专利名称：丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种水溶性前体药物一丙泊酚磷酸酯氨基
酸复盐、其制备方法及在制备镇静催眠及麻醉作用药物中的应用。
背景技术：
丙泊酚(Propofol，式(2)，又名普鲁泊福、得普利麻，化学名为2，6_二异丙基苯 酚)，是一种广泛使用的全身静注麻醉药。它具有起效迅速，作用时间短，苏醒迅速完全，不 良反应少，不留后遗症，适用范围广(可用于麻醉诱导、维持及辅助硬膜外麻醉)，剂量易于 掌握等优良特性。但由于丙泊酚是脂溶性化合物，难溶于水，因而其药代动力学性质不佳。 目前主要采用脂肪乳剂的制剂形式进行静脉给药，这种脂肪乳剂有一定的副作用，如导致
注射痛、脂质代谢紊乱及高血脂症、消化系统不良事件及感染的发生等。
式(2) 通过磷酸酯化方法进行前体化衍生可显著改善丙泊酚的水溶性，因而更加适合 临床应用。目前丙泊酚磷酸酯化前体药物有经亚甲基连接的磷丙泊酚钠(Fospropofol Disodium，式(5))和直接连接的丙泊酚磷酸酯二钠盐(PropofolPhosphate，式6)。这两 种磷酸酯化改造均能提高丙泊酚的水溶性、改善药代动力学性质，但它们均属单一性的丙 泊酚磷酸酯盐，并且，式(5)的化合物在体内代谢过程中将释放出一分子的甲醛(European Journal of PharmaceuticalSciences， 2008， 34 :110-117)，在药物安全性方面较为不利。
<formula>formula see original document page 4</formula> 碱性氨基酸如L-精氨酸、L-赖氨酸、L-组氨酸是人体必需或半必需氨基酸，对人 体的生长与发育具有极其重要的生理意义丄-精氨酸具有独特的调节血糖、保护肝脏、增强人体免疫力、延缓衰老、促进功能抗疲劳、促进伤口愈合、促进婴儿生长等作用；L-赖氨酸 则具有提高钙吸收及其在体内的积累、加速骨骼生长等作用，能与酸性药物(如水杨酸等) 生成盐来减轻不良反应，还可作为利尿剂的辅助药物，与蛋氨酸合用则可治疗重症高血压 等；L-组氨酸对于婴幼儿及动物的成长尤其重要，并且可作为生化试剂和药剂，还可用于 治疗心脏病，贫血，风湿性关节炎等的药物。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种新的丙泊酚水溶性前体药物——丙泊酚磷酸酯氨基 酸复盐(Propofol Phosphate Diamino Acid Salts,化学名2， 6-二异丙基苯基-1-氧代 磷酸酯二氨基酸复盐)。 本发明的另一 目的在于提供上述丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐的制备方法。
本发明的进一步目的是提供上述丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐的应用
本发明的目的通过以下的技术方案实现 本发明首先提供了一种结构如式(1)所示的丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐
式(1) 其中，R可以是包括L-精氨酸或L-赖氨酸或L-组氨酸在内的碱性氨基酸。本发
明还提供了上述结构的丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐的制备方法，包括以下步骤 (1)、结构如式(2)的丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚)在碱性条件和有机溶剂中，于
0 5(TC下，与磷酸化试剂三氯氧磷反应2 10小时后得到结构如式(3)的丙泊酚磷酰氯
中间体
式(2) 式(3)<formula>formula see original document page 5</formula> (2)、结构如式(3)的丙泊酚磷酰氯在0 5(TC经酸性水解反应1 4小时，洗涤 分离纯化后旋干溶剂，得到结构如式(4)的丙泊酚磷酸二氢酯
(3)、结构如式(4)的丙泊酚磷酸二氢酯在0 6(TC条件下，加有机溶剂溶解，加入 碱性氨基酸水溶液，反应1 4小时，旋干溶剂，所得固体粗产物经分离纯化即得结构如式 (1)的丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐(2，6-二异丙基苯基-1-氧代磷酸酯二氨基酸复盐)。
