专利名称：：含有冰片和白矾的复合纳米乳及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有冰片和白矾的组合物。它可以制备成一种用于烧(烫)伤、变应性皮肤病、外科创面感染、化学药物性静脉炎、放射性皮炎等疾病的外用中药制剂。
背景技术：
：矾冰液是湖南中医药大学附一医院院内制剂(参考对比文件刘丽芳《中国中医急症》2002VOlll(6)，p448)，由白矾与冰片二味中药组方配制而成，药物组成为白矾14g，冰片2.Sg。先取白矾研成细粉，加水适量，加热使之溶解，加入氯化钠9g溶化后滤过；另取冰片研成细粉，与聚山梨酯一80液7ml混合，加入上述滤液中，加水至IOOOml，搅拌均勻，灌装，灭菌备用。其具有清热解毒、消肿止痛、生肌敛疮的作用。30多年来一直用于治疗I度、II度烧(烫)伤、变态反应性皮肤病、带状疱疹、糖尿病足、外科感染性创面、化疗药物性静脉炎、放射性皮炎等疾病，疗效确切。但临床使用时需用纱布持续湿敷，因易干燥，药物作用时间短暂，需频繁喷药，烧(烫)伤面积大、皮损广泛者用药受到限制，且其中所含冰片因水溶性低极易结晶析出，难于分散均勻，使用前需将药瓶摇晃，创面亦有轻度不适感，从而给临床使用带来不便。近年纳米乳液在医药领域的应用研究愈来愈受到重视。纳米乳(nanoemulsion)是粒径为10IOOnm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均勻，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统。作为一种新型药物传递系统，它在提高药物溶解度、增加药物稳定性、降低药物副作用、缓控释给药和基因传输等方面有着广泛的应用。它具有超低界面张力、超强增溶作用的特点，可增大难溶于水的药物的溶解性、提高易水解药物的稳定性，因而能提高有效成分的吸收速度和程度，提高药效，降低使用剂量。也可作为靶向给药系统，还可制成稳定性高、生物利用度好、可经皮、口服或注射的纳米乳。
发明内容针对现有矾冰液存在的不足与缺陷，尤其是冰片易结晶析出的问题，本发明的目的在于提供一种含有冰片、白矾的复合纳米乳及其制备方法，以制成分散均勻、透明(或半透明)、稳定性好的矾冰纳米乳剂。实现上述发明目的的技术方案是含有冰片和白矾的复合纳米乳，其成分组成与配比为每IOOml乳液中含有冰片0.125g1.25g、白矾0.69g6.9g、注射用油0.3g3g、乳化剂0.8g8g、氯化钠0.11.5g、余为蒸馏水或注射用水，其粒径范围在1IOOnm之间。其中，所述的油是大豆油、麻油、橄榄油、油酸乙酯中的任一种；所述的乳化剂是蓖麻油聚氧乙烯醚40、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂、普朗克尼F-68、吐温-80中的任一种，或者它们之间任一组合(混合乳化剂)；所述的乳化剂中还可加入助乳化剂正辛醇、甘油、聚甘油酯、1，2_丙二醇、乙醇中的任一种，助乳化剂占两者总和的0.40%(t)。优选的成分配比是每IOOml乳液中含冰片0.25g、白矾1.38g、注射用油选用油酸乙酯0.6g、乳化剂选用聚氧乙烯辛基苯基醚(0P-10)1.6g、氯化钠0.9g。上述含有冰片、白矾的复合纳米乳的制备方法可以是常规的纳米乳的制备方法，但特别优选的方法包括以下步聚(1)取冰片研细，按加入油，搅拌使溶解，再向其中加入乳化剂，搅拌或研磨使其充分混勻，或进一步在快速搅拌下缓缓加入适量蒸馏水或注射用水制成初乳；(2)取白矾、氯化钠溶于适量蒸馏水或注射用水中，滤过，备用；(3)将含有白矾、氯化钠的水溶液在快速搅拌下缓缓加入到上述油相与乳化剂的混合物或初乳中，并加水至全量，混勻，即得复合纳米乳；各组分的比例符合权利要求1-3之一的限定。