬合金，钼合金，钨-铼合金或者其任意组合。聚合物过滤器可以包含聚丙烯腈，聚砜，聚醚砜，聚乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯，聚四氟乙烯，聚酯，聚丙烯，聚醚醚酮，尼龙，聚醚-嵌段共聚-聚酰胺聚合物，聚氨酯例如脂肪族聚醚聚氨酯，聚氯乙烯，热塑性塑料，氟化乙烯丙烯，纤维素，胶原质，有机硅或者其任意组合
该过滤器可以是机织的或者非机织的构造。用于生产机织的或者非机织的过滤器的方法是本领域公知的。当布置在装置体之中或者之上时，可以假定该过滤器具有任何适于过滤的构造， 包括平坦构造，螺旋形构造，皱褶构造，棒构造等等。该过滤器可以带电和/或带有磁性或者进行处理来降低过滤器截留的物质的附着性。例如，该过滤器可以带负电来使得血浆蛋白质的附着性最小。本发明的装置进一步包括流体管道来将该装置体连接到膀胱，泌尿生殖器(⑶) 系统，或者布置在体内或者体外的存储器(例如收集袋)。该管道可以是直径为大约ι-大约30mm，优选大约5-大约IOmm的管子。该管子的长度可以是大约5-大约40 cm或者优选大约10-大约20 cm。对该装置体和过滤器进行设计，以使得水和溶质(和低于过滤器截留尺寸的分子)移动通过该过滤器，并且从血液循环中滤出(过滤器透过物)，同时废物被过滤器截留 (过滤器截留物)。通过了该过滤器的水然后通过管道从体内导出，该管道将该装置体连接到膀胱、泌尿生殖器(GU)系统或者存储器。在这样的事实下，即，流过骨髓的血液流产生了 40mmHg或者更高的过滤器压力梯度，和该过滤器面积可以实质上主要是棒形或者辊构造， 则可以通过本发明的装置每24h时间除去最小250cc的水。这样量的水足以产生有益的临床效果，特别对于CHF患者来说更是如此。为了提高过滤，该本发明的装置还可以包括增压机构例如泵等，虽然如此处所述， 骨髓血压对于被动过滤来说是足够的，而不需要压力梯度升高机构。这样的机构进一步的说明在下面参考附图来提供。为了减少过滤器堵塞(结垢)，本发明的该装置优选包括用于清洁过滤器表面的机构，这样的机构可以包括泵、刮刀/洗涤器，超声波发射器等等。这样的机构进一步的说明在下面参考附图来提供。沉积在过滤器上的物质可以经由这样的机构清除返回到骨髓血液中，在这里将它降解。该骨髓特别适于这样的目的，因为该骨髓将过滤和防止这种废物进入到血液流中。该材料将沉积到骨髓中，在这里它将经历降解，并且通过内生系统例如巨噬细胞和酶而“清理掉”。
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本发明的该装置还可以包括无线通讯单元(其可以布置在所述装置体中)，用于将装置状态和过滤速率传送到体外控制单元。该控制单元可用于根据从传感器传送的数据来控制装置运行例如过滤器除垢，压力梯度(在具有主动压力梯度机构例如泵的装置的情况下)，该传感器布置在装置体之中或者之上或者管道中。无线通讯和运行可以使用本领域技术人员公知的RF、磁性或者超声波通讯方案来进行。本发明的该装置可以无需任何控制功能(小型装置)来运行，或者它可以作为闭环或者开环装置来运行。在闭环构造中，该植入的装置可以并入到反馈循环中(其根据从血液中除去的水和溶质的量而调整了压力梯度)。所除去的水量可以经由布置在装置体或者管道中的传感器来测量，横跨过滤器的压力梯度的调整因此可以经由布置在该装置体中的微处理器来控制，并且控制了压力梯度产生机构例如泵。在开环构造中，流体流动传感器数据可以送到体外处理和控制单元。该处理单元首先可以基于初始过滤速率，由本领域技术人员进行校正。该加工单元如果需要可以定期重新校正(例如一年一次或者几次)。该本发明的装置还可以包括指示剂机构，用于提醒受治疗者或者治疗医师过滤器堵塞或者过滤器失效。在该装置构造包括泵机构的情况中，过滤器堵塞可以经由泵背压的升高来检测。这样的升高可以无线中转到体外报警/控制单元。过滤器失效可以通过将标记染料混入到过滤器中来检测。过滤器击穿将导致这样的染料出现在尿液中。虽然使用过滤器清洁机构例如此处所述的那些将确保长的使用循环，但是超过延长的时间(例如数月，数年)的使用会使得过滤器更换成为必需。为了解决这样的需要，本发明的该装置优选将过滤器置于可更换的筒中，该筒可以经由微创方法来更换。对这样的筒构造的说明在下面提供。当用于过滤血液血浆时，本发明的装置提供了几种优点
