专利名称：4-氰基-β-D-糖苷治疗慢性神经源性疼痛的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体而言，本发明涉及4-氰基-β -D-糖苷化合物及其 可药用盐、酯及其溶剂化物用于制备治疗慢性神经痛的新用途。
背景技术：
按照疼痛持续时间长短，临床将疼痛分类为急性疼痛和慢性疼痛两种，这两种疼 痛，在发生机理上有本质区别。急性疼痛称为伤害性疼痛，即由组织创伤引起的疼痛，随着 组织创伤的修复，疼痛自然停止，在发病期间可使用止痛剂(如麻醉镇痛剂与非留体类解 热镇痛剂)缓解疼痛；慢性疼痛则以神经源性疼痛为主，其发病机理复杂，且很难根治，是 疼痛医学的基础与临床研究和药物研发的新领域。国外兴起约30年，在中国约有15-20年 的研究历史。一、神经源性疼痛基本概念神经源性疼痛是由外伤、炎症或其他疾病引起神经损伤或病变所致的慢性疼痛。 其典型例子包括脊柱疾患压迫脊髓或神经引起的腰背痛、中枢和外周损伤引起的慢性疼 痛，带状疱疹神经痛、糖尿病的多发神经炎性疼痛、脑中风后疼痛综合症、截肢后的假肢痛 以及顽固性癌痛等。神经源性疼痛被认为是渐进的神经系统疾病，与急性疼痛的区别在于 痛觉的持续状态、神经可塑性的适应性改变及继发的生化反应等。神经源性疼痛病理生理学特点是痛觉高反应性，主要表现为痛觉过敏 (hyperalgesia)，对伤害性刺激反应增强或敏化；痛觉超敏(allodynia)，对非伤害性刺激 产生伤害性刺激反应；自发痛(spontaneous pain)，在无刺激条件下出现疼痛。由于其复杂多样的发病机理与缺乏有效的针对性药物(经典止痛药物如阿片类 与非留体类解热镇痛药对该类疼痛效果不佳)，神经源性疼痛成为临床治疗上较为棘手的 问题。二、神经源性疼痛发病机理神经源性疼痛的痛觉高反应性在动物实验模型上表现为痛觉阈值下降，初级感觉 神经元电活性增强，出现异位放电等。近5年来，对这些现象的发生机制的研究取得显著进 展。目前，提出的发病机制既涉及外周性神经途径，也涉及中枢性神经途径。目前主流的神 经痛机理主要有以下几种，详细可参考Long-Sun Ro,Kuo-Hsuan Chang Neuropathic pain Mechanisms andTreatments [J]. Chang Gung Med J28 (9) :597_604,艮1.痛觉传导神经沉寂纤维活化与痛觉过敏；2.离子通道假说(Na+，Ca2+)认为在受伤部位神经的末梢轴突中存在数种离子通 道，这些离子通道是特异性的疼痛传导器。加巴喷丁被认为是Ca2+离子的离子通道阻断剂；3.神经因子假说；4.中枢神经增敏和可塑性改变导致的中枢神经对刺激超敏，修复异常；5.中枢传导抑制缺乏症。三、神经源性疼痛治疗药物目前，治疗神经源性疼痛没有特定针对性的药物，阿片类与非留体类解热镇痛药对这类疼痛效果不佳；主要药物都属于老药新用。这些药物大致可分为四类抗癫痫剂、抗 抑郁剂、局部麻醉药物及其它。1.抗癫痫药1942年，Bergonignan首次报道苯妥英钠能有效治疗三叉神经痛；1962年Blom首 次报导卡马西平也能有效治疗三叉神经痛。但一直到上个世纪80年代，相关的临床研究才 系统展开。目前临床研究已经证实卡马西平和加巴喷丁(gabapetin)能有效抑制神经痛。 研究表明，卡马西平阻断Na+通道，抑制Na+跨膜传导，阻止动作电位形成，减弱不良刺激的 向心传导，抑制异位放电；并抑制缓激肽引起的兔三叉神经痛。美国FDA已批准卡马西平 用于三叉神经痛的治疗。加巴喷丁镇痛机制研究报道表明，该药物对Na+无影响，可能与阻 断Ca2+通道有关，因为它可以和N型Ca2+通道的α与δ 2亚单位结合。