灭菌可采用115.5°C灭菌30min或121°C20min。根据本发明的实施例，结果显示本发明提供的含有冰片、白矾的复合纳米乳在治疗烧烫伤综合疗效方面优于矾冰液，但两者比较差异无显著性意义，但在改善局部红肿、止痛方面与矾冰液比较差异有显著性意义(P<0.01；P<0.05)，在促进创面愈合方面(创面动态愈合率和完全愈合时间)优于矾冰液(P<0.01)。由此表明矾冰纳米乳治疗烧烫伤疗效优于传统中药矾冰液。究其原因，是矾冰液中所含冰片因水溶性低极易结晶析出，难于分散均勻，生物利用度较低，且临床使用时因易干燥，药物作用时间短暂，需频繁给药，而以纳米乳为载体将其制备成矾冰纳米乳后提高了冰片的溶解性和分散度，增加了药物的透皮吸收速率，因而将白矾、冰片制备成纳米乳后临床疗效得到进一步提高。本发明具有以下优点1.本发明的含有冰片、白矾的复合纳米乳的制备方法简单，能耗低。2.本发明的含有冰片、白矾的复合纳米乳分散均勻、透明(或半透明)、稳定性好，其粒径范围在1IOOnm之间，可大大提高冰片的溶解度(约达2%)，从而克服了冰片易从制剂中结晶析出的问题。3.本发明的含有冰片、白矾的复合纳米乳，由于提高了冰片在药液中的浓度，能在给药局部产生较高的浓度梯度，且使用的乳化剂具有良好的表面活性作用，可促进药物透过皮肤充分发挥治疗作用。图1矾冰纳米乳粒子形态图；图2矾冰纳米乳粒径分布图。具体实施例方式实施例1取冰片2.5g，研细，加入油酸乙酯6g，搅拌使溶解，再向其中加入聚氧乙烯辛基苯基醚(0P-10)16g，搅拌混勻，然后向其中缓缓加入蒸馏水，边加边搅拌，开始时随水量增加，体系变得粘稠呈凝胶状，继续加入蒸馏水至一定量时，溶液变稀，呈透明半透明状，并带淡蓝色乳光。另取白矾13.8g，氯化钠9g，溶于适量蒸馏水中，滤过，滤液缓缓加入到上述含有冰片等的溶液中，并加蒸馏水至1000ml，搅拌混勻，滤过，灌封封于IOOml输液瓶中，于115.5°C灭菌30min,即得。实施例2取冰片1.25g，研细，加入油酸乙酯3g，搅拌使溶解，再向其中加入聚氧乙烯辛基苯基醚(0P-10)8g，搅拌混勻，然后向其中缓缓加入蒸馏水，边加边搅拌，开始时随水量增力口，体系变得粘稠呈凝胶状，继续加入蒸馏水到一定量时，溶液变稀，呈透明半透明状，并带淡蓝色乳光。另取白矾6.9g，氯化钠9g，溶于适量蒸馏水中，滤过，滤液缓缓加入到上述含有冰片等的溶液中，并加蒸馏水至1000ml，搅拌混勻，滤过，灌封封于IOOml输液瓶中，于115.5°C灭菌30min,即得。实施例3取冰片12.5g，研细，加入油酸乙酯30g，搅拌使溶解，再向其中加入聚氧乙烯辛基苯基醚(0P-10)80g，搅拌混勻，然后向其中缓缓加入蒸馏水，边加边搅拌，开始时随水量增力口，体系变得粘稠呈凝胶状，继续加入蒸馏水到一定量时，溶液变稀，呈透明半透明状，并带淡蓝色乳光。另取白矾69g，氯化钠9g，溶于适量蒸馏水中，滤过，滤液缓缓加入到上述含有冰片等的溶液中，并加蒸馏水至1000ml，搅拌混勻，滤过，灌封封于IOOml输液瓶中，于115.5°C灭菌30min,即得。实施例4取冰片2.5g，研细，加入油酸乙酯6g，搅拌使溶解，再向其中加入蓖麻油聚氧乙烯醚40(RH-40)16g，搅拌混勻，然后向其中缓缓加入蒸馏水，边加边搅拌，开始时随水量增加，体系变得粘稠呈凝胶状，继续加入蒸馏水至一定量时，溶液变稀，呈透明半透明状，并带淡蓝色乳光。