(i)骨头植入使得寄主反应最小，并且保证了该装置封装最小；
(ii)骨头植入/锚定使得装置稳定性最大和使得移位最小，该移位会导致装置失效；
(iii)将该装置的过滤器与流入骨髓的血液相接触来布置消除了对于复杂的血液传输管道的需要；
(iv)骨髓充当了循环系统的过滤器来防止血栓；
(ν)骨髓具有40mm HG的环境压力，这可促进过滤(它是天然存在的动静脉分流(A-V shunt))；
(Vi)植入到骨髓中更安全，因为它使得脉管到装置的剪切和撕裂最小；和 (Vii)髂嵴布置可允许排泄到膀胱中，因此使得患者排尿；和 (Viii)骨髓血液可容纳清洁过滤器的任何物质(蛋白质、糖等)。本发明装置的具体实施方案将在下面参考附图来详细描述。图1示意性表示了根据本发明的教导而构造的一种可植入的透析装置的一种实施方案。在这种构造中，过滤器15布置在笼罩150中。该植入的透析装置(包括笼罩150和过滤器材料筒1 被嵌入其中，并因此曝露于循环血液流17。前述的过滤器材料筒15基本上是多孔的，来使得与血液流17具有最大的流体连通表面积。滤出的水流入管道16中，该管道带有连接到患者膀胱或者GU系统106 的终端18，来在患者的骨髓腔与膀胱或者GU系统之间提供流体连通。在图2中示意性表示了笼罩150。前述笼罩150在全部的方向上大部分开口的，以使得来自循环血浆的溶质能够流入和流出。该笼罩优选是由硬物质例如外科不锈钢制成的。因此该笼罩用于保护过滤器材料筒15防止骨组织内侵生长。现在参考图3，示意性的表示了一种可植入的透析装置100，作为许多可能的可选择的实施方案之一。装置100包括可植入的过滤器材料12，其提供用于在骨髓流动下，从血液中选择性提取多余的水。可植入的过滤器材料12具有界面13，其在植入时面朝着骨髓腔流布置。可植入的过滤器材料12覆盖了收集腔14，在其中收集了从循环血浆中分离的多余的水。该收集的水流入管道16中，然后穿过布置在患者膀胱或者GU系统中的端部18。现在参考图4，表示了外科植入到髂嵴骨髓中的装置100。初始时除去髂嵴区域 102的皮层组织，由此曝露出该髂骨骨髓腔。可植入的过滤器材料12然后接入到该髂骨中， 以使得过滤器界面区域13直接邻近或者处于该曝露的髂骨骨髓腔中来布置。可植入的过滤器材料12可以使用本领域已知的骨植入方法来固定到该髂骨上，例如但不限于使用合适的螺钉，钉子，锚和缝合。最后，管道端部18连接到膀胱或者GU系统106，来在患者的骨髓腔与膀胱或者GU系统之间提供流体连通。本发明的一个核心方面是所提供的装置的实施方案适于植入到长骨(例如大腿骨、胫骨和胸骨)的骨髓中。现在参考图fe-c，表示了本发明装置的另外一种实施方案。装置200包括笼罩和容纳在其中的过滤器材料筒，该装置被植入骨髓中，用连接装置25来连接。该装置的外部包含了钛或者塑料，并且它的内部填充有聚丙烯酰亚胺空心纤维。如图5C所示，在该装置的一端，这里有容纳着过滤器材料筒的壳罩/笼罩10，其面对着骨髓腔流。前述的过滤器材料筒包含聚丙烯酰亚胺空心纤维，用于实现超滤出(参见图5C)。在该装置的另一端，这里存在着可连接到管道/管子的出口排出口 30，它的功能是收集从过滤器材料结构中滤出的多余的流体(参见图5B)。现在参考图6，其示意性表示了优选的实施方案的装置。在图6中，给出了前述笼罩10的纵切面图和流体连通到该笼罩的管子的横切面图。这样的笼罩是大约0.8 cm高和大约1.5 cm宽。该容纳在笼罩10中的空心纤维伸出到管子40中，管子40穿过皮肤延伸， 并且钩起来排出。这样的管子40的直径是大约0.5 cm，具有大约0.3cm的内腔。图中所示的全部尺寸和它们之间的关系仅仅是示例性的来帮助理解本发明一种实施方案的方面。在本发明的一些实施方案中，它的尺寸和它们之间的关系将是不同的。现在参考图7，其示意性表示了控制过滤器材料筒的疏通的泵送动作。