专利名称：吴茱萸次碱用于治疗银屑病的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及吴茱萸次碱新用途。
背景技术：
银屑病是一种多基因遗传背景下免疫异常的慢性皮肤病，因其具有发病率及复发 率较高、主要累及青壮年等特点而在皮肤科临床和科研领域倍受重视。银屑病特征性病理 改变表现为真皮浅层血管周围的炎症细胞(尤其是T淋巴细胞)浸润，角质形成细胞过度 增生。银屑病发病机制尚未完全阐明，外周血T淋巴细胞经趋化浸润于真皮并被活化，继而 产生IL-6、IL-8、INF-Y等多种细胞因子的过程在银屑病的发生发展中起重要作用。近期 的文献报道，某些感觉神经递质(如P物质、血管活性肠肽)在银屑病皮损组织感觉神经纤 维与末梢的表达高于其自身正常皮肤，推测感觉神经可能也与银屑病有关[3]。银屑病发病机制复杂，因此针对其机制治疗手段多样化，维A酸类药物和蒽林的 主要作用机理是调节角质形成细胞的异常增殖和分化状态；传统免疫抑制剂(糖皮质激素 和甲氨蝶呤等)以及新型免疫抑制剂(环孢素A，他克莫司，匹美克莫司，西洛莫司等)的主 要作用机理是抑制T细胞的增殖和活化；生物类制剂(如TNF- α，⑶4，⑶25，⑶11a，IL-2R， IL-6R，IL-12等抗体)主要是阻断T细胞活化及其相关作用。但由于银屑病个体差异较大， 长期单用一种药物副作用明显，其治疗效果及应用前景尚不令人满意。因此，开发新机制的 治疗药物是十分必要的。吴茱萸次碱是芸香科植物吴茱萸(Evodia rutaecarpa)的主要成分。吴茱萸次碱 通过抑制某些炎性因子和激活辣椒素受体促进降钙素基因相关肽等神经递质的释放来发 挥一系列药理作用，如降血压、抗炎、抗过敏、抗肿瘤等。但吴茱萸次碱在银屑病方面的应用 尚未见研究报道。降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP)是感觉神经的主 要递质，由37个氨基酸残基组成。研究发现，除了感觉神经能合成与释放CGRP，其它细胞 如T淋巴细胞、肺上皮细胞和内皮细胞也能合成与分泌CGRP，这些细胞通过自分泌或旁分 泌CGRP，在调节局部组织细胞功能中发挥重要作用。表皮下组织有丰富的感觉神经末梢分 布，作为感觉神经主要递质之一的CGRP在调节皮肤组织的功能以及在某些皮肤疾病(如特 应性皮炎与瘙痒症)的病理过程中的作用已被初步确认。新近的文献表明，银屑病患者不 仅血浆中CGRP水平显著高于健康人[11]，银屑病斑块的CGRP阳性表达量也明显高于其自身 正常皮肤[12]。这些发现提示CGRP可能参与银屑病发生发展的病理过程。辣椒素受体(Vanilloid Receptor, VRl)是调控CGRP合成与释放的关键受体，有 文献报道，VRl受体激活时，可促进CGRP的合成与释放，但VRl过度激活可能会耗竭感觉神 经内递质。患者局部应用辣椒素治疗银屑病的机制可能是通过激活皮肤中的辣椒素受体以 耗竭CGRP达到治疗目的。但是，由于辣椒素对皮肤和粘膜的局部刺激性较强，而银屑病是 慢性炎症性皮肤病，不利于长期使用。因此开发与辣椒素作用机制相同的吴茱萸次碱可能 也能获得治疗银屑病的效果。
大量专利文献已公开了多种中药、中成药、化学药物、药物组合及制剂以外用或内 服的形式治疗银屑病。上述专利不包含或者类推出本发明申请化合物对银屑病的治疗作 用，更无其外用抗银屑病的专利公开。
发明内容
本发明的目的是开发一种用于治疗银屑病的，含吴茱萸次碱的外用药物。更进一 步地，本发明的目的是提供一种治疗银屑病的局部外用制剂。本发明提供一种吴茱萸次碱在制备治疗银屑病药物中的用途，并采用皮肤局部给 药途径。吴茱萸次碱皮肤局部试用时，所采用的制剂可以是本领域常规的外用制剂，包括 软膏剂、凝胶剂、贴剂、洗剂、擦剂和涂膜剂等。药物也能以柔性纳米脂质体、固体脂质纳米 粒、微乳、固体分散体等形式存在于软膏、凝胶、贴剂、洗剂和涂膜剂基质中。吴茱萸次碱上述制剂的浓度为0.01% -20% (wt)，常用0. 1% -2% (wt)，有效剂 量为10 μ g"IOOmgO给药剂量为50-100 μ g/次，1-3次/天。
