专利名称：布洛芬注射液组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及到一种布洛芬注射液及其制备方法。
背景技术：
布洛芬是解热镇痛药中的经典药物，能抑制前列腺素的合成，具有镇痛、解热和抗 炎的作用。因疗效显著，不良反应少，上市后迅速在世界上广泛应用，市场不断扩大，20世纪 80年代后期，欧美许多国家将其转为非处方药，使其销售增长加速，现已成为全球最畅销的 OTC药物之一。国内现有布洛芬片、布洛芬分散片、布洛芬口腔崩解片、布洛芬胶丸、布洛芬 糖浆、布洛芬咀嚼片布洛芬软胶囊、布洛芬缓释胶囊、布洛芬口服混悬液等剂型上市。由于布洛芬在水中几乎不溶，仅在碱性溶液中易溶，说明布洛芬在水中的溶解性 与溶液的PH值密切相关；根据FDA批准的布洛芬注射液说明书可知，本品在临床使用时应 首先用氯化钠注射液和葡萄糖注射液稀释至布洛芬浓度不大于4mg/ml，再进行静脉滴注。 而葡萄糖注射液(PH值为3. 2 5. 5)和氯化钠注射液(pH值为4. 5 7. 0)的pH值均低 于7.0，与本品配伍使用时由于溶液pH值发生改变而导致布洛芬的析出。美国专利US6727286公开了一种布洛芬注射液，该注射液由布洛芬和精氨酸组 成，该专利建议布洛芬与精氨酸的摩尔比为小于1 1，但该专利并未提及这种布洛芬注射 液与葡萄糖注射液和氯化钠注射液等临床配伍使用的情况。经试验验证，将该布洛芬注射 液分别与葡萄糖注射液和氯化钠注射液配伍使用后出现不同程度的乳光和可见异物增加 的现象，而且该注射液在60°c高温条件下，10天后还出现样品性状颜色明显改变，有关物 质显著增加，4-异丁基苯乙酮杂质大于0. 的现象；该注射液在常温贮藏条件下放置6个 月不仅发生样品性状颜色的改变，而且有关物质明显增加，其长期稳定性较差，不利于其长 期贮藏和临床使用。
发明内容
本发明针对现有布洛芬注射液存在的不足，提供了一种能够显著提高产品的质量 稳定性，满足临床配伍需求的布洛芬注射液及制备方法。本发明人通过大量试验和研究发现，改变布洛芬与助溶剂的配比，不仅大大提高 了注射液的稳定性，而且解决了该注射液与葡萄糖注射液和氯化钠注射液配伍相容性问 题，实现了布洛芬注射液的工业化大批量生产，从而完成了本发明。本发明提供一种布洛芬注射液，该注射液由布洛芬和助溶剂按1 1.001 2的 摩尔比制成，其中助溶剂为精氨酸、赖氨酸、组氨酸的一种或它们的混合物，最优选的助溶 剂为精氨酸。本发明所述的每单位剂量布洛芬注射液由下列原料制成布洛芬100 IOOOmg助溶剂72 1688mg注射用水加至 1 IOml
本发明所述的每单位剂量布洛芬注射液也可由下列原料制成布洛芬200 800mg助溶剂144 1350mg注射用水加至2 8ml本发明所述的每单位剂量布洛芬注射液也可由下列原料制成布洛芬400mg助溶齐[J288 675mg注射用水加至 4ml本发明所述的每单位剂量布洛芬注射液也可由下列原料制成布洛芬800mg助溶剂576 1350mg注射用水加至8ml本发明还提供了一种布洛芬注射液制备方法，其步骤为①、按处方量(摩尔比1 1. 001 2)的比例称取布洛芬和助溶剂，先将助溶剂 注入注射用水使之溶解，再加入布洛芬，不断搅拌使之溶解，检查溶液的PH值，若溶液的pH 值在7. 5 9. 0的范围内，则直接加注射用水至全量并搅拌混合均勻，若溶液的pH值小于 7. 5或者大于9. 0，则用pH调节剂调节溶液pH值为7. 5 9. 0，再加注射用水至全量，搅拌 混合均勻；②、在步骤①获得的溶液中加入0. 05 0. 5% (W/V)的针用活性炭，40 60°C保 温搅拌吸附10 30分钟，滤过脱炭后备用；③、将步骤②获得的溶液用0. 22 0. 