专利名称：莫达芬尼组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含API的组合物、包括这种API的药物组合物、及其制备方法。
背景技术：
药物组合物中的活性药用组分(API)可以被制备为多种不同的形式。可制备这种 API使得其具有多种不同的化学形式包括化学衍生物、溶剂合物、水合物、共结晶或盐。这种 API还可以制备为具有不同的外形。例如，API可为无定形的、可具有不同结晶多晶型物或 可以不同的溶剂化或水合状态存在。通过改变API的形式，有可能改变其物理性质。例如， 结晶多晶型物典型地具有彼此不同的溶解度，使得热力学更稳定的多晶型物比热力学较不 稳定的多晶型物的可溶性更差。药用多晶型物还可以在许多性质方面不同，如贮藏期限、生 物利用度、形态学、蒸气压、密度、颜色和可压缩性。因此，API的结晶状态的变化是其中调 节其物理性质的多个方面之一。这些API具有改善性质的新的形式是有利的，特别是作为口服制剂。具体地，期望 鉴定表现出显著改善性质(包括增加的水溶性和稳定性)的API的改进形式。另外，期望 改善药用制剂的可加工性或制备。例如，API的针状晶体形式或晶癖可以引起聚集，甚至在 其中API与其它物质混合的组合物中，使得得到不均勻的混合物。针状的形态还可以引起 过滤问题(参见例如，Mirmehrabi 等人，J. Pharm. Sci. Vol. 93，No. 7，1692-1700 页，2004)。 还期望增加含API的药物组合物在水中的溶出速率，增加口服给药的组合物的生物利用度 和提供治疗学效果的更快起效。还期望有一种形式的API，在将其对对象给药时，其比等量 的目前已知形式的API更快达到血浆峰浓度，具有更持久的治疗学血浆浓度和更高的全面 接触。莫达芬尼，用于治疗患有发作性睡眠的对象的API，其几乎不溶于水。莫达芬尼 (CAS登记号68693-11-8)由结构式(I)表示
权利要求
药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中(a)所述形式为莫达芬尼乙酸溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17、9.63和19.99度的峰；(b)所述形式为莫达芬尼乙酸溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17和9.63度的峰；(c)所述形式为莫达芬尼乙酸溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在19.99和21.83度的峰；(d)所述形式为莫达芬尼乙酸溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在9.63和19.99度的峰；或(e)所述形式为莫达芬尼乙酸溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17度的峰。
2.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X 射线衍射图表征，其中(a)所述形式为莫达芬尼四氢呋喃溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.97,9. 79 和10. 97度的峰；(b)所述形式为莫达芬尼四氢呋喃溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在10.97和20.59度的峰；(c)所述形式为莫达芬尼四氢呋喃溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在9.79和19.03度的峰；(d)所述形式为莫达芬尼四氢呋喃溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.97和 16. 19度的峰；或(e)所述形式为莫达芬尼四氢呋喃溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.97度的峰。
3.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X 射线衍射图表征，其中(a)所述形式为莫达芬尼1，4_二赚烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6. 93、 9. 85和10. 97度的峰；(b)所述形式为莫达芬尼1，4-二噁烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.93和20.65度的峰；(c)所述形式为莫达芬尼1，4-二聰烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在10. 97和 18. 97度的峰；(d)所述形式为莫达芬尼1，4_二聰烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在16.19和 23. 33度的峰；或(e)所述形式为莫达芬尼1，4-二睡烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.93度 的峰。
4.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X 射线衍射图表征，其中(a)所述形式为莫达芬尼甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6. 15,9. 89和`20. 07度的峰；(b)所述形式为莫达芬尼甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.15和9. 89度 的峰；(c)所述形式为莫达芬尼甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在12.25和17. 97 度的峰；(d)所述形式为莫达芬尼甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在20.07和21. 85 度的峰；或(e)所述形式为莫达芬尼甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.15度的峰。
5.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X 射线衍射图表征，其中(a)所述形式为莫达芬尼硝基甲烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17,9. 77 和20. 07度的峰;(b)所述形式为莫达芬尼硝基甲烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在12.29和 15. 89度的峰；(c)所述形式为莫达芬尼硝基甲烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17和 20. 07度的峰；(d)所述形式为莫达芬尼硝基甲烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在9.77和 22. 17度的峰；或(e)所述形式为莫达芬尼硝基甲烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17度的峰。
6.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X 射线衍射图表征，其中(a)所述形式为莫达芬尼丙酮溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.11,9. 53和 15. 81度的峰；(b)所述形式为莫达芬尼丙酮溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.11和9. 53度 的峰；(c)所述形式为莫达芬尼丙酮溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在15.81和20. 03 度的峰；(d)所述形式为莫达芬尼丙酮溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在18.11和21. 63 度的峰；或(e)所述形式为莫达芬尼丙酮溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.11度的峰。
7.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X 射线衍射图表征，其中(a)所述形式为R-(-)-莫达芬尼苯甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在7.76、 18. 57和21. 53度的峰；(b)所述形式为R-(-)_莫达芬尼苯甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在5.77 和7. 76度的峰；(c)所述形式为R-(-)-莫达芬尼苯甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在18.57 和21. 53度的峰；(d)所述形式为R-(-)-莫达芬尼苯甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在10.48和27. 73度的峰；或(e)所述形式为R-(-)_莫达芬尼苯甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在7. 76 度的峰。
8.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X 射线衍射图表征，其中(a)所述形式为R-(-)-莫达芬尼异丙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在5.76、`7.77和21. 53度的峰；(b)所述形式为R-(-)_莫达芬尼异丙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在10.49 和18. 58度的峰；(c)所述形式为R-(-)_莫达芬尼异丙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在7.77 和18. 58度的峰；(d)所述形式为R-(-)_莫达芬尼异丙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在5.76 和15. 79度的峰；或(e)所述形式为R-(-)_莫达芬尼异丙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在7.77 度的峰。
9.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X 射线衍射图表征，其中(a)所述形式为R-(-)_莫达芬尼乙腈溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17、`8.16和21. 86度的峰；(b)所述形式为R-(-)_莫达芬尼乙腈溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17和 11. 19度的峰；(c)所述形式为R-(-)_莫达芬尼乙腈溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在8.16和 10. 19度的峰；(d)所述形式为R-(-)_莫达芬尼乙腈溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17和`8.16度的峰；或(e)所述形式为R-(-)_莫达芬尼乙腈溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17度 的峰。
10.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X 射线衍射图表征，其中(a)所述形式为R-(-)_莫达芬尼乙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.13、`9.59和20. 05度的峰;(b)所述形式为R-(-)-莫达芬尼乙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在15.69和 21. 55度的峰；(c)所述形式为R-(-)_莫达芬尼乙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在9.59和 20. 05度的峰；(d)所述形式为R-(-)_莫达芬尼乙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.13和 15. 69度的峰；或(e)所述形式为R-(-)_莫达芬尼乙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.13度 的峰。
全文摘要
本发明涉及莫达芬尼组合物。本发明制备了外消旋的、对映异构体纯的和对映异构体混合的莫达芬尼的共结晶和溶剂合物并调节了几个重要的物理特性。可以调节莫达芬尼的溶解度、溶出、生物利用度、剂量反应和稳定性以改善在药物组合物中的效能。
文档编号A61P7/12GK101972240SQ20101029336
公开日2011年2月16日 申请日期2004年9月4日 优先权日2003年9月4日
发明者厄恩·奥尔马松, 马修·彼得森, 马克·奥利韦拉, 马加利·布戈尔·希基 申请人:赛福伦公司