专利名称：用于治疗代谢紊乱的化合物的制作方法
用于治疗代谢紊乱的化合物本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/US2004/026561，中国国家申请号 为200480023552. 9，申请日为2004年8月16日，发明名称为“用于治疗代谢紊乱的化合物”。
背景技术：
糖尿病是导致发病和死亡的一个主要原因。长期升高的血糖会引起衰竭性的并发 症肾病，通常需要透析或者肾移植；外周神经病变；导致失明的视网膜病变；导致截肢的 腿脚溃疡；脂肪性肝病，有时发展成肝硬化；以及容易罹患冠状动脉疾病和心肌梗塞。糖尿病主要有两种类型。I型，即胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，它是由于胰岛中生 成胰岛素的β细胞发生自身免疫性破坏而引起的。该疾病通常在儿童期或青春期发病。 治疗方法主要包括每日多次注射胰岛素，同时经常检测血糖水平以指导对胰岛素剂量的调 节，因为过量的胰岛素会导致低血糖并且随之引起大脑和其他功能的损伤。II型，即非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，通常在成年期发病。NIDDM与诸如脂肪 组织、肌肉和肝脏等葡萄糖利用组织对胰岛素作用的抵抗有关。最初，胰岛β细胞代偿性 分泌过量胰岛素。胰岛的最终损伤导致代偿失调和慢性高血糖症。相反地，中度胰岛功能 不全可以先于或同步于外周胰岛素抵抗。有几类药物对治疗NIDDM有效1)胰岛素释放 剂，用于直接刺激胰岛素释放，但会带来患低血糖症的风险；2)膳食胰岛素释放剂，用于加 强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，必须在每餐前服用；3)双胍类，包括二甲双胍，该类药物削弱 了肝脏的糖异生作用(在糖尿病中，该作用反常地升高)；4)胰岛素增敏剂，例如噻唑烷二 酮衍生物罗格列酮和吡格列酮，该类药物改善了对胰岛素的外周响应，但是有诸如发胖、浮 肿和偶发肝毒性等副作用；5)胰岛素注射剂，在OTDDM的后期，当长期过度刺激已使胰岛衰 退时，该类药物经常是必需的。在未发现显著高血糖的情况下也可能会发生胰岛素抵抗，这通常与动脉硬化症、 肥胖症、高脂血症和原发性高血压有关。这一连串的异常症状构成了“代谢综合征”或“胰 岛素抵抗综合征”。胰岛素抵抗还与脂肪性肝病有关，脂肪性肝病可能会发展成慢性炎症 (NASH “非酒精性脂肪性肝炎”)、肝纤维化和肝硬化。包括但不限于糖尿病的胰岛素抵抗 综合征已日趋成为40岁以上人群发病或死亡的诸多主要原因的基础。尽管有这些药物，糖尿病仍然成为主要且不断增长的公众健康问题。糖尿病的晚 期并发症消耗了大量的国家卫生保健资源。需要新的口服活性治疗剂，该药物应有效地致 力于克服胰岛素抵抗和胰岛衰退的主要缺陷，同时其副作用应比现有药物更少或更弱。目前对脂肪性肝病还没有安全和有效的治疗手段。因此，该治疗手段对于治疗此 症是很有价值的。WO 02/100341 (ffellstat Therapeutics公司)披露了下述的硫被氧代替而得到 的化合物，该化合物例如为4- (3- (2,6- 二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
发明内容
本发明提供如下所述的生物活性剂。本发明提供了如下所述的生物活性剂在制备用于治疗胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪性肝病、肥胖症、动脉粥样硬 化症或动脉硬化的药物中的用途。本发明提供了对患有胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病 质、高脂血症、脂肪性肝病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化的哺乳动物患者进行治疗 的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的下述生物活性剂。本发明提供了药物组合 物，其包含如下所述的生物活性剂和药学可接受载体。本发明的生物活性剂是式I所示的化合物
权利要求
一种生物活性剂，所述活性剂是由下式I表示的化合物其中n是1或2；m是0或1；q是0或1；t是0或1；R5是具有1至3个碳原子的烷基；R9是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基或具有1至3个碳原子的烷氧基；A是不具有取代基的苯基或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A为具有3至6个环碳原子的环烷基，其中，该环烷基不具有取代基或其中的1个或2个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A为具有1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，所述环杂原子选自N、S和O，该杂芳环通过环碳与式I的化合物的剩余部分共价键合；并且X是 CH2 ，Q是 OR1，R1是甲基或乙基；或X是 CH2CR12R13 或 CH2CH(NHAc) ，其中R12和R13各自独立地为氢或甲基，Q是OR1，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者X是 CH2CH2 ，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一个是氢、具有1至3个碳原子的烷基、或羟基，另一个是氢；或者，当R1是氢时，所述的生物活性剂是式I的化合物的药学可接受的盐。FSA00000285889800011.tif
