专利名称：防治糖尿病神经病变的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可用于防治糖尿病慢性并发症，特别是用于防治糖尿病神经病变的药物组合物。
背景技术：
糖尿病是一种常见和多发性疾病，其对人体健康的危害主要表现在所导致的多种慢性并发症上，包括糖尿病肾病、糖尿病眼病、糖尿病心脏病、糖尿病神经病变及其它多种微血管病变等。其中，糖尿病神经病变是一种多发病，常见病，发病率为70%左右。目前尚没有专门针对糖尿病神经病变的有效药物，临床防治上主要是使用如胰岛素、二甲双胍等降糖药物加醛糖还原酶抑制剂(AR Is)如菲达瑞斯(Fidarestat)、依帕司他(Epalrestat) 或α-硫辛酸(Antioxidant α-lipoic acid)、甲钴胺、血管紧张素转化酶抑制剂、氨基胍、 卡马西平等药物，可改善部分症状。由于糖尿病神经病变涉及多因素，加上这些药物多有较大的毒副作用，因此目前还缺乏能有效防治糖尿病神经病变的药物或方法。
发明内容
针对上述情况，本发明将提供一种可用于防治糖尿病神经病变的药物组合物。本发明用于防治糖尿病神经病变的药物组合物，是以知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、 丹参总酚酸为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助成分组成，有效药物成分中的知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸的重量比为(0. 1 1) (0. 1 1) (0. 1 1)。其中优选的是所说有效药物成分中的知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸的重量比例采用等量或基本等量的形式。中药知母具有清热泻火、生津润燥等功效，含多种知母皂苷、知母多糖；此外，尚含芒果苷、异芒果苷、胆碱、尼克酰胺、鞣酸、烟酸及多种金属元素、粘液质、还原糖等。其所含知母聚糖A、B、C、D有降血糖作用，知母聚糖B的活性最强。淫羊藿是一种具有补肾阳，强筋骨，祛风湿等功效的传统中药。现代研究表明淫羊藿含有淫羊藿苷、藿羊淫次苷、藿羊淫新苷、有机酸、脂肪酸、生物碱、挥发油等成分。具有增强内分泌系统的分泌功能、雄激素样作用、促进蛋白质合成、调节细胞代谢、增强免疫功能、 抗衰老、抗心肌缺氧、降压、抗血小板聚集、抗炎、抗菌、抗病毒、祛痰、镇咳、降糖及性激素样作用等药理作用。中药丹参具有祛瘀止痛、活血调经、养心除烦等功效。研究发现丹参主要含有丹参酚酸、丹参酮、三萜类以及留醇等成分。现代研究表明丹参及其有效成分具有加强心肌收缩力、改善心脏功能、扩张冠脉、扩张外周血管、抗血栓形成、改善微循环等作用。进一步的试验还显示，在上述的有效药物成分中，所说的知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸除可以采用已有市售的商品知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸外，还可以采用已有文献报道的方法，以大孔吸附树脂法从生药知母中提取分离得到总皂苷重量含量> 30%的知母提取物，和/或从淫羊藿中提取分离得到总黄酮重量含量> 30%的淫羊藿提取物、和/或从丹参中提取分离得到总酚酸重量含量> 30%的丹参提取物进行替换。 这些文献包括韩丽萍等报道(中药材，2004，27 ) =288-289)知母用75%乙醇提取，回收乙醇，经X-5和D392大孔树脂柱吸附，水洗除杂，再用80%乙醇洗脱，分离得到知母总皂甙；金向群等报道(中成药，2004，沈(11) =872-875)将淫羊藿水煎液，用D140大孔吸附树脂柱吸附后，水洗涤除杂，再用80%乙醇洗脱，回收、浓缩、干燥即得到淫羊藿总黄酮；周毅生等报道(中国药师，2009，12(6) =697-698)将丹参水提液用DlOl大孔吸附树脂柱吸附， 水洗涤除杂，再用50%乙醇洗脱，分离得到丹参总酚酸。