专利名称：一种喜树碱类化合物的增溶方法
技术领域：
本发明属于药物领域，具体涉及一种喜树碱类化合物的增溶方法。
背景技术：
环糊精也称为环聚葡萄糖，是由D —吡喃葡萄糖单元环状排列而成的一组低聚糖 的总称。Villiers于1891年通过酶降解淀粉发现了环糊精。由于环糊精是环状中空圆筒 形结构，故呈现出一系列特殊性质，能与某些小分子药物形成包合物。常见的环糊精由α、 β、Y三种，而三种中又以β —环糊精最为常用，由于β —环糊精在水中溶解度很小，为 提高其溶解性，其有一系列衍生物，包括甲基、乙基、羟丙基、磺丁基、葡萄糖基衍生物，其中 最为常用的是羟丙基_ β _环糊精(HP- β -⑶)、磺丁基-β -环糊精(SB- β -⑶)。羟丙基-β -环糊精(HP- β -⑶)、磺丁基-β -环糊精(SB- β -⑶)极易溶于水，其 分子结构中有一个疏水腔可以对疏水性药物进行包合，因此被广泛用于难溶性药物的增溶 中，如伊曲康唑注射液和伏立康唑注射液中就分别用到了 HP-β -⑶和SB-β -⑶来提高药 物的溶解度。采用环糊精衍生物提高难溶性化合物溶解度，制备难溶性化合物的真溶液的方法 有多种，较常用的方法是
(1)直接将难溶性化合物加入环糊精水溶液中搅拌，化合物分子直接进入环糊精的疏 水性腔体中。(2)将化合物先溶解在有机溶剂中，然后加入环糊精水溶液，化合物由于溶解度降 低二进入环糊精的疏水性腔体中，之后再采用一定的方法出去其中的有机溶剂。方法(1)中由于难溶性化合物未能先分散成分子状态，化合物分子进入环糊精疏 水性羟体较困难，该方法一般得不到较好增溶效果。方法(2)中由于使用到有机溶剂，需要 在制剂后期对有机溶剂进行去除，且往往会有一定的有机溶剂残留。喜树碱类化合物通过抑制DNA拓扑异构酶I的活性而达到治疗恶性肿瘤的 目的，临床研究表明喜树碱类化合物对结肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌等肿瘤具有良好的抗 肿瘤活性。喜树碱类化合物在不同PH值下存在着闭环的内酯形式和开环的羧酸盐形式，构 效关系研究证明，喜树碱母核上E环的内酯环结构是其抗肿瘤活性的关键部位。而由于大 部分喜树碱衍生物水溶性很差，采用合适的制剂手段在提高溶解度的同时保持内酯环的闭 环结构非常重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种喜树碱类化合物的增溶方法。该方法简单易操作，不需 使用有机溶剂或者特殊的制剂设备，通过简单的酸碱中和即可成功使用水溶性环糊精衍生 物将化合物的溶解度提高100倍以上。本发明的目的可以通过以下措施达到 一种喜树碱类化合物的增溶方法，包括如下步骤a.将喜树碱类化合物溶解在碱性水溶液中，制得喜树碱溶液；
b.将水溶性环糊精衍生物溶解在酸性水溶液中，制得环糊精衍生物溶液；
c.将喜树碱溶液和环糊精衍生物溶液混合，搅拌至澄清透明，得喜树碱类化合物的环 糊精包合物溶液。本方法得到的喜树碱类化合物的环糊精包合物溶液，可以将化合物的溶解度提高 100倍以上，使喜树碱类化合物可应用于多种领域，如直接冻干制备冻干粉，或者添加药学 上可接受的赋形剂后再冻干制备冻干粉。本发明的喜树碱类化合物包括喜树碱或其生理可接受的衍生物，所述的生理可接 受的衍生物具有式I结构，
权利要求
1.一种喜树碱类化合物的增溶方法，其特征在于包括如下步骤a.将喜树碱类化合物溶解在碱性水溶液中，制得喜树碱溶液；b.将水溶性环糊精衍生物溶解在酸性水溶液中，制得环糊精衍生物溶液；c.将喜树碱溶液和环糊精衍生物溶液混合，搅拌至澄清透明，得喜树碱类化合物的环 糊精包合物溶液。
2.根据权利要求1所述的喜树碱类化合物的增溶方法，其特征在于将所述的喜树碱类 化合物的环糊精包合物溶液直接冻干制备冻干粉，或者添加药学上可接受的赋形剂后再冻 干制备冻干粉。