可以看到， 容纳该主动过滤器材料筒的管子(任选弹性)中的团状结构的蠕动和或者泵送移动产生了泵送运动，其通过收缩该管子而吸取流体和凝块，并且通过可逆的扭转(spanning)该管子而释放它们。现在参考图8，其表示了由微螺旋桨系统辅助的自洁主动过滤器。采用前述的微螺旋桨系统84来在过滤器装置15的透过物腔40中诱导交替的负压和正压脉冲。该负压和正压脉冲用于提高过滤器入口和出口二者的静水压梯度以及有效的疏通过滤器凝块。 现在参考图9A，提出了一种泵辅助的自洁过滤器材料筒100a。前述过滤器材料筒 IOOa包含隔膜过滤器50，该过滤器在全部的方向上与患者的循环血液40流体连通，透过物腔60可通过排出口 30流体连接到患者的泌尿膀胱和/或⑶系统上，包含在患者骨髓的血液中的多余的水扩散到位于隔膜过滤器结构50外面的截留物腔40，进入位于前述结构内部的透过物腔60中。过滤器材料筒IOOa进一步包含微泵80、微阀85、控制器70和电池75 (其使得该主动过滤器能够清洁)。微泵80用于在透过物腔60中产生正和/或负水压脉冲。微阀85用于密封透过物腔60。控制器70根据预定方案来启动微泵80和微阀85。 电池75为前述控制器70、微泵80和微阀85提供能量。根据预定方案施加负水压脉冲到隔膜过滤器结构50上净化了前述结构50和提高了过滤器开放性(patency)。现在参考图9B，其提出了泵辅助的自洁过滤器材料筒100a，包含微螺旋桨系统 84。前述微螺旋桨系统84用于连续的在透过物腔60中诱导负压和正压，由此提高静水压梯度和流速，同时负压可以用于清洁该过滤器。现在参考图IOA和10B，其表示了一种洗涤器辅助的主动过滤器材料筒。前述过滤器材料筒包含环形洗涤器115和微驱动器110，用于从隔膜过滤器结构50中除去过滤器堵塞物。前述微驱动器110用于沿着圆柱形隔膜过滤器结构50移动该环形洗涤器115，来机械除去过滤器堵塞物。根据预定方案进行的该过滤器堵塞物的机械除去提高了隔膜过滤器结构50的开放性。图IOA和IOB表示了该环形洗涤器从隔膜过滤器结构50的一个末端 51到其另一末端52的位移。现在参考图IlA和11B，其表示了基于形状记忆效应的洗涤器。隔膜过滤器结构 50被形状记忆线120包围。将激活因子(例如加热或者电压)施加到前述的线120引起了其沿着隔膜过滤器结构50的伸长，并因此剥离了隔膜过滤器结构50侧面的过滤器堵塞物。如图6A中所见，处于未伸长位置的线洗涤器120位于隔膜过滤器结构50的一个末端上(例如在末端51)。当被激活时，该线洗涤器120伸长到结构50的另一末端52。现在参考图12，其表示了压电辅助的主动过滤器材料筒100c。前述过滤器材料筒包含隔膜过滤器结构55，其进一步包含通过控制器70根据预定方案提供能量的松弛压电丝。该压电丝对所施加的电压作出响应，从而改变它们的长度。包含在患者骨髓的血浆中的多余的水从循环血液流40扩散到隔膜过滤器结构 55 (其在前述结构内容纳透过物腔60)。虚线和数字5 指的是电变形的隔膜过滤器结构。 应当强调的是前述压电丝对于隔膜过滤器结构阳的过滤器堵塞物的振动除去具有足够高的频率响应。现在参考图13，其表示了作为本发明的一种实施方案的一种海绵状结构，其提供来用于产生增加的静水压梯度和用于自洁该隔膜装置。该海绵状结构包含过滤器材料25， 其是通过组件45中的装置35来安装的。该清洁行为是通过装置35在轨道55 (布置在组件的两侧)中的移动来辅助的，这样来进行扭曲或者绞干或者压榨动作。前述动作是通过带有动力的动作元件(未示出)来引起或者进行的。应当理解前述实施方案是示例性的， 并且本发明的许多其它实施方案是可以预期的，此处的说明足以使得本领域技术人员实现它们。现在参考图14A和14B，其分别表示了可植入的过滤器材料筒IOOa的横截面图和纵切面图。根据本发明的一种实施方案，一种螺旋形的过滤器筒40布置在壳体10上。如图14A中所见，隔膜层44界定了容纳患者的血浆流的截留物腔42。包含在患者血浆中多余的水从腔42扩散到构成透过物腔的空间50中。生物相容性亲水珠子52部分分散或者固定到透过物腔50中，来提高横跨隔膜42的静水压梯度。所滤出的多余的水通过排出口 30 从排出组件排出。前述排出口 30任选的连接到患者的泌尿膀胱和/或GU系统上，来进一步排出多余的水。