另取白矾13.8g，氯化钠9g，溶于适量蒸馏水中，滤过，滤液缓缓加入到上述含有冰片等的溶液中，并加蒸馏水至1000ml，搅拌混勻，滤过，灌封封于IOOml输液瓶中，于115.5°C灭菌30min,即得。实施例5取冰片2.5g，研细，加入油酸乙酯6g，搅拌使溶解，再向其中加入聚氧乙烯蓖麻油(EL)16g，搅拌混勻，然后向其中缓缓加入蒸馏水，边加边搅拌，开始时随水量增加，体系变得粘稠呈凝胶状，继续加入蒸馏水至一定量时，溶液变稀，呈透明半透明状，并带淡蓝色乳光。另取白矾13.8g，氯化钠9g，溶于适量蒸馏水中，滤过，滤液缓缓加入到上述含有冰片等的溶液中，并加蒸馏水至1000ml，搅拌混勻，滤过，灌封封于IOOml输液瓶中，于115.5°C灭菌30min，即得。实施例6取冰片2.5g，研细，加入油酸乙酯6g，搅拌使溶解，再向其中加入聚氧乙烯辛基苯基醚(0P-10)18g、甘油2g，搅拌混勻，然后向其中缓缓加入蒸馏水，边加边搅拌，开始时随水量增加，体系变得粘稠呈凝胶状，继续加入蒸馏水至一定量时，溶液变稀，呈透明半透明状，并带淡蓝色乳光。另取白矾13.Sg,氯化钠9g，溶于适量蒸馏水中，滤过，滤液缓缓加入到上述含有冰片等的溶液中，并加蒸馏水至1000ml，搅拌混勻，滤过，灌封封于IOOml输液瓶中，于115.5°C灭菌30min，即得。实施例7按实施例1所制备的含有冰片和白矾的复合纳米乳(简称矾冰纳米乳)粒子形态与粒径的测定本发明矾冰纳米乳经原子力显微镜CSPM-3400检测，如图1所示，乳滴呈粒径大小均勻的类球形，分散性好，彼此无粘连。采用激光粒度分析仪测定，如图2所示，乳滴平均粒径约为1316nm，粒径范围约为735nm。实施例8按实施例1所制备的含有冰片和白矾的复合纳米乳的稳定性试验①热压灭菌试验取适量，灌封于输液瓶中，轧铝盖，116°C热压灭菌40min。冷却至室温后，矾冰纳米乳仍能恢复透明，未见浑浊、分层现象。②离心试验取上述灭菌后的矾冰纳米乳适量，放入离心管中，密封管口，置离心机中，离心(3000r/min)30min，矾冰纳米乳仍能保持透明，未见浑浊、分层现象。实施例9按实施例2所制备的含有冰片和白矾的复合纳米乳治疗浅II度烧伤临床疗效观察1.资料与方法1.1病例纳入及排除标准病例纳入标准符合“中药新药治疗烧烫伤的临床研究指导原则·中医诊断标准”[1]中浅II度烧烫伤标准；烧伤面积<29%。病例排除标准1度、浅II度面积>29%、III度创面；合并呼吸道等特殊部位灼伤、严重并发症和全身感染者；其他原因如化学、电、放射线等灼伤者；妊娠及哺乳期妇女；合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。1.2病例资料120例患者例均符合纳入标准，烧伤面积按中国九分法和手掌法估算。用随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组。治疗组60例，男性32例，女性28例；年龄1065岁，平均年龄36.8岁；烧伤面积5%23例，6%10%27例，11%15%5例，16%20%3例，21%29%2例。对照组60例，男性34例，女性26例；年龄865岁，平均年龄37.5岁；烧伤面积5%25例，6%10%23例，11%15%7例，16%20%2例，21%29%2例。两组年龄、性别、烧伤面积、烧伤部位等资料比较差异无显著性(P>0.5)具有可比性。1.3治疗方法(1)治疗组用本发明提供的矾冰纳米乳。使用方法常规清创消毒，面积小者直接将药物涂于创面，每日4次，面积大者用浸有药物的无菌纱布48层平铺创面，每日1次，纱布干后再用药物将其湿润，治疗过程中保持纱布及创面呈湿润状态。(2)对照组用矾冰液(制备方法见