3.根据权利要求1所述的喜树碱类化合物的增溶方法，其特征在于所述的喜树碱类化 合物包括喜树碱或其生理可接受的衍生物，所述的生理可接受的衍生物具有式I结构， 式I其中Rl为H或卤素；R2为H、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基； R3为H、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C1-C4烷基； R4为H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的硅基C1-C4烷基，取代或未取代 的C1-C4烷基硅基；或者R3独立地与R2或R4形成5 6元的含0 3个杂原子的芳香或非芳香环，该芳 香或非芳香环上具有或不具有如下基团取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的芳 基、取代或未取代的氨基C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C9环烷基；其中所述的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、氨基C1-C4烷基、硅基C1-C4烷基、 C1-C4烷基硅基、芳基、氨基C1-C4烷基或C3-C9环烷基的取代基选自如下基团中的一种或 几种卤素、C1-C4的烷基、取代或未取代的C3-C9环烷基，取代或未取代的5-8元杂脂环、 羟基、C1-C4的烷氧基、芳基。
4 根据权利要求3所述的喜树碱类化合物的增溶方法，其特征在于所述的生理可接受 的衍生物具有式II结构，
5.根据权利要求4所述的喜树碱类化合物的增溶方法，其特征在于所述的R5选自 C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4的环烷基烷基，苄基、商代苄基、C1-C4烷氧基苄基、苯基、 卤代苯基、C1-C4烷氧基苯基。
6.根据权利要求5所述的喜树碱类化合物的增溶方法，其特征在于所述的R5选自乙 基、丙基、环丙基、环丙基甲基、苄基或对氟苄基。
7.根据权利要求1、2或3所述的喜树碱类化合物的增溶方法，其特征在于所述的喜 树碱类化合物为喜树碱、羟基喜树碱、7_(三甲基硅基)乙基喜树碱、7-叔丁基-二甲基硅 基-10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱或9-硝基喜树碱。
8.根据权利要求1所述的喜树碱类化合物的增溶方法，其特征在于所述的水溶性 环糊精衍生物为β “环糊精的甲基、乙基、羟丙基、磺丁基或葡萄糖基衍生物，优选羟丙 基-β -环糊精或磺丁基_ β _环糊精。
9.根据权利要求1所述的喜树碱类化合物的增溶方法，其特征在于所述的碱性水溶液 中的碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或碳酸氢钾。
10.根据权利要求1所述的喜树碱类化合物的增溶方法，其特征在于所述的酸性水溶 液中的酸选自盐酸、硫酸、马来酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苯磺酸、乳酸、醋酸或硝 酸。
11.根据权利要求1所述的喜树碱类化合物的增溶方法，其特征在于所述的喜树碱类 化合物的环糊精包合物溶液的PH值为2 7，优选3 6。
12.根据权利要求1所述的喜树碱类化合物的增溶方法，其特征在于所述的喜树碱类 化合物的环糊精包合物溶液中，90%以上的喜树碱类化合物的内酯环保持闭环结构，优选 95%以上的喜树碱类化合物的内酯环保持闭环结构。
全文摘要
本发明公开了一种喜树碱类化合物的增溶方法，包括如下步骤将喜树碱类化合物溶解在碱性水溶液中，制得喜树碱溶液；将水溶性环糊精衍生物溶解在酸性水溶液中，制得环糊精衍生物溶液；将喜树碱溶液和环糊精衍生物溶液混合，搅拌至澄清透明，得喜树碱类化合物的环糊精包合物溶液。该方法简单易操作，不需使用有机溶剂或者特殊的制剂设备，通过简单的酸碱中和即可成功使用水溶性环糊精衍生物将化合物的溶解度提高100倍以上。
文档编号A61K31/5365GK102000080SQ20101028842
公开日2011年4月6日 申请日期2010年9月21日 优先权日2010年9月21日
发明者张翠霞, 王青松, 陆爱军 申请人:江苏先声药物研究有限公司