45 μ m微孔滤膜精滤至滤液澄明，检验，分 装，灌封于安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主药含量为100 lOOOmg，灭菌(通过湿热蒸汽灭 菌)，检漏，灯检，得成品。上述步骤①中使用的pH调节剂为氢氧化钠或盐酸溶液。第③步骤中，将灌封于安瓿瓶的布洛芬溶液于115°C湿热蒸汽灭菌30分钟，或者 于121°C湿热蒸汽灭菌8 15分钟。通过上述方法制得的布洛芬注射液pH值为7. 5 9. 0。通过将本发明制得的布洛芬注射液和按美国专利号为US 6727286所公开的技术 制备的布洛芬注射液(下称对比制剂)进行稳定性对比试验和临床配伍试验显示1、本发明能够显著提高布洛芬注射液的稳定性根据影响因素试验和长期6个月稳定性试验结果表明，本发明制备的布洛芬注射 液对高温和强光的耐受能力比对比制剂明显提高，稳定性更好。本发明制得的布洛芬注射 液中4-异丁基苯乙酮含量远低于对比制剂，进一步说明本发明制得的布洛芬注射液安全 性优于对比制剂。2、本发明制备的布洛芬注射液能够有效满足临床用药的需求由室温放置2日和室温放置6个月的样品进行的临床配伍试验结果可知，本发明 制备的布洛芬注射液临床配伍的静脉输注液，性状均为无色澄明液体，无可见异物，PH值、 含量、4-异丁基苯乙酮、有关物质均无明显变化，质量稳定性较好，这些数据充分说明本发 明制备的布洛芬注射液能够满足临床静脉滴注的要求，且质量稳定性显著提高，患者顺应
4性更好。3、本发明能够显著提高布洛芬注射液的安全性特殊安全性试验(溶血性和局部刺激性试验)结果表明，本发明制备的布洛芬注 射液对血管无刺激性，无溶血性，安全性符合临床用药的需要。同时，本发明的制备方法，具有工艺简单，制成品稳定性好的优点。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照 本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。实施例1 每1000支注射液制剂含有下述成分布洛芬IOOg赖氨酸72g注射用水加至 IOOOml按处方量称取赖氨酸，加入600 900ml注射用水，搅拌使之溶解，再加入处方量 的布洛芬，不断搅拌使之溶解，测定溶液的PH值约为7. 3，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH值 为7. 5 8. 5，再加注射用水至1000ml，搅拌混合均勻；加入配置总量0. 1% (W/V)的针用活 性炭，40 60°C保温搅拌吸附20分钟，滤过脱炭备用；将上述溶液用0. 22 μ m和0. 45 μ m 微孔滤膜精滤至滤液澄明，半成品检验合格后，分装，灌封于1000支Iml安瓿瓶中，使每支 安瓿瓶中主药含量为lOOmg，于115°C湿热蒸汽灭菌30分钟，检漏，灯检，得成品。实施例2每1000支注射液制剂含有下述成分布洛芬200g组氨酸155g注射用水加至 2000ml按处方量称取组氨酸，加入1200 1800ml注射用水，搅拌使之溶解，再加入处方 量的布洛芬，不断搅拌使之溶解，测定溶液的PH值约为7. 2，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH 值为8.0 9.0，再加注射用水至2000ml，搅拌混合均勻；加入配置总量0.2% (W/V)的针用 活性炭，40 60°C保温搅拌吸附20分钟，滤过脱炭备用；将上述溶液用0. 22 μ m和0. 45 μ m 微孔滤膜精滤至滤液澄明，半成品检验合格后，分装，灌封于1000支2ml安瓿瓶中，使每支 安瓿瓶中主药含量为200mg，于115°C湿热蒸汽灭菌30分钟，检漏，灯检，得成品。