参考图14B，螺旋形过滤器筒45的截留物腔42是通过集管46与循环血液流连通的。透过物腔50是与排出口 30流体连通的。如上所述，容纳在截留物腔42中的多余的水通过过滤器层扩散到透过物腔50中。现在参考图15A和15B，其表示了可植入的过滤器材料筒IOOb的横切面图。根据本发明的另外一种实施方案，隔膜层44界定了容纳亲水珠子52的腔体42。包含在患者血浆中多余的水从截留物腔50扩散到透过物腔42中。生物相容性亲水珠子52部分分散或者固定到透过物腔42中，来提高横跨隔膜44的静水压梯度。参考图15B，螺旋结构40的腔体42流体连接到排出口 30上，而腔体50与循环血液流流体连接，来反映最佳的曝露表面积。滤出的多余的水通过排出口 30从排出组件中排
出ο现在参考图16，其表示了可植入的过滤器材料筒IOOc的横切面图。根据本发明另外一种实施方案，将构成一束延长的空心隔膜纤维的过滤器筒60布置到壳体10中。类似于过滤器材料筒100a，过滤器筒60的截留物腔70的整个表面是与循环血液流流体连通。透过物腔50与排出口 30 (未示出)流体连通。如同前面的实施例中那样，包含在患者血浆中并且容纳在截留物腔70中的多余的水通过过滤层42扩散到透过物腔50中。布置在腔50 中的生物相容性亲水珠子52强化了该扩散方法，这归因于横跨隔膜42提高静水压梯度。现在参考图17，表示了可植入的过滤器材料筒IOOd的横切面图。根据本发明的另外一种实施方案，将构成一束延长的空心隔膜纤维的过滤器筒60布置到壳体10中。过滤器筒60的腔体70与排出口 30流体连通。腔体50在它的整个表面上与循环血液流流体连通。如上所述，包含在患者血浆中并且容纳在截留物腔50中的多余的水通过过滤层42扩散到透过物腔70中。布置在腔70中的生物相容性亲水珠子52强化了该扩散方法，这归因于横跨隔膜42提高静水压梯度。如上文所述，本发明的装置非常适用于治疗由于患者的终末期肾病或者CHF所引起的流体超负荷。因此，本发明还提供一种治疗终末期肾病或者CHF的方法。该方法包括将此处公开的装置植入到需要的患者体内。可以预期的是在本专利的保护期内，将会开发许多相关的过滤器，并且术语“过滤器”的范围目的是包括全部这样新发展的工艺。作为此处使用的，术语“大约”指的是士 10%。通过试验下面的实施例，本发明另外的目标、优点和新的特征对于本领域技术人员来说将变得显而易见，所述实施例的目的并非限制性的。此外，上文所述的和下面的权利要求部分所要求的本发明每个不同的实施方案和方面可以在下面的实施例中获得试验支持。
实施例现在参考下面的实施例，其与上面的说明一起以非限定性的形式说明了本发明。本发明装置在兔子体内的植入
将本发明一种实施方案的装置植入到兔子的骨髓中。图18证实了将优选的透析装置原位植入到兔子的骨髓300中。将这个试验所用的装置植入到该骨髓中，以使得该装置体
15的排出口突出到皮层外面。将有机硅管子50连接到该排出口的一端上，而该有机硅管子的另一端穿过皮肤位于体外。管子50连接到Jackson-Pratt drain 60上。将该装置植入到重量至少4 kg的2个大的健康兔子(雌性和雄性)体内。使用克他命(30mg/kg), kasilozin(3mg/kg)和阿托品(lmg/kg)来镇静该兔子，并且使用 penthotal (30mg/kg)进行麻醉。切开皮肤来达到大腿骨。使用钻孔机来产生贯穿皮层骨的入口和在骨髓中产生用于插入过滤器的空间。将该过滤器组件(如图5所示)和笼罩端插入到骨髓中，并且将有机硅管子连接到收集装置中的凸起部分(male portion)。该后加工 (post procedure)结果表示在图18中。在整个试验持续过程中使用IV肝磷脂防止兔子凝血。此外，给予IV流体来诱导临时水平的流体超负荷。为了评价该装置滤出流体的能力，后加工4小时后对兔子进行检查。