专利名称：一种含丹皮酚的喷雾干燥缓释液晶纳米粒及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含丹皮酚的喷雾干燥缓释液晶纳米粒及其制备方法，属于制剂技 术领域。
背景技术：
丹皮酚，是中药牡丹皮(芍药科植物牡丹的根皮)和徐长卿(萝摩科植物徐长卿 的全草)的主要活性成分。丹皮酚药理活性广泛，临床多用于心脑血管、肿瘤、炎症、变态反 应及免疫系统等疾病。由于丹皮酚易挥发及水溶性差的特性，根据文献报道，大鼠灌胃给予 丹皮酚后，绝对生物利用度为20% 30%，血药浓度达峰时间为20 30分钟，生物半衰期 1 1. 5小时，丹皮酚固体制剂的口服生物利用度低，生物半衰期短。另外，丹皮酚为低熔点化合物(约51°C )，通过大量研究发现，利用此特点可以将 丹皮酚与甘油单油酸酯采用熔融方法制备成均一液体混合物，此混合物遇水可形成高粘度 的立方状液晶，但是由于制剂的需要，这种液态物质难以制备成制剂，因此进行大量试验， 在这种液体的混合体系中加入固体载体进行喷雾干燥，制得喷雾干燥缓释液晶纳米粒，其 具有性质稳定，加水复溶后可迅速得到立方液晶的优点。立方液晶是两亲性脂质和表面活 性剂在水中自发形成的双连续的立方液晶纳米分散体系。即脂质和表面活性剂结合水形成 立方液晶，再以类似固体纳米粒的形式分散在过量的水中形成的分散体系。这种立方液晶 具有独特的内部双水道结构，它能够缓慢地释放出包封的药物，具有靶向性和生物亲和性。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于口服的含丹皮酚的喷雾干燥缓释液晶纳米粒。本发明的另一个目的是提供制备上述含丹皮酚的喷雾干燥缓释液晶纳米粒的方 法。因此，本发明提供了一种含丹皮酚的喷雾干燥缓释液晶纳米粒，它包括100重量份的活性成分丹皮酚；500-5000重量份的单油酸甘油酯；20-100重量份的表面活性剂；1000-10000重量份的载体。 在本发明的一个优选实例中，所述表面活性剂选自泊洛沙姆407、胆酸钠中的一种 或其组合。在本发明的一个优选实例中，所述载体选自甘露醇、蔗糖、乳糖中的一种或其组
I=I O在本发明的一个优选实例中，所述含丹皮酚的喷雾干燥缓释液晶纳米粒包括100重量份的丹皮酚；2000重量份的单油酸甘油酯；70重量份的泊洛沙姆407 ；
6000重量份的甘露醇。在本发明的一个优选实例中，所述含丹皮酚的喷雾干燥缓释液晶纳米粒包括100重量份的丹皮酚；3000重量份的单油酸甘油酯；40重量份的胆酸钠；4000重量份的乳糖。本发明还提供了所述其组合物制备方法，它包括以下步骤(a)将单油酸甘油酯在35_50°C熔融，加入丹皮酚搅拌熔融成液体均勻分散体系；(b)加入表面活性剂水溶液搅拌均勻；(c)加入10-100倍量的蒸馏水，搅拌得粗分散液，然后高压均质得到50 200nm 的液态液晶纳米粒体系；(d)加入载体溶解，喷雾干燥。为了比较本发明的含丹皮酚的喷雾干燥缓释液晶纳米粒和丹皮酚片剂的体内药 代动力学参数(达到最大血药浓度的时间Tmax、最大血药浓度Cmax和消除半衰期t1/2)，分 别测定了给予上述两种制剂后的大鼠的体内血药浓度。方法是将12只大鼠随机分为两 组，每组六只，分别口服本发明优选实例1的丹皮酚的喷雾干燥缓释液晶纳米粒和丹皮酚 片剂，给药剂量为20mg/kg。分别于15分钟、30分钟、60分钟，2小时、4小时、6小时、8小 时、12h，用毛细管眼眶取血0. 3mL左右，分离得血浆，加入含0. 2μ g内标肉桂酸的乙腈 0. 40mL,旋涡混合高速离心制备出供试品溶液。取供试品溶液20 μ L注入Shimadzu高效液 相色谱仪进行峰面积测定。高效液相色谱测定条件为色谱柱=Shimadzu VP-ODS C18柱 (4. 6mmX 250mm, 5 μ m)；流动相为甲醇和水各50mL的混合溶液，用磷酸调节pH至3 ；柱温 30°C;检测波长274nm ；流速lmL/min。试验结果表明，灌胃给予丹皮酚片剂形成的混悬液 后Tmax、Cmax和t1/2分别为27. 262min、2. 493 μ g/mL、65. 135min ；灌胃给予丹皮酚喷雾干燥 缓释液晶纳米粒后 Tmax、Cmax 和 t1/2 分别为 104. 347min、3. 265 μ g/mL、193. 243min。以血药 浓度_时间曲线下面积AU C数据计算丹皮酚喷雾干燥缓释液晶纳米粒对丹皮酚片剂的相 对生物利用度，计算得出相对生物利用度为193.81%。这表明了本发明的丹皮酚喷雾干燥 缓释液晶纳米粒较普通片剂有明显的缓释作用，并显著提高了生物利用度。