实施例3每1000支注射液制剂含有下述成分布洛芬400g精氨酸354g注射用水加至 4000ml按处方量称取精氨酸，加入2400 3600ml注射用水，搅拌使之溶解，再加入处方 量的布洛芬，不断搅拌使之溶解，测定溶液的PH值为7. 8 8. 8，再加注射用水至4000ml， 搅拌混合均勻；加入配置总量0.1% (W/V)的针用活性炭，40 60°C保温搅拌吸附20分钟，滤过脱炭备用；将上述溶液用0. 22 μ m微孔滤膜精滤至滤液澄明，半成品检验合格后， 分装，灌封于1000支5ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主药含量为400mg，于115°C湿热蒸汽 灭菌30分钟，检漏，灯检，得成品。实施例4每1000支注射液制剂含有下述成分布洛芬400g精氨酸506g注射用水加至 4000ml将上述处方的原辅料按照实施例3的方法制备成1000支布洛芬注射液制剂。实施例5每1000支注射液制剂含有下述成分布洛芬400g精氨酸675g注射用水加至 4000ml按处方量称取精氨酸，加入2400 3600ml注射用水，搅拌使之溶解，再加入处方 量的布洛芬，不断搅拌使之溶解，测定溶液的PH值约为9. 3，用盐酸溶液调节溶液的pH值为 8. 0 9. 0，再加注射用水至4000ml，搅拌混合均勻；加入配置总量0. 2% (W/V)的针用活性 炭，40 60°C保温搅拌吸附30分钟，滤过脱炭备用；将上述溶液用0. 22 μ m微孔滤膜精滤 至滤液澄明，半成品检验合格后，分装，灌封于1000支5ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主药 含量为400mg，于115°C湿热蒸汽灭菌30分钟，检漏，灯检，得成品。实施例6 每1000支注射液制剂含有下述成分布洛芬800g精氨酸708g注射用水加至 8000ml按处方量称取精氨酸，加入4800 7200ml注射用水，搅拌使之溶解，再加入处方 量的布洛芬，不断搅拌使之溶解，测定溶液的PH值为8. 0 9. 0，再加注射用水至8000ml， 搅拌混合均勻；加入配置总量0. 1% (W/V)的针用活性炭，40 60°C保温搅拌吸附20分 钟，滤过脱炭备用；将上述溶液用0. 22 μ m微孔滤膜精滤至滤液澄明，半成品检验合格后， 分装，灌封于1000支IOml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主药含量为800mg，于115°C湿热蒸汽 灭菌30分钟，检漏，灯检，得成品。实施例7每1000支注射液制剂含有下述成分布洛芬800g精氨酸IOlOg注射用水加至 8000ml将上述处方的原辅料按照实施例6的方法制备成1000支布洛芬注射液制剂。实施例8每1000支注射液制剂含有下述成分
6
布洛芬800g精氨酸1350g注射用水加至 8000ml按处方量称取精氨酸，加入4800 7200ml注射用水，搅拌使之溶解，再加入处方 量的布洛芬，不断搅拌使之溶解，测定溶液的PH值约为9. 3，用盐酸溶液调节溶液pH值为 7. 8 8. 8，再加注射用水至8000ml，搅拌混合均勻；加入配置总量0. 2% (W/V)的针用活性 炭，40 60°C保温搅拌吸附30分钟，滤过脱炭备用；将上述溶液用0. 22 μ m微孔滤膜精滤 至滤液澄明，半成品检验合格后，分装，灌封于1000支IOml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主药 含量为800mg，于115°C湿热蒸汽灭菌30分钟，检漏，灯检，得成品。实施例9每1000支注射液制剂含有下述成分布洛芬400g赖氨酸566g注射用水加至 4000ml按处方量称取赖氨酸，加入2400 3600ml注射用水，搅拌使之溶解，再加入处方 量的布洛芬，不断搅拌使之溶解，测定溶液的PH值约为7. 