作为优选，步骤(1)中，所述的碱性条件中碱为三乙胺或二乙胺，更优选三乙胺;
丙泊酚与碱的摩尔比为i : i i : 5，更优选为i : i. 5 ;温度更优选为20 3(rc，反应 时间更优选3 5小时，丙泊酚与磷酸化试剂三氯氧磷的摩尔比为i : i i : 5，更优选
i : 1.5;有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，更优选二氯甲烷。 作为优选，步骤(2)中，所述的酸性水解中的酸是盐酸、磷酸或硫酸，更优选盐酸， 操作为直接加水酸解；反应温度更优选20 30°C，反应时间更优选2 3小时；洗涤分离 纯化操作是用水洗涤，洗涤的水层用有机溶剂反萃取，合并有机层。 作为优选，步骤(3)中，所述的有机溶剂为甲醇或乙醇，更优选乙醇；反应温度更 优选20 4(TC，反应时间更优选2 3小时；碱性氨基酸与丙泊酚的摩尔比为1 : 2
i : 3，更优选i : 2;分离纯化重结晶操作是指产物用丙酮或丙酮-水重结晶，更优选丙
酮-水。 优选的合成步骤的化学反应式如下所示
R=L-精氨酸或L-赖氨酸或L-组氨酸 式(1) 本发明还提供了一种药物组合物，含有治疗有效量的化合物式(1)为活性成分， 可以含有一种或多种药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的
6药物载体，如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等。 上述丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐或上述药物组合物可以用于制备具有镇静催眠及 麻醉作用的药物。 实际应用中，可以将上述化合物或者药物组合物制成所需的剂型，例如非口服的 注射剂、眼用制剂、牙科制剂；或是口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果 (1)、本发明显著提高了丙泊酚的水溶性与生物利用度、减少了剌激性。且所述式 (1)的化合物在室温和常规储存条件下性质稳定。 (2)、本发明所用的碱性氨基酸为人体所必须的营养成分，所述式(1)的化合物在 体内发挥丙泊酚的镇静催眠及麻醉等作用的同时，所释放出来的氨基酸可为人体所利用， 起到协同治疗效应，有利于患者的恢复。 (3)、本发明反应条件温和、操作简便，所用原料价格低廉、环境污染小。
图1为丙泊酚磷酸酯 图2为丙泊酚磷酸酯 图3为丙泊酚磷酸酯 图4为丙泊酚磷酸酯 图5为丙泊酚磷酸酯 图6为丙泊酚磷酸酯 图7为丙泊酚磷酸酯
二精氨酸复盐的力NMR谱。
二精氨酸复盐的ESI-MS谱。
二精氨酸复盐的"PNMR谱。
二赖氨酸复盐的力NMR谱。
二赖氨酸复盐的ESI-MS谱。
二组氨酸复盐的力NMR谱。
二组氨酸复盐的ESI-MS谱。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1 在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚 1. 78g(0. Olmol)，三乙胺1. 52g(0. 015mol) ，二氯甲烷10ml 25。C下搅拌反应0. 5小时，逐滴 慢慢加入三氯氧磷2. 30g(0. 015mol) ， 1小时左右滴加完毕，滴加完毕后滴液漏斗用二氯甲 烷冲洗一次，25t:下继续搅拌反应3小时，反应完毕，25t:下加水水解，控制反应液始终为 酸性，搅拌反应2小时，反应完毕，水洗涤至水层基本无色，用二氯甲烷反萃取水层，合并有 机层，旋干，得红棕色粘稠状液体，再经纯化即得丙泊酚磷酸二氢酯白色晶体2. Olg，收率 77. 9%。 实施例2 在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚 1. 78g(0. Olmol)，三乙胺1. 52g(0. 015mol)，二氯甲烷10ml (TC下搅拌反应O. 5小时，逐滴 慢慢加入三氯氧磷2. 30g(0. 