本发明人深入研究发现，上述有效药物成分知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸共同组合后，可对糖尿病慢性并发症，特别是在对糖尿病神经病变，如即糖尿病外周神经病变、糖尿病性阳痿、糖尿病性胃瘫、糖尿病性脑病等方面的防治上，能产生显著的协同增效作用。以上述组成形式的有效药物成分及药学中可以接受的适当药用辅料或载体等辅助成分，如口服制剂中可以接受及常用的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等，按各自常规的制药方法加工，制成为相应的片剂、滴丸、胶囊剂、微丸等口服型药物制剂。以下通过实施例的具体实施方式
再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施例方式实施例1将市售的知母总皂苷50g、淫羊藿总黄酮500g、丹参总酚酸500g，研细、混勻，加入到PEG-6000熔融液中，搅拌混勻，在滴丸机中制成1万粒滴丸，即得相应的丸剂型药物。实施例2将市售的知母总皂苷500g、淫羊藿总黄酮50g、丹参总酚酸50g，研细、混勻，加入药用淀粉适量，混合均勻，干法制粒，装入胶囊，每粒重0. 25g，即为相应的胶囊剂型药物。实施例3将市售的知母总皂苷200g、淫羊藿总黄酮200g、丹参总酚酸200g，加入药用辅料适量，混合均勻，制粒、压片，每片重0. 3g，得到相应的片剂型药物。实施例4将市售的知母总皂苷50g、淫羊藿总黄酮250g、丹参总酚酸500g，研细、混勻，加入药用辅料适量，混合均勻，干法制粒，装入胶囊，每粒重0. 3g，即为相应的胶囊剂型药物。实施例5取知母提取物50g(以总皂苷计)、淫羊藿提取物50g(以总黄酮计)、丹参提取物 250g(以总酚酸计)，加入药用辅料适量，混合均勻，制粒、压片，每片重0. 5g，即得到相应的片剂型药物。以本发明上述不同形式有效药物成分的组合物进行了以下的药效学试验。试验1 不同提取物及其组合物对糖尿病神经病变的保护作用随机选取雄性SD大鼠，体重250_280g，在禁食不禁水M小时后，腹腔注射链脲佐菌素(STZ) 65mg/kg,在注射后3天其随机血糖> 16. 7mmol/L并且持续1周以上为糖尿病大鼠模型，同时设正常对照组。在糖尿病造模一个月后，将模型动物随机按表1分组、灌胃给药。模型组和对照组每天给予等体积的蒸馏水，每天1次，连续1个月，胰岛素组则每天皮下注射中效胰岛素。在末次给药后M小时用生物信号系统测定运动神经传导速度及感觉神经传导速度，同时取血测定其血糖水平，结果见表1。表1中的“知母”为药物剂量以知母总皂苷计的知母提取物，提取物中含知母总皂苷30% ；“淫羊藿”为药物剂量以淫羊藿总黄酮计的淫羊藿提取物，提取物中含淫羊藿总黄酮30% ；“丹参”为药物剂量以丹参总酚酸计的丹参提取物，提取物中含丹参酚酸30%。从表1可见，糖尿病大鼠的运动神经传导速度及感觉传导速度均明显减慢，与对照组比较有统计学差异。知母、淫羊藿以及丹参单独使用有改善糖尿病神经病变大鼠的神经传导速度的趋势，但作用较弱，与模型组比较无统计学差异。知母与淫羊藿、丹参与知母、 淫羊藿与丹参的二元配伍形式，以及本发明的知母与淫羊藿及丹参的三元配伍形式，均可显著增加糖尿病大鼠神经传导速度，与模型组比较有统计学差异，其中，本发明的知母与淫羊藿及丹参三元配伍形式的协同作用最明显，与单独的知母、淫羊藿或丹参组比较，均有统计学差异。表1各组分对I型糖尿病神经病变大鼠模型的影响(X士S，N = 10)
组别齐[J量(mg/kg)运动神经传导速度(m/s)感觉神经传导速度(m/s)对照组45. 3 ±3. 7***44. 6 ±7. 3***模型组29. 3±4. 725. 3±4. 5知母10031. 2±3. 4aa28. 1±4. Iaa淫羊藿10032. 3±3. 2aa28. 4±5. 6aa丹参10031. 7±3. 7aa28. 9±4. 2aa知母+淫羊藿100+10034. 4±4. 7*a32. 3±3. 5*a淫羊藿+丹参100+10035. 1±3. 7*‘32. 7±4. 1*A丹参+知母100+10034. 3±2. 2*a31. 7±5. 