该评价包括对通过该装置提取的流体的量、感染症状和流体生物化学进行监控。在这个初步试验中所获得的结果表明植入后4小时，该装置从骨髓血液中提取了含有肌氨酸酐、钠和钾的流体。这证实了本发明的植入透析装置可从哺乳动物的骨髓循环血浆中除去多余的流体，而不需要使用泵。应当理解本发明的某些特征(其为了清楚起见描述在各实施方案的上下文中)也可以与单个实施方案相组合来提供。相反的，本发明不同的特征(其为了简要起见描述在单个实施方案的上下文中)也可以分别的或者以任何合适的次级组合来提供。虽然已经结合其具体的实施方案来描述了本发明，但是很显然许多的选项、改变和变化对于本领域技术人员来说将是显而易见的。因此，其目的是包括全部这样的落入附加的权利要求的主旨和宽的范围内的选项、改变和变化。本申请文件中提到的全部公开文献、专利和专利申请在此以它们全部引入作为说明书的参考到这样相同的程度，即，如同每个单个的公开文献、专利或者专利申请是明确的和单独的提到来在此引入作为参考。另外， 本申请中任何参考文献的引用或者确定不应当解释为允许这样的参考文献作为现有技术用于本发明中。
权利要求
1.一种用于过滤受治疗者的血液的装置，其包括(a)被配置来植入该受治疗者的骨头中的装置体；和(b)布置在该装置体之上或者之中的过滤器，并且该过滤器曝露于流过所述的骨头的骨髓的血液，所述过滤器能够过滤流过所述的骨髓的血液。
2.权利要求1的装置，其中所述过滤器不能透过高于预定尺寸的分子，并且能透过所述血液的水和溶质。
3.权利要求2的装置，其进一步包括流体管道，来将所述装置体与膀胱、泌尿生殖器系统或者存储器相连通。
4.权利要求3的装置，其中所述管道将通过所述过滤器的所述水和溶质传输到所述膀胱、所述泌尿生殖器或者所述存储器中。
5.权利要求1的装置，其中所述物质是生物分子，和所述过滤器截留了大于5-50kDa 的生物分子。
6.权利要求1的装置，其进一步包括布置在所述装置体之上的笼罩，所述笼罩保护所述装置体防止骨头过度生长。
7.权利要求6的装置，其中所述笼罩涂覆有钛和/或羟磷灰石，用于促进所述装置体的骨整合。
8.权利要求1的装置，其进一步包括用于提高横跨所述过滤器的血压梯度的机构。
9.权利要求8的装置，其中所述的机构是泵。
10.权利要求1的装置，其进一步包括用于使得所述过滤器的堵塞最小化的机构。
11.权利要求1的装置，其进一步包括用于在所述装置体或者过滤器上产生负电荷的机构。
12.权利要求1的装置，其进一步包括布置在所述装置体中的亲水材料，所述亲水材料用于提高横跨所述过滤器的压力梯度。
13.权利要求12的装置，其中所述亲水材料是珠子形状的。
14.一种过滤受治疗者的血液的方法，其包括(a)安置过滤器使其与流过该受治疗者的骨髓的血液流体连通；(b)将所述血液的高于预定尺寸的分子截留到所述过滤器上，将所述血液的滤出液输送到膀胱、泌尿生殖器系统或者存储器。
15.权利要求14的方法，其中所述滤出液包括水和溶质。
16.权利要求14的方法，其中(a)是通过将包括所述过滤器的装置体植入到受治疗者的骨头中来进行的。
17.权利要求14的方法，其中输送所述血液的所述滤出液到所述膀胱、所述泌尿生殖器系统或者所述存储器是经由流体管道来进行的，该流体管道位于所述过滤器和所述膀胱、所述泌尿生殖器系统或者所述存储器之间。
18.权利要求17的方法，其中所述存储器是布置在该受治疗者体外的袋子。
19.权利要求14的方法，其中所述骨髓是髂骨骨髓。
20.权利要求14的方法，其中该受治疗者患有肾衰竭，和该装置被设计来提高或者替代肾功能。
21.权利要求14的方法，其中该受治疗者患有充血性心力衰竭。
全文摘要
这里提供了一种用于过滤血液的装置。该装置包括被配置来用于至少部分的植入到骨头的骨髓中的装置体，和布置在该装置体之上或者之中的过滤器，该过滤器用于过滤流过该骨髓的血液。
文档编号A61M37/00GK102271751SQ200980153971
公开日2011年12月7日 申请日期2009年11月4日 优先权日2008年11月6日
发明者拉斯特 M. 申请人:克里尔医疗有限公司