具体实施方案下面通过具体实施方案进一步说明本发明。所述实施例仅用于说明或解释本发明 的实施方案，而不能限制本发明的保护范围。实施例1吴茱萸次碱软膏剂处方组成成分药物微粉/微粒硬脂酸羊毛脂液体石蜡甘油三乙醇胺十二烷基硫酸钠尼泊金乙酯纯净水制备方法首先将硬脂酸、羊毛脂、液体石蜡放置于适当的容器中，加热至70°C ；再将三乙醇 胺、纯净水、十二烷基硫酸钠、尼泊金乙酯置于适当的容器中，加热至80°C ；药物微粉或微粒 加入水相中，搅拌混合均勻；缓缓的将水相注入油相中，搅拌混勻，得到软膏，使其温度下降 至约55°C ；甘油与等体积的水预热至相同温度后，加入上述软膏中，搅拌均勻，并使其温度 降至室温，得到平滑均勻细腻的软膏。实施例2吴茱萸次碱凝胶剂处方组成成分用量(wt/wt)
用量(g) 20. Og 150. Og 20. Og 120. Og 50. Og 20. Og 20. Og I-Og
加至IOOOg
药物微粉/微粒1-20. 0%卡波姆940 0. 5-2%甘油1-5%三乙醇胺 0. 5-2%尼泊金乙酯 0. 1%吐温-80 适量纯净水 70-90%制备方法取卡波姆940加蒸馏水充分溶胀后，加入吐温-80，搅拌均勻，再加入三乙醇胺，搅 拌成凝胶；将药物微粉或微粒溶于无水乙醇中，加入尼泊金乙酯溶解，再加入甘油后，混勻， 再加入凝胶中，添加水至足量，搅拌均勻，即得。实施例3吴茱萸次碱固体脂质纳米粒处方组成成分用量(mg)药物微粉2.0单硬脂酸甘油酯2.0-20.0豆油20. 0泊洛沙姆188 80. 0甘油90. 0纯净水8mL制备方法称取单硬脂酸甘油酯2_20mg，在70士5°C下熔融，高速磁力搅拌条件下加入以微 量乙酸乙酯溶解的大豆卵磷脂20mg和药物微粉2mg，混勻溶解，挥干乙酸乙酯，使成熔融有 机相；称取泊洛沙姆18880mg和甘油90mg溶解于相同温度的3mL纯净水中，构成水相。在 高速磁力搅拌条件下，将水相趁热迅速倾入70士5°C的油相中，立即将混合物经超声波细胞 粉碎仪处理8min (400W, 50 %脉冲)，迅速转移至3mL0_2°C纯净水中，在冰浴、1500rpm条件 下持续搅拌lh，定容于IOmL棕色容量瓶中，以0. 45 μ m微孔滤膜过滤，取续滤液即得。实施例4吴茱萸次碱治疗银屑病的动物模型实验鼠尾鳞片银屑病模型鼠尾鳞片因表皮正常角化缺乏颗粒层，其天然的角化形成 与人类银屑病表皮相似，故可模拟银屑病角化不全的特点。利用此模型可评价药物促进颗 粒层形成的作用，药物如能促进鼠尾颗粒层形成，则可能具有抗银屑病作用。 具体操作取雄性ICR小鼠50只，体重25 30g，随机分成5组，每组10只。给 药组为三个剂量吴茱萸次碱软膏组，一个剂量空白软膏组。各组每日涂抹小鼠尾部2次 (80 μ g/只/天)。连续用药14天，末次涂抹后次日处死动物，在距鼠尾根部2cm处取表皮。 进行常规组织切片，HE染色。光镜下观察，凡两个毛囊之间的鳞片表皮有连续成行的颗粒 细胞层者，称为有颗粒层形成的鳞片。计数每100个鳞片中有颗粒层的鳞片数(凡两个毛 囊口之间的鳞片表皮有排列成行的颗粒层者计为有颗粒层形成的鳞片)，比较各组数据。实 验结果见表1。 表1不同剂量吴茱萸次碱软膏对小鼠尾部鳞片表皮颗粒层形成的影响
权利要求
吴茱萸次碱在制备治疗银屑病药物中的用途，其中所述的药物是适于皮肤局部给药的剂型。
2.按照权利要求1的用途，其中所述的制剂主要包括软膏剂、凝胶剂、贴剂、洗剂、擦剂 和涂膜剂。
3.按照权利要求2的应用，其中所述的制剂浓度为0.01%-20%(wt)，常用0. 1%-2%(Wt)。
4.按照权利要求3的应用，有效剂量为10μ g-100mg ；给药剂量为50-100 μ g/次，1_3次/天。
全文摘要
本发明涉及8，13-Dihydro-indolo[2′，3′3，4]pyrido[2，1-b]quinazolin-5(7H)-one化合物(吴茱萸次碱)在治疗银屑病方面的应用。上述物质在治疗银屑病时，以软膏剂、凝胶剂、贴剂、洗剂、擦剂和涂膜剂等形式局部施用。吴茱萸次碱结构式
文档编号A61K31/519GK101953838SQ20101025322
公开日2011年1月26日 申请日期2010年8月13日 优先权日2010年8月13日
发明者丁劲松, 李岱, 陈翔 申请人:李岱