专利名称：一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的注射用制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的注射用制剂，包括粉针剂，大 容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20ml以下)。属于医药技术领域。
背景技术：
胞磷胆碱钠是核苷衍生物胞磷胆碱的钠盐，化学名称为胞嘧啶核苷二磷酸胆碱 钠，它是卵磷脂合成中必须的辅酶，可增强脑干网状结构尤其是与意识密切相关的脑干网 状结构功能，促使受损细胞功能恢复，另外还可以增强脑血流量，激活并改善代谢，临床上 主要用于中枢神经系统损伤引起的功能和意识障碍。肌苷能直接透过细胞进入体细胞，活化丙酮酸氧化酶类，从而使外于低能缺氧状 态下的细胞继续顺利进行代谢，并参与人体能量代谢与蛋白质的合成，目前临床用于白细 胞或血小板减少症、各种急慢性肝脏疾患、肺原性心脏病等心脏疾患、中心性视网膜炎、视 神经萎缩等疾患。
发明内容
将肌苷与胞磷胆碱钠制成的制剂申请的专利有95104482. 6,95105972. 6，并且 95105972. 6制剂中还加入了普鲁卡因，但是这两个专利中的制剂都用于治疗视神经的疾 病，给药方式为眼球后注射给药，与本发明的临床应用范围有很大的不同，给药方式及药物 的规格更有很大不同。本发明的目的是提供了一种注射用制剂，它是以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分。 其特征在于，它是以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的注射用制剂，并且在较大的规格下制 剂稳定性依然良好，且此注射制剂可用于脑血管功能障碍、颅脑损伤，痴呆症、帕金森综合 征、心脏疾患等疾病的治疗。所述的注射用制剂，其剂型包括粉针剂、大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射 剂(20ml以下)。所述的以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的注射用制剂，其中粉针剂中胞磷胆碱钠 规格为100-800mg，肌苷规格为50-1000mg ；大容量注射剂(50ml以上)胞磷胆碱钠规格为 0. _2%，肌苷规格为0.01%-2%;小容量注射剂(20ml以下)规格为0.5%-40%，肌苷 规格为0.25%-50%。所述的粉针剂、大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20ml以 下)，其特征是所述的药学上还可加入适量的接受的药用辅料包括药用载体、等渗调节剂、 PH调节剂、抗氧剂、鳌合剂中的一种或几种。上述的一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的粉针剂，其特征在于，所述药用载 体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰 胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐、胆酸盐、环糊精及其衍生 物中的一种或几种。
上述的一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的注射用制剂，其特征在于，所述pH 调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、硼酸、硼 砂、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸椽酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、 碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸氢盐、氨基 酸及其盐中的一种或几种。上述的一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的注射用制剂，其特征在于，所述等 渗调节剂可以是氯化钠，葡萄糖、甘油、丙二醇、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、烟酰胺、 枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐中的一种或几种。
上述的一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的注射用制剂，其特征在于，所述抗 氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、没食子酸及 盐半胱氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。上述的一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的粉针剂，其特征在于，粉针剂中冻 干粉的制备工艺为取部分注射用水，加入胞磷胆碱钠和肌苷搅拌溶解，加入药用载体，如有 必要，可加入适量的抗氧剂及螯合剂，用PH调节剂调PH值，加入适量针用活性炭，将药液加 热至50°C -70°C，搅拌，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0. 22 μ m微孔滤膜精滤，灌 装于西林瓶中，将西林瓶置于冷冻干燥机内，冷冻干燥。上述的一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的大容量注射剂(50ml以上)、小容 量注射剂(20ml以下)，其特征在于，其制备工艺为取部分注射用水，加入胞磷胆碱钠和肌 苷搅拌溶解，如有必要，可加入适量的抗氧剂及螯合剂，用PH调节剂调pH值，加入适量针用 活性炭，将药液加热至50°C -70°C，搅拌，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0. 22 μ m 微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，灭菌即可。