3，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH 值为8. 0 9. 0，再加注射用水至4000ml，搅拌混合均勻；加入配置总量0. 1 % (W/V)的针 用活性炭，40 60°C保温搅拌吸附20分钟，滤过脱炭备用；将上述溶液用0. 22 μ m微孔滤 膜精滤至滤液澄明，半成品检验合格后，分装，灌封于1000支5ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶 中主药含量为400mg，于115°C湿热蒸汽灭菌30分钟，检漏，灯检，得成品。实施例10每1000支注射液制剂含有下述成分布洛芬800g组氨酸620g注射用水加至 8000ml按处方量称取组氨酸，加入4800 7200ml注射用水，搅拌使之溶解，再加入处方 量的布洛芬，不断搅拌使之溶解，测定溶液的PH值约为7. 2，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH 值为8. 0 9. 0，再加注射用水至8000ml，搅拌混合均勻；加入配置总量0. 1 % (W/V)的针 用活性炭，40 60°C保温搅拌吸附20分钟，滤过脱炭用；将上述溶液用0. 22 μ m微孔滤膜 精滤至滤液澄明，半成品检验合格后，分装，灌封于1000支8ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中 主药含量为800mg，于115°C湿热蒸汽灭菌30分钟，检漏，灯检，得成品。实施例11每1000支注射液制剂含有下述成分布洛芬400g赖氨酸284g精氨酸340g注射用水加至 4000ml按处方量称取赖氨酸和精氨酸，加入2400 3600ml注射用水，搅拌使之溶解，再 加入处方量的布洛芬，不断搅拌使之溶解，测定溶液的PH值为7. 5 8. 0，再加注射用水至
74000ml，搅拌混合均勻；加入配置总量0.2% (W/V)的针用活性炭，40 60°C保温搅拌吸附 20分钟，滤过脱炭用；将上述溶液用0. 22 μ m微孔滤膜精滤至滤液澄明，半成品检验合格 后，分装，灌封于1000支5ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主药含量为400mg，于121°C湿热蒸 汽灭菌10分钟，检漏，灯检，得成品。实施例12每1000支注射液制剂含有下述成分布洛芬800g组氨酸620g精氨酸780g注射用水加至 8000ml按处方量称取组氨酸和精氨酸，加入4800 7200ml注射用水，搅拌使之溶解，再 加入处方量的布洛芬，不断搅拌使之溶解，测定溶液的PH值为7. 5 8. 0，再加注射用水至 8000ml，搅拌混合均勻；加入配置总量0.2% (W/V)的针用活性炭，40 60°C保温搅拌吸附 20分钟，滤过脱炭用；将上述溶液用0. 22 μ m微孔滤膜精滤至滤液澄明，半成品检验合格 后，分装，灌封于1000支8ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主药含量为800mg，于121°C湿热蒸 汽灭菌10分钟，检漏，灯检，得成品。实施例13每1000支注射液制剂含有下述成分布洛芬IOOOg精氨酸900g注射用水加至 10000ml按处方量称取精氨酸，加入6000 9000ml注射用水，搅拌使之溶解，再加入处方 量的布洛芬，不断搅拌使之溶解，测定溶液的PH值为7. 8 8. 8，再加注射用水至10000ml， 搅拌混合均勻；加入配置总量0.1% (W/V)的针用活性炭，40 60°C保温搅拌吸附20分 钟，滤过脱炭备用；将上述溶液用0. 