1*A淫羊藿+丹参+知母100+100+10040. 1±4. 7***38. 5 ±4. 2***胰岛素+卡托普利40U/kg+10mg36. 3±3. 3*a30. 5±6. 5*a与模型组比较:*P< 0. 05, **P < 0.01, ***P < 0. 001 ；与合用组比较 >P < 0. 05, aaP < 0. 01。试验2不同来源提取物及其组合物对I型糖尿病小鼠热刺激痛阈的影响取体重为18 22g的小鼠，雌性，适应性喂养两天后，随机分为2组，正常对照组和糖尿病模型组。动物禁食不禁水24h后，一次性腹腔注射链脲佐菌素150mg/kg，正常对照组给予等容积缓冲液。在造型后72小时，测定小鼠尾静脉随机血糖，取血糖值> 16. 65mmol/L的动物作为糖尿病模型动物进行实验。根据血糖水平及体重将造模成功的小鼠随机按表2分组灌胃给药。每天给药一次，连续14天，模型组和正常对照组分别给于等体积0. 5%羧甲基纤维素钠，阳性药物组则在试验前一次性腹腔注射吗啡30mg/kg ；每周称体重一次，并根据体重调整给药量。于末次给药后1小时用热板法测定各组动物痛阈值(S)。表2中的“知母”、“淫羊藿”和“丹参”分别为知母总皂苷、淫羊藿总黄酮和丹参总酚酸。从表2可见，糖尿病模型小鼠痛阈值比正常对照组明显降低，与对照组比较有统计学差异。知母、淫羊藿以及丹参单独使用有提高糖尿病神经病变小鼠的痛阈值的趋势，但作用较弱，与模型组比较无统计学差异。知母与淫羊藿、丹参与知母、淫羊藿与丹参的二元配伍形式，本发明的知母与淫羊藿及丹参三元配伍形式，均可显著增加糖尿病小鼠痛阈值， 与模型组比较有统计学意义，其中，本发明的知母与淫羊藿及丹参三元配伍的协同作用最明显，与单独的知母、淫羊藿或丹参组比较，均有统计学差异。表2不同来源提取物对I型糖尿病小鼠热剌激痛阈值的影响(X±s)
权利要求
1.防治糖尿病神经病变的药物组合物，其特征是以知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助成分组成，有效药物成分中的知母总皂苷、 淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸的重量比为(0. 1 1) (0. 1 1) (0. 1 1)。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸的重量比为等量或基本等量。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的知母总皂苷为其重量含量> 30%的生药知母的提取物。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的淫羊藿总黄酮为其重量含量> 30%的生药淫羊藿的提取物。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的丹参总酚酸为其重量含量> 30%的生药丹参的提取物。
6.如权利要求1至5之一所述的药物组合物，其特征是由所说的有效药物成分与药学中可以接受的辅助成分共同组成的口服型药物制剂。
全文摘要
防治糖尿病神经病变的药物组合物，以知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助成分组成，有效药物成分中的知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸的重量比为(0.1～1)∶(0.1～1)∶(0.1～1)，优选为各有效药物成分的重量为等量或基本等量。所说的有效药物成分与药学中可以接受的辅助成分共同组成的口服型药物制剂。该药物组合物在防治糖尿病慢性并发症，特别是防治包括糖尿病外周神经病变、糖尿病性阳痿、糖尿病胃瘫、糖尿病性脑病等糖尿病神经病变，可具有显著的功效和作用。
文档编号A61K36/8964GK102370866SQ20101025063
公开日2012年3月14日 申请日期2010年8月11日 优先权日2010年8月11日
发明者刘玉华, 唐大轩, 易进海, 熊静月, 谭正怀 申请人:四川省中医药科学院