具体实施例方式通过以下实例来对本发明做进一步具体说明，包括但并不仅仅限于以下实例。实施例1胞磷胆碱钠和肌苷冻干粉针处方_组分用量_胞磷胆碱钠250g肌苷200g甘露醇200g0.5%盐酸溶液适量0.5%氢氧化钠溶液适量注射用水加至1500ml共制成1000瓶_制备方法取注射用水1000ml，加入处方量的胞磷胆碱钠和肌苷搅拌溶解，加入处方量的甘露醇，用盐酸溶液和氢氧化钠溶液调PH值5. 5-7. 5，按配制量加适量针用活性炭，将药液加热至约50°C -60°C，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测 合格后，再采用0. 22 μ m微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，将西林瓶置于冷冻干燥机内，冷 冻干燥。 冷冻干燥条件为-40°C预冻4小时，第一阶段升温至-10°C，时间3小时，真空干 燥22小时，第二阶段升温在1小时内从-10°C 30°C，并保温4个小时。
冷冻干燥后，压橡胶塞，轧铝塑盖。冷冻干燥曲线见附图1实施例2 胞磷胆碱钠和肌苷无菌粉针处方_组分用量_胞磷胆碱钠(无菌粉)300g肌苷(无菌粉)300g共制成1000瓶_制备方法按处方量称取两种无菌粉，在百级洁净区用已除菌的V型混合器混合20分钟，混 合均勻，在相对湿度40%以下的百级洁净区分装，每瓶胞磷胆碱及肌苷分别为300mg。控制 成品水分在2. 5%以下。即可。实施例3 胞磷胆碱钠和肌苷水针处方_组分用量_胞磷胆碱钠250g肌苷300g亚硫酸氢钠Ig乙二胺四乙酸钠钙Ig盐酸溶液适量氢氧化钠溶液适量注射用水加至5000ml共制成1000瓶/500瓶_制备方法取注射用水3000ml，加入乙二胺四乙酸钠钙搅拌溶解，加入处方量的胞磷胆碱钠 和肌苷，搅拌溶解，加入处方量的亚硫酸氢钠，使溶解，用盐酸溶液与氢氧化钠溶液调节PH 值为5. 5-7. 5，加适量针用活性炭，将药液加热至约50°C -60°C，搅拌20min，过滤脱炭后，力口注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22 μ m微孔滤膜精滤，灌装于 安瓿瓶中，每瓶5ml或IOml，封口，湿热灭菌，即可。实施例4 胞磷胆碱钠和肌苷水针处方_组分用量_胞磷胆碱钠500g肌苷500g5%柠檬酸适量5%柠檬酸三钠适量注射用水加至5000ml共制成1000瓶/500瓶_制备方法取注射用水3000ml，加入处方量的胞磷胆碱钠和肌苷，搅拌溶解，用枸橼酸溶液与 枸橼酸钠溶液调节PH值为5. 5-7. 5，加适量针用活性炭，将药液加热至约50°C -60°C，搅拌 20min,过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0. 22 μ m 微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，每瓶5ml或10ml，封口，湿热灭菌，即可。实施例5 胞磷胆碱钠和肌苷小输液处方每瓶处方_组分用量_胞磷胆碱钠0. 5g肌苷0. 5g乙二胺四乙酸钙钠O.Olg氯化钠0. 75g0.5%盐酸溶液适量0.5%氢氧化钠溶液适量注射用水加至IOOml_制备方法取注射用水80ml，加入乙二胺四乙酸钠钙搅拌溶解，加入处方量的胞磷胆碱钠 和肌苷，搅拌溶解，加入处方量氯化钠，使溶解，用盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节PH值为 5. 5-7. 5，加适量针用活性炭，将药液加热至约50°C -60°C，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射 用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0. 22 μ m微孔滤膜精滤，灌装于输液 瓶中，每瓶IOOml，封口，湿热灭菌，即可。实施例6 胞磷胆碱钠和肌苷小输液
处方每瓶处方_
组分用量_胞磷胆碱钠0. 25g肌苷0. 30g亚硫酸氢钠0. 005g氯化钠0. 35g0. 5M枸橼酸溶液适量0. 5M枸橼酸钠溶液适量注射用水加至50ml_制备方法取注射用水40ml，加入处方量的胞磷胆碱钠和肌苷，搅拌溶解，加入处方量的亚硫 酸氢钠和氯化钠，使溶解，用枸橼酸溶液和枸橼酸钠溶液调节PH值为5. 5-7. 5，加针用活性 炭，将药液加热至约60°C，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间 体检测合格后，再采用0. 22 μ m微孔滤膜精滤，灌装于输液瓶中，每瓶50ml，封口，湿热灭 菌，即可。实施例7胞磷胆碱钠和肌苷冻干粉针处方_组分用量_胞磷胆碱钠250g肌苷IOOg0.5%盐酸溶液适量0.5%氢氧化钠溶液适量注射用水加至1500ml共制成1000瓶_制备方法取注射用水1000ml，加入处方量的胞磷胆碱钠和肌苷搅拌溶解，用盐酸溶液和氢 氧化钠溶液调PH值5. 5-7. 5，按配制量加适量针用活性炭，将药液加热至约50°C -60°C, 搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用 0. 22 μ m微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，将西林瓶置于冷冻干燥机内，冷冻干燥。冷冻干燥条件为-40°C预冻4小时，第一阶段升温至-10°C，时间3小时，真空干 燥22小时，第二阶段升温在1小时内从-10°C 30°C，并保温4个小时。冷冻干燥后，压橡胶塞，轧铝塑盖。实施例8 药效验证试验