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中引用的文献)。使用方法常规清创消毒，用浸有药物的无菌纱布48层平铺创面，每日1次，纱布干后再喷洒矾冰液将其湿润，治疗过程中保持纱布及创面呈湿润状态。两组均以IOd为1疗程。两组患者创面若有化脓症，培养有细菌生长，或有全身感染症状，则根据细菌培养和药敏试验结果选择应用抗生素。有水、电解质平衡紊乱者采用补液及纠正电解质平衡紊乱处理措施。1.4观察指标(1)疗效观察指标①相关症状主要观察局部疼痛、红肿、渗出物、结痂等的程度、起效时间(h)、消失时间(d)。局部症状疼痛、红肿、渗液程度计分按重、中、轻、无四级分级计6、4、2、0分。结痂计1分，无者计O分。分别于用药前及疗程结束后1天内记录并评分，同时治疗过程中每2天观察记录、评分1次。②创面动态愈合率与完全愈合时间观察创面面积、深度及变化，愈合情况。创面动态愈合率以相同时间内创面愈合率(％)表示，分别于用药5、7、10天评价记录，同时记录创面完全愈合时间。(2)疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则中药新药治疗烧烫伤临床研究指导原则》[1]拟定临床痊愈疮面愈合，全身症状消失。显效疮面愈合90%以上，全身症状消失。有效疮面愈合50%以上，全身症状消失。无效未达有效标准，疮面感染未能控制。(3)安全性观察指标①一般体格检查项目。②三大常规。③肝、肾功能检查，心电图检查。1.5统计学处理计量资料数据用mean士SD表示，组间比较采用成组t检验，计数资料采用χ2检验。全部数据经SPSS10.0统计软件处理，P<0.05表示差异有统计学意义。2.结果2.1综合疗效1疗程结束时评价烧烫伤综合疗效，治疗组总显效率和总有效率优于对照组，但两组比较差异无显著性(P>0.05)，结果见表1。表1两组患者疗后综后疗效评价(η，%)Ii别例数临床痊愈显效有效无效总显效率总有效率治疗组6041136O90.0%100%对照组60_39_10_83_81.7%_95%_组间比较Χ2=3.73，P>0.05。2.2主症起效时间主症起效时间观察结果显示，治疗组在减轻局部红肿、疼痛方面优于对照组(P<0.05)，在减少渗出方面疗效比较无差异性，结果见表2。表2两组患者主症起效时间观察结果(i±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>与对照组比较，t红肿=2.03，t疼痛=2.35，t渗出=0.33，*P<0.05。2.3主症消失时间主症完全消失时间观察结果显示，治疗组与对照组比较在消除红肿、疼痛方面差异有显著性(P<0.01，P<0.05)，结果见表3。表3两组患者主症消失时间观察结果(〒士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>与对照组比较，t红肿=3.18，t疼痛=2.34，t渗出=0.31，*P<0.05，**P<0.01。2.4即刻止痛疗效局部用药30分钟后观察疼痛情况，评价即刻止痛疗效，治疗组与对照组比较差异有显著性意义(P<0.05)结果见表4。表4两组患者即刻止痛疗效评价(n，%)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>2.5创面动态愈合率分别于用药5、7、10天记录创面愈合面积，评价创面愈合率，显示治疗组与对照组比较均有显著性差异(P<0.01)，结果见表5。