其他在动物模型上 体现阳性结果，但还需进一步临床实验验证的药物有苯巴比妥、氯硝安定、丙戊酸、托吡酯 (Topiramate)、豆腐果昔、Pregabalin 禾口 Tiagabine 等。2.抗抑郁剂临床研究已证实，三环类抗抑郁剂对带状疱疹神经痛、慢性腰背痛、慢性紧张性头 痛、糖尿病性和非糖尿病性多发神经炎痛等神经源性疼痛具有镇痛作用。但总的说来，三环抗抑郁剂的不良反应较多，临床使用受到限制。目前，国外对该类化合物的研究主要集中在对不良反应较小的第二代第三代抗抑 郁剂的镇痛研究。类型主要有5-ΗΤ重摄取抑制剂、去甲肾上腺素和5-ΗΤ双重吸收抑制剂 [如帕罗西丁 (Paroxetine)、西地兰(citaloprane)、文拉法新(venlafaxine)等)。3.局部麻醉剂局部麻醉药物在该领域应用最多的是利多卡因。该化合物是典型的Ca2+通道阻断 剂。1982年，Boas等报道用利多卡因静脉灌注可以缓解中枢和外周神经痛。目前给药方 式主要集中在静脉、皮下灌注和锥管灌注。上世纪90年代末，美国FDA批准了利多卡因贴 片，主要用于局部贴敷治疗带状疱疹的神经源性疼痛。四.小分子酚性糖苷治疗神经痛的相关研究本说明中涉及的化合物4-氰基_ β -D-糖苷是以小分子酚性糖苷天麻素和豆腐果 苷为母体的类似物。天麻为兰科植物天麻(Gastrodia elata)的干燥块茎，《中国药典》记载，天麻昧 甘、性微温，入肝经，具有平肝熄风镇惊的功效，主治头痛晕眩、肢体麻木、小儿惊风、癫痫、 高血压和耳源性眩晕等。天麻主要有效成分为小分子酚性糖苷天麻素(gastrodin，GAS)，近年来对天麻及 其成分的药理作用进行了大量研究，在治疗以神经系统为主的多种疾病方面取得了新的进 展，发现天麻素具有以下效果脑保护作用、改善脑循环、抗惊厥、抗眩晕、抗焦虑、益智、延 缓衰老。特别是，实验表明，乙酰天麻素有镇痛作用；复方天麻制剂可较快提高疼痛模型大 鼠的基础痛阈、降低炎症局部皮温、减轻踝关节的肿胀程度、降低疼痛级别。其机制可能与 减少疼痛物质的传递、减少神经冲动传入、激活镇痛系统释放镇痛物质以及抑制疼痛基因 表达有关，目前和天麻素相关的镇痛研究主要集中在抗急性疼痛方面。豆腐果为山龙眼属(Helicia Lour.)系山龙眼科植物，具有收敛解毒、活血祛瘀之 功效，用于治疗肠炎、食物中毒、风湿肿痛等症。由其制成的产品神衰果素片已临床使用多年。豆腐果中主要有效成分豆腐果苷(helicid，HEL)的化学结构类似于天麻苷。临床、药理研究表明，豆腐果苷对中枢神经系统的作用与天麻苷相似，但其镇静、 止痛作用较天麻苷强，对神经官能症引起的头痛、头昏、睡眠障碍的治疗作用显效快。有研 究发现豆腐果苷具有对抗炎症性疼痛和神经病理性疼痛的作用。其镇痛特点为起效慢、镇 痛剂量小、作用时间长、在镇痛剂量下无明显毒副作用。见参考文献刘桂艳，王钢力，马双 成，林瑞超的山龙眼属药用植物有效成分研究概况[J].中医药，2004，35 (5) :593-595。用电阻丝热辐射器给鼠尾热伤害性刺激，观察豆腐果苷对大鼠甩尾痛反应时间阈 值的影响，豆腐果苷(2%，1. 5X 10_2mL/g，ip.)，阈值明显升高并持续30min以上；同时施予 电针和豆腐果苷(2%，715X10_3mL/g，ip.)后，阈值显著升高并可持续到停针后50min，显 示豆腐果苷具有镇痛和延长针麻效果的作用。见参考文献Chen Z X,Lou ZC. A preliminary
study of theanalgesic action of D-fornyl-phenyl-β -D allosupranoside[J]. Acad