015mol) ， 1小时左右滴加完毕，滴加完毕后滴液漏斗用二氯甲 烷冲洗一次，(TC下继续搅拌反应10小时，反应完毕，(TC下加水水解，控制反应液始终为酸 性，搅拌反应4小时，反应完毕，水洗涤至水层基本无色，用二氯甲烷反萃取水层，合并有机层，旋干，得红棕色粘稠状液体，再经纯化即得丙泊酚磷酸二氢酯白色晶体1. 53g，收率 59. 3%。 实施例3 在装有温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三颈烧瓶中加入丙泊酚 1. 78g(0. Olmol)，三乙胺1. 52g(0. 015mol)，二氯甲烷10ml 25。C下搅拌反应0. 5小时，逐滴 慢慢加入三氯氧磷2. 30g(0. 015mol) ， 1小时左右滴加完毕，滴加完毕后滴液漏斗用二氯甲 烷冲洗一次，5(TC下继续搅拌反应2小时，反应完毕，5(TC下加水水解，控制反应液始终为 酸性，搅拌反应1小时，反应完毕，水洗涤至水层基本无色，用二氯甲烷反萃取水层，合并有 机层，旋干，得红棕色粘稠状液体，再经纯化即得丙泊酚磷酸二氢酯白色晶体1. 89g，收率 73. 2%。 实施例4 将丙泊酚磷酸二氢酯(1. 29g， 0. 005mol)加适量乙醇溶解，室温下滴加L_精氨酸 (1.74g，0.010mo1)的水溶液，滴加完毕继续搅拌反应2小时，反应完毕，真空旋干除去溶 剂，得丙泊酚磷酸酯二精氨酸盐粗品，粗品经重结晶纯化得白色固体2. 68g，收率88. 4%。
实施例5 将丙泊酚磷酸二氢酯(1. 29g，0. 005mol)加适量乙醇溶解，室温下滴加L_组氨 酸(1.55g，0.010mo1)的水溶液，滴加完毕继续搅拌反应2小时，反应完毕，真空旋干除 去溶剂，得丙泊酚磷酸酯二组氨酸盐粗品，粗品经重结晶纯化即得白色固体2. 37g，收率 83. 4%。 实施例6 将丙泊酚磷酸二氢酯(1.29g，0.005mo1)加适量乙醇溶解，室温下滴加L-赖氨 酸(1.46g，0.010mo1)的水溶液，滴加完毕继续搅拌反应2小时，反应完毕，真空旋干除 去溶剂，得丙泊酚磷酸酯二赖氨酸盐粗品，粗品经重结晶纯化即得白色固体2.21g，收率 80. 3%。 各实施例所得化合物的结构谱图如图1-7所示，所得化合物的结构式及光谱数据 如下 1、实施例l-3丙泊酚磷酸二氢酯(2，6-二异丙基苯基-1-氧代磷酸二氢酯)
丙泊酚磷酸二氢酯的熔点及光谱数据如下Mp :168 171°C ,HNMR(400MHz，
CD3C0CD3， S/ppm，J/Hz) :1. 15 (d， 12H， J = 7. 2) ， 3. 51 3. 58 (m， 2H， J = 7. 2) ， 7. 14(m，3H)，
10. 34(s，-0H， D20， exchangeable)。 2、实施例4丙泊酚磷酸酯二精氨酸盐
式(4)
丙泊酚磷酸酯二组氨酸盐(2，6-二异丙基苯基-1-氧代磷酸酯二组氨酸盐)的 光谱数据如下,HNMR (400MHz ， D20， S /卯m， J/Hz) :1. 05 (d， 12H， J = 6. 8) ， 3. 06 3. 19 (m， 4H) ， 3. 41 3. 48 (m， 2H， J = 6. 8) ， 3. 86 3. 89 (dd， 2H， J = 5. 6) ， 7. 04 (m， 2H) ， 7. 07 7. 11(m，2H)，8.03(s，2H) ;ESI—MS(m/z) : [M+l]+569， 258， 155。
4、实施例6丙泊酚磷酸酯二赖氨酸盐
丙泊酚磷酸酯二赖氨酸盐(2，6-二异丙基苯基-1-氧代磷酸酯二赖氨酸盐)的 光谱数据如下,HNMR (400MHz ， D20， S /ppm， J/Hz) :1. 07 (d， 12H， J = 6. 8) ， 1. 38 1. 43 (m， 4H) ， 1. 58 1. 66 (m， 4H) ， 1. 81 1. 89 (m， 4H) ， 2. 90 (t， 2H， J = 7. 6) ， 3. 39 3. 44 (m， 2H)， 3. 84(t，2H， J = 6. 0) ，7. 08 7. 14(m，3H) ;ESI-MS(m/z) : [M+l]+551， 258， 146。