22 μ m微孔滤膜精滤至滤液澄明，半成品检验合格后， 分装，灌封于1000支IOml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主药含量为lOOOmg，于121°C湿热蒸 汽灭菌10分钟，检漏，灯检，得成品。试验例对比制剂的制备按照US6727286实施例1各组分的配比，称取8. 2g精氨酸，10. Og布洛芬，加水 IOOml制成对比制剂，并调节其pH值为7. 4，灭菌、封装，得到对比制剂。将本发明制备的布洛芬注射液与对比制剂进行质量对比研究，结果如下试验例1 高温试验将本发明实施例3和6制备的布洛芬注射液与对比制剂分别在60°C和40°C温度 下进行高温试验，分别于第5天和10天取样检验，按重点质量指标进行检测，分别考察性 状、PH值、有关物质、4-异丁基苯乙酮及含量等项目，结果见表1、2。表1高温60°C试验结果
权利要求
一种布洛芬注射液，其特征在于，该注射液由布洛芬和助溶剂按1∶1.001～2的摩尔比制成。
2.根据权利要求1所述的布洛芬注射液，其特征在于，所述助溶剂为精氨酸、赖氨酸、 组氨酸或它们的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的布洛芬注射液，其特征在于，每1 IOml注射液中含有 布洛芬100 lOOOmg、助溶剂72 1688mg。
4.根据权利要求3所述的布洛芬注射液，其特征在于每2 8ml注射液中含布洛芬 200 800mg，助溶剂 144 1350mg。
5.根据权利要求4所述的布洛芬注射液，其特种在于每4ml注射液含有布洛芬400mg， 助溶剂288 675mg。
6.根据权利要求4所述的布洛芬注射液，其特种在于每8ml注射液含有布洛芬800mg， 助溶剂576 1350mg。
7.根据权利要求1所述的布洛芬注射液，其特征在于，布洛芬和精氨酸的摩尔比为 1 1. 05ο
8.根据权利要求1 7中任意一项所述的布洛芬注射液，其特征在于，该注射液的ρΗ 值为7. 5 9.0。
9.权利要求1 8中任意一项的布洛芬注射液的制备方法，其特征在于，该方法包括下 列步骤Α、按处方量称取布洛芬和助溶剂，先取助溶剂置于容器中，加入注射用水，搅拌使之溶 解，再加入布洛芬，不断搅拌使之溶解，用PH调节剂控制溶液的ρΗ值为7. 5 9. 0，再加注 射用水至全量，搅拌混合均勻；B、在A步骤获得的溶液中加入0.05 0.5%(W/V)的针用活性炭，40 60°C保温搅拌 吸附10 30分钟，滤过脱炭后备用；C、将B步骤获得的溶液用0.22 0. 45 μ m微孔滤膜精滤至滤液澄明，检验，分装，灌封 于安瓿瓶中制成符合注射剂要求的注射液。
10.根据权利要求9所述的布洛芬注射液制备方法，其特征在于步骤C中通过湿热蒸汽 灭菌后制得所述注射液。
11.根据权利要求9所述的布洛芬注射液制备方法，其特征在于，所述PH调节剂为氢氧 化钠或盐酸溶液。
全文摘要
本发明针对现有布洛芬注射液存在的不足，提供了一种能够显著提高产品的质量稳定性，满足临床配伍需求的布洛芬注射液及制备方法，该注射液由布洛芬和助溶剂按1∶1.001～2的摩尔比制成，注射液的pH值为7.5～9.0。本发明制备的布洛芬注射液对高温和强光的耐受能力显著提高，具有更好的稳定性，并对血管无刺激性，能够有效满足临床静脉滴注的要求。而且，本发明的制备方法，具有工艺简单，制成品稳定性好的优点。
文档编号A61K31/192GK101966147SQ201010293328
公开日2011年2月9日 申请日期2010年9月27日 优先权日2010年9月27日
发明者伍熹, 王颖, 袁明旭 申请人:四川阳光润禾药业有限公司