具体实施例方式经过大量的研究发现，包含丹皮酚、单油酸甘油酯、表面活性剂的组合物能制备得 到液晶纳米粒，提高丹皮酚的口服生物利用度，并使其在体内产生缓释特性。本发明一方面提供了一种丹皮酚的喷雾干燥缓释液晶纳米粒，它包括100重量份的活性成分丹皮酚；500-5000重量份的单油酸甘油酯；20-100重量份的表面活性剂；1000-10000重量份的载体。在本发明中，所用的丹皮酚可以是市售的丹皮酚，其具体例子是四川博兴实业有 限公司的丹皮酚。在本发明中，上述单油酸甘油酯具体是购自丹麦Danisco公司的商品RYLOMG19PHARMA。单油酸甘油酯收载于美国药典(glyceryl monooleate)、欧洲药典(Glycerol mono-oleates)和英国药典(Glycerol mono-oleates)，是一种药学上允许的辅料。单油酸 甘油酯由甘油与油酸酯化而成，为酰基化甘油的混合物，主要成分为单油酸甘油酯，少量的 双酰基甘油及三酰基甘油。单油酸甘油酯在常温下是一种白色蜡状固体，熔点为35°C，沸点 为 238 0C -240 0C ο实施例1丹皮酚2克单油酸甘油酯 40克泊洛沙姆4071. 4克甘露醇120克制备方法将单油酸甘油酯加热至50°C熔融，在搅拌状态下加入丹皮酚搅拌熔融，再加入 37°C泊洛沙姆407水溶液搅拌均勻，加入100ml 37°C蒸馏水，搅拌得粗分散液。经高压均质 得到118. 2nm的液晶纳米粒体系，加入甘露醇溶解，喷雾干燥即得丹皮酚喷雾干燥缓释液 晶纳米粒。实施例2丹皮酚2克单油酸甘油酯60克胆酸钠0. 8克甘露醇80克制备方法将单油酸甘油酯加热至50°C熔融，在搅拌状态下加入丹皮酚搅拌熔融，再加入 37°C胆酸钠水溶液搅拌均勻，加入300ml 37°C蒸馏水，搅拌得粗分散液。经高压均质得到 120. 2nm的液晶纳米粒体系，加入甘露醇溶解，喷雾干燥即得丹皮酚喷雾干燥缓释液晶纳米 粒。
权利要求
一种含丹皮酚的喷雾干燥缓释液晶纳米粒，其特征在于，它包括100重量份的活性成分丹皮酚；500 5000重量份的单油酸甘油酯；20 100重量份的表面活性剂；1000 10000重量份的载体；所述表面活性剂选自泊洛沙姆407、胆酸钠中的一种或几种；所述载体选自甘露醇、蔗糖、乳糖中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的含丹皮酚的喷雾干燥缓释液晶纳米粒，其特征在于，它包括 100重量份的丹皮酚；2000重量份的单油酸甘油酯； 70重量份的泊洛沙姆407 ； 6000重量份的甘露醇。
3.如权利要求1所述的含丹皮酚的喷雾干燥缓释液晶纳米粒，其特征在于，它包括 100重量份的丹皮酚；3000重量份的单油酸甘油酯； 40重量份的胆酸钠； 4000重量份的乳糖。
4.如权利要求1所述的含丹皮酚的喷雾干燥缓释液晶纳米粒的制备方法，它包括如下 步骤(a)将单油酸甘油酯在35-50°C熔融，加入丹皮酚搅拌熔融成液体均勻分散体系；(b)加入表面活性剂水溶液搅拌均勻；(c)加入10-100倍量的蒸馏水，搅拌得粗分散液，然后高压均质得到50 200nm的液 态液晶纳米粒体系；(d)加入载体溶解，喷雾干燥。
全文摘要
本发明涉及一种含丹皮酚的喷雾干燥缓释液晶纳米粒及其制备方法，它包括100重量份的活性成分丹皮酚；500-5000重量份的单油酸甘油酯；20-100重量份的表面活性剂；1000-10000重量份的载体。本发明的丹皮酚喷雾干燥缓释液晶纳米粒较普通片剂有明显的缓释作用，并显著提高了口服生物利用度。
文档编号A61P35/00GK101953798SQ201010288798
公开日2011年1月26日 申请日期2010年9月21日 优先权日2010年9月21日
发明者吴莲花, 张建军, 朱家壁, 李超, 高缘 申请人:中国药科大学