制剂实施例1 :注射剂 取50. Omg的丙泊酚磷酸酯二精氨酸盐加到15 2(TC的5%葡萄糖溶液20ml中， 搅拌溶液后，加入lOmg针用活性炭，搅拌10分钟，过滤脱碳；用0. 45 m滤膜过滤，再用 0. 22iim滤膜过滤，加5X葡萄糖溶液总量为lOOml，测定含量，检查澄清度，灌装到100ml输 液瓶中，压塞轧铝盖，12rC灭菌20min。 丙泊酚磷酸酯二精氨酸盐(2，6-二异丙基苯基-1-氧代磷酸酯二精氨酸盐)的 光谱数据如下,HNMR (400MHz ， D20， S /卯m， J/Hz) :1. 02 (d， 12H， J = 7. 2) ， 1. 49 1. 58 (m， 4H) ， 1. 69 1. 74 (m， 4H) ， 3. 08 (t， 4H， J = 6. 4) ， 3. 52 (t， 2H， J = 6. 4) ， 3. 57 3. 60 (m， 2H， J = 7.2)，7.051(m，3H) ;31PNMR(400MHz， D20， S/卯m， 85% H3P04) : 1. 25 ;ESI—MS (m/z): [M+l]+605，258， 174。 3、实施例5丙泊酚磷酸酯二组氨酸盐
制剂实施例2 :注射剂 将实施例4 6中所得固体35 4(TC真空干燥得无菌粉末，在无菌条件下分装成 25mg/瓶，50mg/瓶，75mg/瓶，100mg/瓶，得丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐的无菌粉末注射制剂。
制剂实施例3 :胶囊剂 将50. Omg的丙泊酚磷酸酯二精氨酸盐固体粉末与30. Omg乳糖完全混合，将混合 物以80. Omg/胶囊的量填入胶囊以得到口服胶囊。
制剂实施例4片剂 将50. Omg的丙泊酚磷酸酯二精氨酸盐固体粉末与lg葡萄糖、10g玉米淀粉及
1.5g 5%玉米淀粉糊相混合均匀，用湿粒法使混合物形成颗粒。然后加入lg硬脂酸镁，通
过压片法得到口服剂。 制剂实施例5颗粒剂 取50. Omg丙泊酚磷酸酯二精氨酸盐、40mg糊精及80mg蔗糖混匀，以湿法制粒，置
6(TC下充分干燥，分装即得。 水溶性测定 常温常压下分别称取丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐各0. lmg置于三个试管内，分别向 试管内逐次加入1P1蒸馏水，边加边震摇，待观察到化合物完全溶解时记录下所加入的水 的体积。测得丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐的水溶性有了很大改善，其溶解度分别为丙泊酚磷 酸酯二精氨酸盐0. 031g/ml，丙泊酚磷酸酯二组氨酸盐0. 029g/ml，丙泊酚磷酸酯二赖氨酸 盐0. 025g/ml (丙泊酚在纯水中的溶解度仅为146mg/L)。
水溶液中稳定性测定 分别配制5mg/ml丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐水溶液，室温下，避光静置28天，再经 TLC及NMR进行跟踪测定，未发现其有水解产物或其他分解产物。
药效学试验 将丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐配成等份的水溶液，用0. 2ym无菌膜过滤后，用于动 物注射。 —、丙泊酚磷酸酯二精氨酸复盐的药效学试验 对大鼠经尾部静脉注射研究显示，剂量分别为200、300、400mg/kg时，开始产 生麻醉作用所需时间分别为12. 5±3. 5、8. 4±2. 4、6. 1 ± 1. 9min，持续药效时间分别为 7. 2±4. 6、11. 3±8. 7、15. 7±10. lmin。 对小鼠经尾部静脉注射研究显示，剂量分别为50 、 100 、 150mg/kg时，开始产 生麻醉作用所需时间分别为7.4±2.2、5. l士1.7、2.9士1.8min，持续药效时间分别为 12. 7±2. 9、22. 8±4. 8、39. 1±7. 3min。
二、丙泊酚磷酸酯二组氨酸复盐的药效学试验 对大鼠经尾部静脉注射研究显示，剂量分别为200、300、400mg/kg时，开始产 生麻醉作用所需时间分别为13. 7 ± 3. 1 、 9. 4 ± 2. 5 、 6. 5 ± 1. 3min，持续药效时间分别为 6. 1±3. 1、10. 9±6. 1、14. l士ll. 6min。 对小鼠经尾部静脉注射研究显示，剂量分别为50 、 100 、 150mg/kg时，开始产 生麻醉作用所需时间分别为9. 1±2.9、6.3±2. 1、3.6士1.4min，持续药效时间分别为 10. 7±3. 9、21. 1±5. 1、37. 3±7. 9min。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