表5两组患者创面动态愈合率(±s)组别例数用药第5天_用药第7天疗程结束(用药<10天)治疗组6056.90±21.50**85.70±19.50**96.76±9.52w对照组6045.82±22.9066.50±27.72_86.50±20.40_与对照组比较，用药第5天t=2.73，用药第7天t=4.39；疗程结束t=3.53。<0.01。2.6创面完全愈合时间疗程结束时记录创面愈合时间，结果见表6。表6两组患者创面完全愈合时间观察(士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>与对照组比较，t=4.57，**P<0.01。2.7安全性评价治疗组、对照组治疗前后三大常规、肝肾功能、心电图各项指标差异无显著性(P>0.5)。权利要求含有冰片和白矾的复合纳米乳，其成分组成与配比为每100ml纳米乳中含冰片0.125g～1.25g、白矾0.69g～6.9g、注射用油0.3g～3g、乳化剂0.8g～8g、氯化钠0.1～1.5g、余为蒸馏水或注射用水，其粒径范围在1～100nm之间；其中所述的油是大豆油、麻油、橄榄油、油酸乙酯中的任一种；所述的乳化剂是蓖麻油聚氧乙烯醚40、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂、普朗克尼F-68、吐温-80中的任一种，或者它们之间任一组合混合乳化剂。2.根据权利要求1所述的含有冰片和白矾的复合纳米乳，其特征在于每IOOml乳液中冰片0.125g、白矾0.69g、注射用油选用油酸乙酯0.3g、乳化剂选用聚氧乙烯辛基苯基醚0.8g、氯化钠0.9g。3.根据权利要求1所述的含有冰片和白矾的复合纳米乳，其特征在于每IOOml乳液中还加入助乳化剂正辛醇、甘油、聚甘油酯、1，2_丙二醇、乙醇中的任一种，助乳化剂占乳化剂和助乳化剂两者总和的0.40%(wt)。4.根据权利要求3所述的含有冰片和白矾的复合纳米乳，其特征在于每IOOml乳液中冰片0.25g、白矾1.38g、注射用油选用油酸乙酯0.6g、乳化剂选用聚氧乙烯辛基苯基醚1.6g，甘油0.2g、氯化钠0.9g。5.制备权利要求1-4所述复合纳米乳的制备方法，包括如下步骤(1)取冰片研细，按加入油，搅拌使溶解，再向其中加入乳化剂/和助乳化剂，搅拌或研磨使其充分混勻，或进一步在快速搅拌下缓缓加入适量蒸馏水或注射用水制成初乳；(2)取白矾、氯化钠溶于适量蒸馏水或注射用水中，滤过，备用；(3)将含有白矾、氯化钠的水溶液在快速搅拌下缓缓加入到上述油相与乳化剂的混合物或初乳中，并加水至全量，混勻，即得复合纳米乳，各组分的比例符合权利要求1-3之一的限定。全文摘要本发明涉及一种含有冰片和白矾的组合物。它可以制备成一种用于烧(烫)伤、变应性皮肤病、外科创面感染、化学药物性静脉炎、放射性皮炎等疾病的外用中药制剂。本发明提供的含有冰片和白矾的复合纳米乳，其成分组成与配比为每100ml乳液中含有冰片0.125g～2.5g、白矾0.69g～6.9g、注射用油0.3g～3g、乳化剂0.8g～8g、氯化钠0.1～1.5g、余为蒸馏水或注射用水，其粒径范围在1～100nm之间。文档编号A61K9/10GK101810640SQ20101014637公开日2010年8月25日申请日期2010年4月14日优先权日2010年4月14日发明者刘丽芳,周青,夏新华,张冀莎,杨平,欧阳荣申请人:湖南中医药大学