Wistar大白鼠，体重250_300g，雌雄各半。进行适应性饲养后，随机分成4组1、空白组注射同样剂量注射用水2、模型组ip ALCl3 50mg/kg3、冻干粉组ip ALCl3 50mg/kg,同时注射冻干粉针(实施 例1)4、水针组ip ALCl3 50mg/kg,同时注射水针(实施例3)各组均连续给药30天，测定大鼠活动能力，将大鼠放入画有方格的圆形开阔中 心，观察大鼠2分钟内的行走格子数，比较各组差异，结果如下
组别用药前行走数30天后行走数
第一组98101
第二组9645
第三组9768
第四组9972可见，在注射ALC13后，对脑神经有一定的损伤作用，而同时注射本品，可明显提 高大鼠的脑神经修复能力。
附图1 复方胞磷胆碱钠肌苷冻干曲线图。
权利要求
一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的注射用制剂，其特征是含有活性成分胞磷胆碱钠和肌苷以及药学上可接受的药用辅料。
2.根据权利要求1所述注射用制剂，其剂型包括粉针剂、大容量注射剂(50ml以上)、 小容量注射剂(20ml以下)。
3.根据权利要求2所述的粉针剂，其胞磷胆碱钠规格为100-800mg，肌苷规格为 50-1000mg;大容量注射剂(50ml以上)胞磷胆碱钠规格为0. 1 %-2 %，肌苷规格为 0.01% -2% ；小容量注射剂(20ml以下)规格为0. 5%-40%，肌苷规格为0. 25%-50%。
4.根据权利要求2所述的粉针剂、大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20ml以 下)，其特征是所述的药学上可接受的药用辅料包括药用载体、等渗调节剂、PH调节剂、抗 氧剂、鳌合剂中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、氯 化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰胺、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐、环糊 精及其衍生物中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述等渗调节剂可以是氯化钠，葡萄糖、 甘油、丙二醇、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、 天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐中的一种或几种。
7.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚 硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、没食子酸及盐半胱氨酸、抗坏血酸及其盐中的 一种或几种。
8.根据权利要求2所述的粉针剂制剂，其特征在于，所述粉针剂中冻干粉的制备工艺 为取部分注射用水，加入胞磷胆碱钠和肌苷搅拌溶解，如有必要，可加入适量的药用载体、 抗氧剂及螯合剂，用PH调节剂调pH值，加入适量针用活性炭，将药液加热至50°C -70°C，搅 拌，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0. 22 y m微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，将西 林瓶置于冷冻干燥机内，冷冻干燥。
9.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述大容量注射剂(50ml以上)、小容量 注射剂(20ml以下)制备工艺为取部分注射用水，加入胞磷胆碱钠和肌苷搅拌溶解，如有必 要，可加入适量的抗氧剂及螯合剂，用pH调节剂调pH值，加入适量针用活性炭，将药液加热 至50°C -70°C，搅拌，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0. 22 y m微孔滤膜精滤，灌装 于瓶中，灭菌即可。
10.权利要求1所述的制剂，可用于脑血管功能障碍、颅脑损伤，痴呆症、帕金森综合 征、心脏疾患等疾病的治疗。
全文摘要
本发明涉及一种以胞磷胆碱钠和肌苷为活性成分的注射用制剂及其应用。它是以胞磷胆碱钠和肌苷为药用活性成分，与药学上可接受的辅料制成的可供注射用的组合物。剂型包括粉针剂、大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20ml以下)。以胞磷胆碱钠和肌苷为原料，加入一些特定种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备开发成供注射用的制剂。此注射制剂可用于脑血管功能障碍、颅脑损伤，痴呆症、帕金森综合征、心脏疾患等疾病的治疗。
文档编号A61K9/08GK101829135SQ201010004838
公开日2010年9月15日 申请日期2010年1月17日 优先权日2010年1月17日
发明者王立江 申请人:北京利乐生制药科技有限公司