J First Med Coll. PLA(第一军医大学学报)，1985，5 (3) : 186-187。由豆腐果苷制成的 口服片剂，用“扭体法”和“热板法”证明本品有镇痛作用。见参考文献Sha J M, Mao H K. Helicid[J]· Chin Pharm Bull (药学通报)，1987，22 (1) :27。赵楠于2005年首次报道豆腐果苷具有对抗神经病理性疼痛的作用。该研究认为， 口服豆腐果苷(6. 25 50mg/kg)能剂量依赖性提高CCI大鼠损伤侧脚掌压力痛阈值，其镇 痛作用2小时起效，给药后3小时、4小时镇痛效果逐渐增加，给药24小时后镇痛效果有所 下降，48小时仍然有效。见参考文献赵楠，杨红菊，王艳华等.豆腐果苷抗神经病理性疼 痛药效学评价[J].中国药理通讯，2005，22 38 39.天麻素和豆腐果苷安全有效，连续服用未发现中毒或其它副反应，且药效恒定。其 缺点是起效缓慢、作用强度较弱、给药量较大、生物利用度较低等。该二化合物有类似的化 学结构，都为β "型吡喃糖苷，区别在于官能团和糖基的不同。
权利要求
以下式化合物为配体的β D糖苷化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物，在制备用于治疗慢性神经源性疼痛的药物中的用途配体化合物为对氰基苯酚其中，糖基部分为任意吡喃糖或者呋喃糖，代表化合物为4 氰基 β D 吡喃葡萄糖苷，结构式如下FSA00000058423000011.tif,FSA00000058423000012.tif
2.如权利要求1所述的用途，其特征是所述神经源性疼痛是外周神经损伤、压迫、神 经毒性、感染、免疫、代谢性疾病、肿瘤、维生素缺乏或其他原因引起的复杂的神经性疼痛。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征是所述神经源性疼痛是带状疱疹神经痛、三 叉神经痛、坐骨神经痛、代谢损伤性神经源性疼痛、脑中风后疼痛综合症、截肢后的假肢痛、 中枢性疼痛、幻肢痛、残端痛、交感神经相关性疼痛、复杂的局部疼痛综合症、脊柱疾患导致 的脊髓或者神经根压迫疼痛、中枢和外周创伤引起的慢性疼痛以及顽固性癌痛。
4.如权利要求3所述的用途，其特征是所述神经源性疼痛是坐骨神经痛。
5.如权利要求4所述的用途，其特征是所述坐骨神经痛是坐骨神经慢性压迫性神经 源性疼痛。
6.如权利要求3所述的用途，其特征是所述代谢损伤性神经源性疼痛是糖尿病性神经痛。
7.如以上权利要求2-6中任一项所述的用于治疗神经源性疼痛的4-氰基-β-D-糖苷 化合物或其类似物的可药用盐、酯或溶剂化物与速效性抗神经源性疼痛药物的组合用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征是所述速效性抗神经源性疼痛药物是加巴喷丁。
9.如权利要求7所述的用途，其特征是用于治疗神经源性疼痛的药物组合物，包括 4_氰基_ β -D-糖苷或其可药用盐、酯或溶剂化物与速效型抗神经源性疼痛药物，以及任选 可药用的赋形剂、稀释剂、载体或辅助剂。
全文摘要
本发明涉及4-氰基-β-D-糖苷类化合物及其可药用盐、酯及其溶剂化物用于制备治疗神经源性疼痛药物的用途，其中，糖苷糖部分为任意吡喃糖或呋喃糖，其代表化合物化学名称为4-氰基-β-D-吡喃葡萄糖苷，结构式如下本发明人在经典的坐骨神经慢性压迫损伤模型(CCI)上，单次灌胃与连续7天灌胃给予该化合物显示了明确的抗神经痛治疗作用，在实验指定的剂量点上，该化合物能显著升高机械性刺激痛阈，抗神经痛效能与等量对照药物加巴喷丁相当，而持续时间优于加巴喷丁。研究结果提示，该化合物可以用于治疗慢性神经源性疼痛。
文档编号A61P25/04GK101933932SQ201010125348
公开日2011年1月5日 申请日期2010年3月16日 优先权日2010年3月16日
发明者戴晓畅, 杨蓉, 肖涵 申请人:云南大学