2.如权利要求1所述的生物活性剂，其中η是1;q是0 ;t是0 ;R9是氢；并且A是苯 基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代卤素、具有1个或2个碳原 子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、和全氟甲氧基。
3.如权利要求2所述的生物活性剂，其中A是2，6-二甲基苯基。
4.如权利要求3所述的生物活性剂，所述生物活性剂为4-(4-[(2,6- 二甲基苄基)-硫 代]-苯基)-4-氧代丁酸。
5.一种生物活性剂在药物制备中的用途，所述药物用于治疗选自胰岛素抵抗综合征和 包括I型糖尿病和II型糖尿病在内的糖尿病的疾病状态；或用于治疗与糖尿病相关的下述 疾病状态或用于降低发展为所述与糖尿病相关的疾病状态的可能性，所述疾病状态为动脉 粥样硬化、动脉硬化、肥胖症、高血压、高脂血症、脂肪性肝病、肾病、神经性病变、视网膜病 变、足溃疡或白内障；或用于治疗选自高脂血症、恶病质和肥胖症的疾病状态；其中，所述活性剂是由下式I表示的化合物
6.如权利要求5所述的用途，其中η是1;q是0 ;t是0 ;R9是氢；并且A是苯基，该苯 基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代卤素、具有1个或2个碳原子的烷 基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、和全氟甲氧基。
7.如权利要求6所述的用途，其中A是2，6-二甲基苯基。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述的生物活性剂为4-(4-[(2,6- 二甲基苄基)-硫 代]-苯基)-4-氧代丁酸。
9.如权利要求5 8任意一项所述的用途，其中将所述药物配制成用于口服给药的形式。
10.对患有选自下述的疾病状态的哺乳动物患者进行治疗的方法，所述疾病状态选自 胰岛素抵抗综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉 硬化，所述方法包括对所述患者施用一定量的生物活性剂，其中所述生物活性剂为下式I 所示的化合物其中
11.如权利要求10所述的方法，其中η是1;q是0 ;t是0 ;R9是氢；并且A是苯基，该 苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代卤素、具有1个或2个碳原子的烷 基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、和全氟甲氧基。
12.如权利要求11所述的方法，其中A是2，6-二甲基苯基。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述的生物活性剂为4-(4-[(2，6_二甲基苄 基)“硫代]_苯基)-4-氧代丁酸。
14.如权利要求10 13任一项所述的方法，其中所述的患者是人。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述的活性剂以1毫克/天至400毫克/天的量 口服施用。
16.如权利要求10 15任一项所述的方法，其中所述的疾病状态是胰岛素抵抗综合征 或II型糖尿病。
17.如权利要求10 16任一项所述的方法，其中所述的治疗减轻了糖尿病的症状或者 降低了发展为糖尿病症状的可能性，其中所述的症状选自与糖尿病相关的下述症状动脉 粥样硬化、肥胖症、高血压、高脂血症、脂肪性肝病、肾病、神经性病变、视网膜病变、足溃疡 和白内障。
18.用于对选自下述的疾病状态进行治疗的药物组合物，所述疾病状态选自胰岛素抵抗综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉硬化，所述 药物组合物适宜口服给药，并含有药学可接受的载体以及Img至400mg的生物活性剂，其中 所述生物活性剂为下式I所示的化合物
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中η是1;q是0 ;t是0 ;R9是氢；并且A是苯 基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代卤素、具有1个或2个碳原 子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、和全氟甲氧基。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中A是2，6-二甲基苯基。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述的生物活性剂为4-(4-[(2，6-二甲基 苄基)“硫代]_苯基)-4-氧代丁酸。
22.权利要求18 21任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为口服剂型。
23.本发明基本如上所述。
全文摘要
本发明披露了对治疗诸如胰岛素抵抗综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉硬化等各种代谢紊乱有效的药剂，其中的生物活性剂为式I所示的化合物或其药学可接受的盐。
文档编号A61P5/50GK101948416SQ201010293709
公开日2011年1月19日 申请日期2004年8月16日 优先权日2003年8月20日
发明者沙林·夏尔马, 科尔文·L·霍奇, 里德·W·冯博斯特尔 申请人:维尔斯达医疗公司