权利要求
一种结构如式(1)的丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐其中，R为碱性氨基酸。FSA00000029225200011.tif
2. 根据权利要求1所述丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐，其特征在于所述L-精氨酸、L-赖氨酸或L-组氨酸。
3. 根据权利要求1或2所述丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)、结构如式(2)的丙泊酚在碱性条件下和有机溶剂中，于0 50。C下与三氯氧磷反应2 10小时后得到结构如式(3)的丙泊酚磷酰氯<formula>formula see original document page 2</formula>(2)、结构如式(3)的丙泊酚磷酰氯在0 5(TC下，经酸性水解反应1 4小时，洗涤分离纯化后旋干溶剂，得到结构如式(4)的丙泊酚磷酸二氢酯<formula>formula see original document page 2</formula>(3)、结构如式(4)的丙泊酚磷酸二氢酯在0 6(TC条件下，加有机溶剂溶解，加入碱性氨基酸水溶液，反应1 4小时，旋干溶剂，所得固体粗产物经重结晶纯化，即得结构如式(1)的丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的碱性条件中碱为三乙胺或二乙胺；所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述丙泊酚与碱的摩尔比为1 : 1 5 ;所述丙泊酚与三氯氧磷的摩尔比为1 : 1.5。
6. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述的酸性水解中的酸是盐酸、磷酸或硫酸，操作为直接加水酸解；所述洗涤分离操作是用水洗涤，洗涤的水层再用有机溶剂反萃取，然后合并有机层。
7. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述的有机溶剂为甲醇或乙醇；所述重结晶纯化是指产物用丙酮或丙酮_水重结晶。
8. 根据权利要求3所述的水溶性前体药物丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述的丙泊酚磷酸二氢酯与碱性氨基酸的摩尔比为l : 2 3。
9. 一种具有镇静催眠及麻醉作用的药物组合物，其特征在于含有有效量的权利要求1或2所述的丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐作为活性成分，并含有一种或几种药学上可接受的药用载体。
10. 权利要求1或2所述的丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐在制备镇静催眠及麻醉药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐及其制备方法和应用。方法是以丙泊酚为原料，在碱性条件下通过与磷酸化试剂反应得到磷酰氯中间体，经水解得到丙泊酚磷酸二氢酯，再与碱性氨基酸成盐，浓缩得到粗品。粗品经过重结晶纯化得到丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐，结构如式(1)所示，其中，R为碱性氨基酸。这种药用复盐具有良好的水溶性及稳定性，与必要的辅料混合后，可制成注射剂、口服液、胶囊剂及片剂等。本发明显著提高了丙泊酚的水溶性与生物利用度、减少了刺激性、增加了治疗的协同效应。合成方法具有操作简便、原料易得、成本低、收率较高的优点。式(1)
文档编号A61K31/4172GK101781330SQ20101010894
公开日2010年7月21日 申请日期2010年2月4日 优先权日2010年2月4日
发明者刘现可, 孙洪宜, 肖春芬, 邹永, 陈煜 申请人:中科院广州化学有限公司